Hoofdstuk 12 - Hemostase En Trombose Flashcards

1
Q

Inleiding: Definities en principes

A
  • Hemostase –> Het stoppen van bloedingen uit beschadigd BV door vorming van hemostatische prop. Dit is essentieel voor het leven
  • 4 processen betrokken:
    1) Contractie BV
    2) Adhesie, activering en aggregatie van BP
    3) Vorming fibrinenetwerk door stollingscascade
    4) Fibrinolyse
  • Trombose –> Ongewenste vorming van een hemostatische prop of trombus in BV:
    –> Geassocieerd met atherosclerose in arteriën
    –> Met stase van bloed in venen of het hart
    –> Endotheelcellen onderdrukken trombose in gezonde BV
  • Embool –> Deel van een trombus dat afbreekt en met de stroom meegesleurd wordt
    –> Uit perifere venen: innesteling in long
    –> In halsslagader: mogelijks veroorzaken van transiënte ischemische attaque of beroerte
  • Trombo-embolische ziekten zijn voornaamste doodsoorzaak in westerse wereld, dus er wordt veel onderzoek gedaan naar farmaca die trombose beïnvloeden:
    1) Vertragen de stollingscascade
    2) Tegengaan activering en aggregatie van BP
    3) Stimuleren van de trombolyse
    Deze farmaca kennen altijd een risico op bloedingen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Hemostase: Bloedstelping na beschadiging vaatwand

A

1) Contractie BV
2) Vorming hemostatische prop (trombus)
- -> Activering BPs
- -> Vorming fibrinenetwerk
3) Bijdrage iedere component is afhankelijk van BV (vena, arterie, capillair)
4) Fibrinolyse: Oplossen trombus
5) Trombose: Ongewenste trombusvorming
6) Anti-trombotica: anti-plaatjes, anti-coagulantia, fibrinolytica
7) Risico: bloedingen

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

GM en endotheel: Gezonde endotheelcellen remmen hemostase

A

1) VD – > NO
2) Inhibitie BP:
- -> Actieve opname 5-HT
- -> Ectonucleodasen: ATP, ADP (activeren BP) –> adenosine (plaatjesremmer)
- -> Biosynthese plaatjesremmers –> prostacycline, NO
3) Inhibitie stolling:
- -> Trombomoduline activeert factor C (dit inactiveert factor Va en VIIIa
- -> Biosynthese heparaansulfaten: activeren anti-trombine III (ATIII)
4) Fibrinoloyse door biosynthese weefseltype plasminogeen activator (t-PA)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Bloedplaatjes: Functie en vorm

A
  • 2 belangrijke functies bij hemostase:
    1) Vorming primaire prop door adhesie aan de vaatwand, en aggregatie
    2) Versnelling van stollingscascade
  • Wordt gevormd door megakaryocyt
  • Hebben geen celkern –> geen de novo EW-synthese (belangrijk voor werking van acetylsalicylzuur)
  • Circuleren 7-10 dagen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Bloedplaatjes: Activering

A

Tromboxaan A2 (TXA2):

  • Activeert BP via TP-receptor (PGH2 ook actief als agonist)
  • Stimuleert afgifte van granulen –> ADP, 5-HT –> versterkt aggregatie (indirect effect)
  • Verlaagt drempel voor ADP, 5-HT en andere stimuli
  • Hierdoor positieve feedback en versnelde vorming primaire prop
  • TXA2 is niet noodzakelijk voor volledige activering van BP
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Antiplaatjesmiddelen: Acetylsalicylzuur

