Hoofdstuk 5 - Cholinerge Transmissie Flashcards

1
Q

Inleiding: Muscarine en nicotine effecten van acetylcholine

A
  • Muscarine-effecten komen overeen met die van ACh t.h.v. postganglionaire PS zenuwuiteinden (2 uitzonderingen)
  • ACh stimuleert zweetsecretie door zweetklieren die geïnnerveerd zijn door cholinerge neuronen van OS
  • ACh veroorzaakt algemene VD (hoewel dat de meeste BV geen PS innervatie bezitten) –> indirect effect: ACh activeert vasculaire endotheelcellen –> Vrijstelling NO –> relaxatie SMC
  • Atropine blokkeert muscarine effecten –> hoge dosis ACh zorgt voor nicotine-achtige effecten die overeenkomen met deze van ACh vrijgesteld in:
    1) De ganglionaire synapsen van OS en PS systeem
    2) De motorische eindplaat (dwarsgestreepte spier)
    3) Synapsen tussen splanchnische zenuwen en de chromaffiene cellen van het bijniermerg
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Muscarine ACh receptoren

A
  • M1-receptoren –> neuronaal –> vnl exciterende muscarine effecten t.h.v.: 1) Sympatische ganglia, 2) CZS, 3) De gastrische pariëtale cellen
  • M2-receptoren –> hart –> vnl inhiberende effecten: 1) Vagale inhibitie van het hart, 2) Presynaptische inhibitie van ACh-afgifte in PS zenuwuiteinden en in CZS
  • M3-receptoren –> klier/gladde spieren –> vnl exciterende effecten: 1) Stimulatie kliersecreties, 2) Contractie van SMC in blaas, GIS, LW, 3) Stimulatie endotheelcellen.
  • De M3-receptor gemedieerde relaxatie van BV is het indirecte gevolg van stimulatie van de afgifte van NO uit endotheelcellen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Muscarine receptor agonisten = parasympathicomimetica: Structuur-activiteitsrelatie (SAR)

A
  • ACh zelf wordt snel geïnactiveerd door AChE of BuChE
  • Carbachol bezit een carbamylgroep (zelfde potentie als ACh voor nicotine- en muscarine receptoren), maar is bestendig tegen hydrolyse door AChE of andere esterasen
  • Betanechol –> selectieve stimulatie muscarine receptoren + zeer resistent tegen afbraak door cholinesterasen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Muscarine receptor agonisten = parasympathicomimetica: Effecten van muscarine agonisten

A

Cardiovasculair:

1) Daling hartfrequentie (M2, pacemaker in RA)
2) Vermindering contractiekracht atrium (M2) –> daling slagvolume
- -> 1) + 2) = daling cardiac output (hartminuutvolume)
3) Algehele VD door stimulatie NO synthese in endotheel (M3)
- -> 1) + 2) + 3) = Bloeddrukdaling

Niet-vasculaire gladde spieren: contractie

1) GI-tractus –> toename peristaltische activiteit, soms kolieken
2) Blaas –> contractie
3) Bronchoconstrictie – > gevaar typische astma aanval

Exocriene klieren
1) Toename kliersecretie –> traanklieren, speekselklieren, zweetklieren, klieren in de luchtwegen, klieren in maag-darm-tractus

Effecten op het oog

1) Contractie M. ciliaris –> accommodatie lens voor dichtbij zien, PS-reflex
2) Contractie M. constrictor pupillae –> pupilvernauwing (miosis). Van belang voor regulatie pupilopening door PS, maar ook om intra-oculaire druk te doen dalen door verbeterde afvoer via kanaal van Schlemm

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Muscarine receptor agonisten = parasympathicomimetica: Gebruik

A

Pilocarpine en andere farmaca die intra-oculaire druk verzorgen worden gebruikt bij glaucoom

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Muscarine receptor antagonisten = parasympathicolytica

A
  • Hyoscine (= scopolamine) en atropine –> competitieve antagonisten van alle mACh-receptoren.
  • Alkaloïden aanwezig in familie der Solanaceae (vnl in nachtschade –> Atropa belladonna, atropine; en de doornappel –> Datura stramonium, hyoscine)
  • Tertiaire ammoniumverbindingen –> door BHB
  • Ipratropium –> quaternaire ammoniumverbinding –> niet door BHB, slechte absorptie. Toediening via inhalatie om bronchospasmen bij astma tegen te gaan
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Muscarine receptor antagonisten = parasympathicolytica: Effecten