A
  • Gouden standaard onder anti-plaatjesmiddelen
  • Inactiveert COX1 door het actieve centrum irreversibel te acetyleren (Salicylzuur of andere salicylaten doen dit niet, zij werken reversibel)
  • Lage dosis (60mg/dag) is selectief voor COX1 in BP + heeft geen effect op COX1 in endotheelcellen buiten GIS –> zorgt voor verandering in balans tussen het pro-aggregerend TXA2 en het anti-trombotisch PGI2. 2 verklaringen BP-selectiviteit:
    1) Farmacokinetische verklaring: In lever wordt acetylsalicylzuur (lage dosis) volledig gehydrolyseerd tot salicylzuur en azijnzuur –> kan de arteriële circulatie niet bereiken dus geen inactivatie andere COX. De BP komen wel uiteindelijk in de portale circulatie terecht (waar wel aspirine aanwezig is) waar hun COX 1 irreversibel geïnactiveerd wordt.
    2) Farmacodynamische verklaring: Het kernloze BP kan geen nieuw COX-1 synthetiseren maar de endotheelcellen kunnen dit wel.
  • Na eenmalige toediening duurt het 7-10 dagen voor TXA2 vorming volledig hersteld is door rekrutering van een nieuwe lichting BP
  • In klinische studies 25-30% reductie van mortaliteit/myocardinfarcten met lage doses aspirine bij:
    1) Behandeling acuut myocardinfarct
    2) Preventie van een 2de infarct
    3) Bij hoog risico op occlusieve vaatziekten, zoals onstabiele angina pectoris

Andere COX-remmers (NSAIDs):

  • Ze belemmeren allemaal TXA2-vorming in BP, maar:
    1) Hun remming is reversibel
    2) PGI2 vorming in de vaatwand kan ook geblokkeerd worden
  • -> worden daarom niet als anti-trombotica gebruikt
  • Wel kans op bloedingen als mogelijk neveneffect
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Antiplaatjesmiddelen: Purinerge receptorantagonisten –> Thienopyridines

A

Clopidogrel, (prasugrel, ticlopidine):

  • Clopidogrel is een pro-drug –> een CYP450 vormt een actieve metaboliet die irreversibel aan de ADP-receptor (P2Y12) op de BP bindt. Actieve metaboliet is zeer instabiel en enkel in de lever worden ADP-receptoren van BP geïnactiveerd
  • Anti-trombotisch effect pas na 3-7 dagen
  • Ongeveer 30% van de bevolking is resistent tegen de werking van clopidogrel. Ze hebben een minder werkzame variant van de CYP450 isovorm die de actieve metaboliet produceert
  • Bij secundaire preventie myocardinfarct, beroerte of vasculaire mortaliteit –> clopidogrel marginaal effectiever dan aspirine. Hun aangrijpingspunten verschillen (ADP-receptor vs COX1) dus werken ze additief
  • Toepassing bij PTCA procedures in combinatie met aspirine en bij patiënten die geen aspirine kunnen verbruiken of verdragen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Antiplaatjesmiddelen: FDE-V remmers: dipyridamol

A

Interactie tussen cAMP en cGMP:

  • FDE-V splitst cGMP en FDE-III splitst cAMP
  • cGMP remt de activiteit van FDE-III –> synergie als PGI2 en NO tegelijk aanwezig zijn: aggregatieremming door de combinatie is groter dan de som van de effecten die ze afzonderlijk oproepen

Werkingsmechanisme dipyridamol:

  • Remt FDE-V
  • Daardoor meer anti-aggregerende werking van NO gevormd door endotheel
  • Hogere concentratie remt de opname van adenosine door RBC
  • Het verlaagt de incidentie van beroertes in gelijke mate als een lage dosis aspirine
  • Combinatie aspirine en dipyridamol heeft een gunstig additief effect
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Aggregatie van BP

A
  • Samenklonteren van plaatjes om een primaire prop te vormen
  • Tijdens BP-activering vormen de glycoproteïnen GPIIb en GPIIIa een heterodimeer complex
  • Dit complex bindt fibrinogeen
  • Fibrinogeen is een symmetrisch molecule en vormt een brug tussen GPIIb/IIIa integrines op 2 afzonderlijke plaatsen
  • Zoals alle integrines herkent GPIIb/IIIa een arginine-glycine-asparagine (RDG) sequentie in de ligand
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

GPIIb/IIIa receptor antagonisten

A
  • Deze reageren met GPIIb/IIIa-complex, de receptor voor fibrinogeen. Dus eigenlijk fibrinogeenreceptorantagonist
  • Zeer krachtige plaatjesremmer omdat de vorming van GPIIb/IIIa-complexen het gemeenschappelijke eindpunt is van alle agonisten die BP laten aggregeren
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Klinische toepassingen plaatjesinhibitoren

A
  • 1ste keuze = acetylsalicylzuur
  • Worden vnl bij arteriële trombose gebruikt:
    1) Acuut myocard infarct
    2) Acuut occlusief herseninfarct
    3) Bij hoog risico op myocardinfarct:
  • -> secundaire preventie
  • -> patiënten met symptomen van atherosclerose: angina pectoris, transiënte ischemische attaque, claudicatio intermittens (perifeer vaatlijden)
    4) Na coronaire bypass operatie
    5) Na ballonangioplastiek of plaatsing van een stent. Ook clopidogrel of abciximab in combinatie met aspirine
    6) Hartkamerfibrilleren in patiënten die geen orale anticoagulantia kunnen gebruiken
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

De stollingscascade: Principes

A

Pro-coagulant activiteit van BP: fosfolipiden en Ca2+ bindende stollingsfactoren:

  • Op 3 plaatsen katalyseren FL uit BP de stollingscascade
  • De vit K-afhankelijke factoren (II, VII, IX, X) binden aan negatieve FL
  • Deze factoren bevatten glutaminezuurresiduen die in de lever in aanwezigheid van vit K gecarboxyleerd worden tot gamma-carboxyglutaminezuur
  • Gamma-carboxyglutaminezuur vormt een Ca2+ brug met negatief FL
  • Flip-flop –> negatieve fosfatidylserine springt van binnenlaag naar buitenlaag van plasmamembraan als plaatje geactiveerd wordt (door collageen of trombine bv)
  • Neutrale FL-oppervlak van plaatje krijgt daardoor negatieve ladingen
  • Op negatief geladen FL-monolaag is er een enorme, lokale aanrijking van zowel de enzymen en hun substraat
  • 2 voordelen:
    1) de reactie verloopt 10000 sneller
    2) tegelijk fixeert dit de stollingscascade op een monolaag van negatief geladen FL, die in de gezonde circulatie niet extracellulair beschikbaar zijn
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

De stollingscascade: Hemostase defecten

A

Vitamine K:

  • Farmacokinetiek:
    1) Toediening parenteraal of p.o.
  • Toepassingen:
    1) Bloeding na overdosis orale anti-coalgulentia
    2) Hypoprotrombinemie bij neonaat t.g.v. slecht ontwikkelde darmflora (onvoldoende vit K2)
    3) Vit K deficiëntie t.g.v. malabsorptie: spruw, colitis ulcerosa, colestyramine behandeling, ileumresectie
    4) Vit K deficiëntie t.g.v. galtekort: galfistel, obstructieve geelzucht
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Anti-stollingsgeneesmiddelen: Orale anti-coagulantia (warfarine)

A

Werkingsmechanisme:

1) Analogen van vit K
2) Verhinderen reductieve regeneratie vit K (co-factor gamma-carboxylase) —> verminderde 𝜸-carboxylering van glutaminezuurresiduen in F II, VII, IX, X
3) Werking zichtbaar na een aantal dagen –> eerst moeten de reeds aanwezige gecarboxyleerde factoren uit de circulatie verdwijnen
4) Halfwaardetijd stollingsfactoren —> bepaalt aanvang + duur werking

Toediening + farmacokinetiek warfarine

1) Oraal –> snelle + volledige absorptie
2) Sterke binding aan albumine —> klein verdelingsvolume
3) Plasmapiek al na 1 uur, maar max farmacologisch effect pas na 48u
4) Farmacologische effecten na 12-16u, duren 4-5- dagen
5) Afbraak in lever door cyt P450, variabele halfwaardetijd (ongeveer 40u)
6) Passeert de placenta en bereikt moedermelk –> nadelig voor neonaat want biosynthese vit K2 reeds inadequaat door weinig ontwikkelde darmflora
7) CI: laatste trimester zwangerschap + tijdens lactatie

Interacties met warfarine —> toegenomen antistolling. Dit vergroot bloedingsrisico

  • Verminderd aanbod vit K2
    1) Breed spectrum aan AB + sommige sulfonamiden –> meestal geen probleem, tenzij voeding vit K1 deficiënt is
    2) Leverziekten: verminderde stollingsfactoren
    3) Koorts: toegenomen afbraak stollingsfactoren
    4) Allopurinol —> inhibitie cyt P450
    5) NSAID, clopidogrel, aspirine —> plaatjesremmers (kunnen ernstige bloedingen veroorzaken bij inname tijdens warfarine therapie
    6) NSAIDs, chloralhydraat —> verdringen cumarines van albumines

Interacties met warfarine —> verminderde antistolling

1) Inductie cyt P450 –> rifampicine, carbamazepine
2) Andere farmaca:
- -> Colestyramine (verminderde absorptie)
- -> Orale anticonceptiva (meer synthese stollingsfactoren)

Ongewenste effecten orale anticoagulantia

1) Hemorragie (in GIS of hersenen) vormt grootste risico. Bij urgentie:
- -> stop warfarine
- -> toediening van vit K
- -> Geef vers plasma of concentraat van stollingsfactoren

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Anti-stollingsgeneesmiddelen: Injecteerbare anti-coagulantie: ongefractioneerd heparine

A
  • Mengsel van gesulfateerde glycosaminoglycanen (MW 3000-40000)
  • Geëxtraheerd uit runderlong of varkensdarm
  • Mens: vnl in mestcellen (MW 750000) en endotheelcellen die ook heparaansulfaat vormen (gelijkaardig glycosaminoglycaan)

Werkingsmechanisme heparine:

  • Werkt onmiddellijk zowel in vivo als in vitro
  • Werkt indirect: versterkt anti-trombine III (ATIII) activiteit 1000x
  • Ongefractioneerd heparine inactiveert trombine efficiënter dan factor Xa omdat trombine zowel aan ATIII als aan heparine bindt, terwijl Xa wel aan ATIII bindt maar niet aan heparine
  • Reduceren trombose en myocardinfarcten tijdens coronaire ballonangioplastiek met 50%
  • Neveneffecten: bloedingen
  • 3 klassen:
    1) monoclonaal antilichaam abciximab (parenteraal)
    2) peptiden (parenteraal)
    3) synthetische RGD mimetica (oraal en parenteraal)
  • -> Verhoogd risico op ernstige bloedingen: nauwe therapeutische marge

Abciximab:

  • Fab fragment van een chimeer monoclonaal antilichaam (variabele regio van muis en constante regio uit humaan IgG)
  • Schermt GPIIb/IIIa af –> fibrinogeen kan niet binden –> geen aggregatie
  • Antigeen

Toediening en farmacokinetiek van heparine:

  • Geen absorptie uit GIS (grootte, lading)
  • Daarom i.v. of s.c. (Niet i.m.: hematomen)
  • Onmiddellijke werking na i.v. toediening, na s.c. vertraagde (tot 1u) start van werking
  • Bindt aan plasma-EW waardoor biologische beschikbaarheid daalt
  • Na i.v. eerst snelle daling (verzadigbare binding aan macrofagen en endotheelcellen), dan tragere 1ste orde eliminatie, deels via nier. Halfwaardetijd stijgt daardoor bij opklimmende dosis. Plasmahalfwaardetijd: 40-90min
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Anti-stollingsgeneesmiddelen: Injecteerbare anticoagulantia: heparine met LMW (LMWH)

A

Werkingsmechanisme:

  • Molecuul gewicht <5 kD
  • Versterkt de binding van Xa door ATIII
  • Affiniteit van ATIII voor trombine (IIa) wordt niet beïnvloed
  • LMWH grijpen dus aan op een hoger punt in de cascade, daardoor effectiever

Toediening en farmacokinetiek LMWH

  • LMWH wordt s.c. gegeven (enoxaparine, dalteparine, nadroparine, …)
  • Minder affiniteit voor heparine-bindende plasma-EW
  • Daardoor langere halfwaardetijd die onafhankelijk is van de dosis. Voordelen:
    1) Werking is beter voorspelbaar
    2) LMWH moet minder vaak toegediend worden
17
Q

Anti-stollingsgeneesmiddelen: Directe Xa remmers

A
  • Directe, oraal actieve remmers van de activiteit van FXa (de xabanen) zijn recent ontwikkeld: apixaban, otamixaban, rivaroxaban. Zij kunnen grote stap voorwaarts betekenen bij het voorkomen van veneuze trombose, gezien de therapeutische marge en de farmacokinetische variabiliteit van warfarine
  • Even effectief als warfarine in de behandeling van:
    1) Preventie van DVT en longembool bij majeure orthopedische chirurgie
    2) Preventie van trombo-embolie bij patiënten met VKF geassocieerd met een of meerdere risicofactoren
    3) Behandeling en secundaire preventie van DVT en longembool
  • Neveneffecten:
    1) Bloeding: Rivaroxaban wordt door CYP3A4 afgebroken, dus opletten voor interactie met CYP3A4 inhibitoren. Er is geen antidotum beschikbaar
    2) Verhoging van de leverenzymen
18
Q

Anti-stollingsgeneesmiddelen: Directe trombine remmers

A

Hirudine:

  • Anticoagulant uit medicinale bloedzuiger
  • Recombinant hirudine uit gist = lepirudine
  • Nauwe therapeutische marge: risico op bloedingen
  • Hirudine is weinig immunogeen en allergische reacties zijn zeldzaam

Dabigatran:

  • Oraal werkzaam
  • Eliminatie via de nier
  • Geen antidotum
  • Indicaties: idem rivaroxaban
19
Q

Anti-stollingsgeneesmiddelen: Klinisch gebruik

A

Vnl bij veneuze trombose. Ter preventie van:

1) DVT, peri-operatief
2) Uitbreiding DVT of vorming nieuw longembool
3) Trombose/embolen bij kamerfibrillaties
4) Trombose t.h.v. kunstkleppen
5) Trombose in extracorporele circulatie (hemodialyse, hart-long machine)
6) Heparine wordt ook bij onstabiel angina pectoris gebruikt
7) Heparine (LMWH) voor acuut gebruik
8) Warfarine voor chronische therapie

20
Q

Fibrinolytica: Werkingsmechanisme en schadelijke effecten

A
  • Ze zijn werkzaam als plasminogeenactivatoren waarna het actieve plasmide het stolsel gaat afbreken
  • Afbraak van fibrinogeen en stollingsfactoren –> alle fibrinolytica kunnen fatale bloedingen induceren
  • Behandeling: toedienen tranexaminezuur en vers plasma of stollingsfactoren
21
Q

Fibrinolytica: t-PA (weefseltype plasminogeenactivator)

A
  • Alteplase en duteplase zijn resp. enkelketen en dubbelketen recombinant t-PA
  • Stolsel gericht: grotere affiniteit voor fibrine, en daar activering van lysine gebonden plasminogeen

Voordelen t-PA:

1) Niet antigeen
2) Bruikbaar in patiënten die antilichamen tegen streptokinase hebben ontwikkeld:
- -> recente streptokokken infectie
- -> reeds met streptokinase behandeld

22
Q

Fibrinolytica: Streptokinase

A
  • Een niet-enzymatisch EW uit beta-hemolytische streptokokken
  • Werkt indirect, complexeert plasminogeen, dat daardoor actief wordt
  • Niet-stolsel gericht –> actief plasmine in circulatie –> wordt door alfa2-antiplasmine gebonden
  • pas als alfa2-antiplasmine verbruikt is, blijft activiteit plasmine behouden en kan trombolyse op gang komen

Bijwerkingen:

1) Vorming van kinines –> BD-daling
2) Antigeen
3) Anafylaxie komt soms voor
4) Reeds aanwezige antilichamen tegen streptokokken kunnen activiteit belemmeren

23
Q

Beste fibrinolyticum?

A
  • Alle fibrinolytica reduceren mortaliteit en morbiditeit na myocardinfarct
  • Ze werken additief met aspirine
  • Kans op succes stijgt naarmate de fibrinolyse sneller wordt gestart
  • Er is geen consensus op welk product het beste is
24
Q

Fibrinolytica: klinische toepassingen

A
  • Acuut myocardinfarct (binnen 12uur)
  • Acuut trombotisch herseninfarct (binnen 3uur)
  • DVT, longembool, openen van canules/shunts met trombose
  • Urokinase: trombolyse in voorkamer van het oog