A

Inhibitie secreties:

1) Remming van –> speekselsecretie, traansecretie, secretie van klieren in neus en bronchiën
2) Maagsecretie wordt meestal slechts in geringe mate geremd. Maagsecretie geïnduceerd door metacholine of carbachol –> volledige remming

Oog:

1) Pupilverwijding (mydriase –> dikwijls gepaard met stijging intra-oculaire druk, cave: glaucoom)
2) Accommodatieverlamming (cycloplegie)

GI-tractus:

1) Vermindering motiliteit en tonus. Inhibitie niet volledig want andere transmitters dan ACh in plexus myentericus spelen een belangrijke rol
2) Pirenzepine (M1-selectief) inhibeert maagzuursecretie in een dosis die praktisch geen effect heeft op de SMC-contractie. Is nu vervangen door selectieve histamine2-receptor antagonisten

Andere gladde spieren:

1) Verslapping gladde spieren van bronchiën, urine- en galwegen
2) Reflectoire bronchoconstrictie (anesthesie) wordt voorkomen door atropine. Voorkomt geen bronchoconstrictie veroorzaakt door andere mediatoren

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Muscarine receptor antagonisten = parasympathicolytica: gebruik

A
  • Als premedicatie voor anesthesie –> atropine en hyoscine verminderen kliersecretie in bronchiën en speekselklieren evenals de reflectoire bronchoconstrictie –> verminderen risico LW-obstructie en van postoperatieve pneumonie t.g.v. ingeademde secreten
  • GI hypermotiliteit
  • Oftalmologie –> als mydriaticum en cycloplegicum (atropine) bij onderzoek
  • Neurologisch:
    1) Preventie wagenziekte –> hyoscine
    2) Parkinson
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Nicotine-receptoren: Indeling farmaca

A

Nicotine

Neuromusculaire blokkers:

1) Niet door BHB
2) Slechte absorptie
3) Snelle excretie

Nicotine receptor (nAChR) agonisten –> depolariserende blokkers

Suxamethonium (succinylcholine)

  • Effecten:
    1) Eerst transiënte contracties skeletspieren
    2) Dan persistente depolarisatie motorische eindplaat
  • -> verlies elektrische exciteerbaarheid en spierverlamming (fase I blok)
    3) Continue toediening –> nAChR-desensitisatie (fase II blok)
    4) ACh kan zelf ook blokkering veroorzaken door depolarisatie in aanwezigheid van cholinesteraseremmers
  • Farmacokinetiek en toepassing –> effect wordt versterkt door ChE-remmers of bij geringe activiteit BuChE

Nicotine receptor antagonisten –> niet-depolariserende blokkers, transmissie-blok

  • -> Werking en toepassing:
  • Competitieve antagonisten t.h.v. motorische eindplaat
  • Resultaat: spierverlamming:
    1) Eerst extrinsieke oogspieren (dubbel zicht) en dan kleinere spiertjes aangezicht
    2) Dan ledematen en farynx –> moeilijkheden bij slikken
    3) AH-spieren zijn laatst verlamd
  • Werking opgeheven door ChE-remmers (neostigmine)
  • Neveneffecten: basen –> activeren mestcel –> histamine afgifte –> bloeddrukdaling
  • Toepassing: Als spierverslappers tijdens anesthesie. De inwerktijd, werkingsduur (15min-2u) en hersteltijd variëren
  • CI: Myasthenia gravis

Atracurium

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Vergelijking niet-depolariserende en depolariserende farmaca

A
  • Blokkering door competitieve antagonisten wordt opgeheven door ChE-remmers. Vrijgestelde ACh wordt niet meer gehydrolyseerd dus kan verder diffunderen in synaptische spleet en bereikt groter gebied van postsynaptische membraan –> dit is NIET het geval voor depolariserende blokkers –> ChE-remmers veroorzaken een nog grotere en meer langdurige eindplaatdepolarisatie
  • Fasciculaire spiercontracties met depolariserende blokkers die optreden voor de eigenlijke spierverlamming, treden niet op met competitieve blokkers
  • Depolariserende blokkers: minder effectief bij patiënten met myasthenia gravis –> er zijn minder receptoren t.h.v. eindplaat –> de depolarisering + blokkering in geringer dan normaal want veiligheidsmarge voor transmissie is zeer klein geworden (geen receptorreserves meer)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Potentiëring cholinerge transmissie: ChE-remmers –> Distributie en functie van cholinesterase

A

1) Acetylcholinesterase (AChE):
* In synaptische spleet bij cholinerge synapsen, gebonden in basale membraan
* Functie: hydrolyse van neuronaal vrijgesteld ACh
* Vrij specifiek voor ACh en de nauw verwante ester metacholine
* 2 verschillende domeinen in het AChE –> een anionische bindingsplaats en een actief centrum

2) Butyrylcholinesterase (BuChE):
* Verspreide distributie, vnl in plasma, lever, huid en GI-SMC
* Brede substraatspecificiteit. Het hydrolyseert butyrylcholine veel sneller dan ACh en hydrolyseert ook vele andere esters zoals procaïne en suxamethonium
* Functie = niet gekend. Plasma-enzym is belangrijk bij inactivatie van genoemde farmaca
* Genetische varianten treden op –> verklaring voor variatie in werkingsduur

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Aangrijpingssplaatsen ChE-remmers: Autonome cholinerge synapsen

A

Autonome effecten:

1) Verhoogde cholinerge activiteit t.h.v. PS postganglionaire synapsen –> versterking PS –> toename secretie van speeksel-, traan-, bronchiale en GI-klieren, toename peristaltiek, bronchoconstrictie, bradycardie en hypotensie, miosis, accommodatie gefixeerd voor dichtbij te zien en daling van de intra-oculaire druk
2) Hoge dosissen –> eerst stimulatie autonome ganglia, daarna blokkering t.g.v. blijvende depolarisatie
3) Vergiftiging –> ernstige bradycardie, hypotensie en AH-moeilijkheden. Orale inname –> braken, maagdarmkrampen, diarree

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Aangrijpingssplaatsen ChE-remmers: Neuromusculaire junctie

A

Effecten op de neuromusculaire transmissie:

1) Enkelvoudige contractie bij stimulatie van motorische zenuw (twitch) neemt toe. Normaal snelle hydrolyse van ACh zodat elke stimulus slechts 1 AP verwekt. Wanneer AChE geremd is, zal 1 enkel eindplaat potentiaal lang genoeg duren om meerdere AP te doen optreden –> grotere spanning
2) Effect meer uitgesproken wanneer transmissie geblokkeerd is door competitieve blokker. Toedienen ChE-remmer herstelt de transmissie op spectaculaire wijze
3) Bij myasthenia gravis –> deficiënte transmissie door weinig nACh-receptoren –> ook hier verbeterde transmissie door ChE-remmers
4) Vergiftiging –> eerst spierfibrillaties. Het spontaan vrijgestelde ACh geeft nu wel aanleiding tot e.p.p. welke voldoende zijn om drempelwaarde te overschrijden. Nadien verlamming t.g.v. blokkering door depolarisatie

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Aangrijpingssplaatsen ChE-remmers: CZS

A

Effecten op CZS:

1) Eerst excitatie –> kan leiden tot convulsies
2) Nadien (hogere dosis) –> bewusteloosheid en ademstilstand
- -> Centrale effecten worden onderdrukt door atropine, vermoedelijk dus veroorzaakt door activatie van de muscarine receptoren

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Verschillende klassen ChE-remmers

A

Kortwerkende

Middelmatige werkingsduur:

1) Neostigmine
* Quaternair, preferentieel werkzaam op neuromusculaire overgang
* Beëindigen transmissieblok (i.v.), myasthenia gravis (p.o.)
* 2-4uur
* Neveneffecten: trage afbraak ACh (meer effect op mAChR) –> cholinerge crisis, tegengaan met atropine; en paradoxale spierzwakte –> persistente depolarisatie van nAChR t.g.v. trage afbraak ACh –> Diagnose met behulp van edrofonium

2) Fysostigmine
* Werking: postganglionaire PS synapsen –> mAChR. Tertiaire verbinding dus goede absorptie
* Bij glaucoom (oogdruppels)
* Neveneffecten: stimulatie van mAChR in CZS (tegengaan met atropine) –> kan leiden tot convulsies (excitatie) en bewusteloosheid en ademstilstand

Irreversibel

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly