Hoofdstuk 22 - Neurodegeneratieve Aandoeningen Flashcards

1
Q

Foutieve opvouwing proteïnen

A
  • Protein misfolding –> foutieve opvouwing van normale of gemuteerde vormen van fysiologische eiwitten (treedt op bij vele neurodegeneratieve aandoeningen)
  • Deze worden normaal verwijderd door intracellulaire degradatiewegen die gewijzigd kunnen zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen
  • Deze eiwitten hebben de neiging om te aggregeren: initieel als oplosbare oligomeren, later als grote onoplosbare aggregaten die intra- of extracellulair accumuleren als microscopische neerslagen die stabiel zijn en resistent aan proteolyse
  • Ze vertonen vaak hydrofobe residu’s aan hun oppervlakte die aggregatie en associate met membranen bevorderd
  • Mechanismen verantwoordelijk voor neuronale dood zijn onduidelijk, maar evidentie dat oplosbare aggregaten als microscopische neerslagen neurotoxisch kunnen zijn
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Excitotoxiciteit en oxidatieve stress

A
  • EAA kunnen celdood veroorzaken
  • Excitotoxiciteit vnl geassocieerd met activering van NMDA-receptoren, maar ook andere typen EAA-receptoren spelen een rol.
  • Excitotoxiciteit ontstaat door langdurige opname van intracellulaire [Ca2+]
  • Excitotoxiciteit kan optreden onder pathologische omstandigheden waarbij excessieve vrijstelling glutamaat plaatsvindt. Kan ook optreden na toediening stoffen zoals kaïnaat
  • Toegenomen [Ca2+]i veroorzaakt celdood via verschillende mechanismen waaronder: 1) activering proteasen, 2) vorming van vrije radicalen, 3) peroxidatie van lipiden. Vorming NO en arachidonzuur zijn ook betrokken
  • Normale omstandigheden –> neuronen beschermd tegen excitotoxiciteit door verschillende mechanismen. Belangrijkste –> 1) calciumtransportsystemen, 2) mitochondriale functie, 3) productie van scavengers van vrije radicalen
  • Excitotoxiciteit door chemische stoffen in de omgeving –> bijdrage aan bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen
  • Excitotoxiciteit kan gereduceerd worden door: 1) glutamaat-antagonisten, 2) calciumkanaalblokkers, 3) scavengers van vrije radicalen.
  • Riluzol –> inhibeert vrijstelling als postsynaptische werking van glutamaat –> vertraagt de deterioratie van patiënten met ALS
  • Memantine –> NMDA-receptor antagonist –> reduceert glutamaterge excitotoxiciteit –> bij ziekte van Alzheimer
  • Oxidatieve stress –> omstandigheden (hypoxie) waarbij de beschermende mechanismen uitgeput zijn en neuronen meer vatbaar worden voor excitotoxische beschadiging
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Dementie en de ziekte van Alzheimer

A
  • Verlies cholinerge neuronen –> verantwoordelijk voor groot deel van leer- en geheugengebrek bij Alzheimer
  • Huidige beschikbare therapieën Alzheimer zijn marginaal effectief:
    1) Centraal werkende reversibele cholinesterase-inhibitoren –> donepezil, rivastigmine, galantamine) geven bewezen maar beperkt voordeel. NMDA-receptorantagonist memantine wordt eveneens gebruikt
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Ziekte van parkinson

A
  • Neurochemische wijzigingen –> geleidelijk verlies gepigmenteerde cellen in substantia nigra met sterke daling DA in striatum.
  • Hypokinesie –> sterkst gecorreleerd met DA-deficiëntie.
  • Stijfheid en tremor –> afhankelijk van storing in andere NT
  • Vroege degeneratie dopaminerge nigrostriatale neuronen gevolgd door meer algemene neurodegeneratie
  • Normaal goed evenwicht tussen dopaminerge en cholinerge neurotransmissie in corpus striatum. Ach heeft exciterende effecten en DA inhiberende effecten
  • Onevenwicht –> extrapyramidale syndromen met motorische stoornissen door verlaagde dopaminerge activiteit in corpus striatum en chorea en Huntington door verhoogde dopaminerge activiteit
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: mechanismen

A

ACh-DA evenwicht herstellen door:

  • Verhogen dopaminerge activiteit via:
    1) Stoffen die de aanmaak van dopamine herstellen (L-DOPA)
    2) Dopamine-agonisten –> stoffen die de effecten van dopamine mimeren (Bromocriptine)
    3) Stoffen die de afbraak van dopamine verminderen –> MAOb-inhibitoren (selegine), en COMT-inhibitoren (entacapon)
  • Reduceren van cholinerge activiteit via:
    1) Stoffen die de effecten van ACh in het CZS antagoneren (anticholinergica met centrale werking)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: L-DOPA

A
  • Precursor van dopamine
  • Dopamine gaat niet door BHB, L-DOPA wel en wordt dan gedecarboxyleerd tot dopamine
  • 99% L-DOPA wordt in GI-tractus, bloed en perifere weefsels gedecarboxyleerd –> <1% geraakt dus voorbij BHB en kan worden omgezet in farmacologisch actief DA –> L-DOPA toedienen met inhibitor van perifere dopa-decarboxylase (gaat zelf niet door BHB) –> groter percentage peroraal toegediende L-DOPA corpus striatum bereiken. Voordeel: hoeveelheid L-DOPA kan sterk gereduceerd worden –> minder perifere neveneffecten
  • Therapeutische effectiviteit L-DOPA: levodopa is meest efficiënte GM, maar verliest vaak werkzaamheid na enkele jaren. Heeft vnl effect op bradykinesie en rigiditeit, minder op tremor
  • Belangrijkste neveneffecten L-DOPA:
    1) Nausea en braken –> Domperidon gaat niet door BHB, wordt soms toegediend om perifere neveneffecten te verminderen
    2) Orthostatische hypotensie
    3) Slaapstoornissen
    4) Occasioneel psychotische symptomen
    5) Wearing-off-effect = ‘end-of-dose-effect’
    6) Onvoorspelbaar ‘on-off’ fenomeen –> bradykinesie en rigiditeit plots toenemen en dan opnieuw verdwijnen
    7) Dyskinesieën
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Dopamine agonisten

A
  • Bromocriptine:
    1) Ergotderivaat
    2) D2-receptoragonist
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Stoffen die de afbraak van dopamine verminderen

A

MAOb-inhibitoren:

1) Selegiline:
* Selectieve inhibitor (MAOb: enzym in dopaminerge neuronen in CZS en preferentieel DA metaboliseert, minder 5-HT en NA)
* Kan gecombineerd worden met L-DOPA –> DA minder gemetaboliseerd dus hoeveelheid toegediende DOPA kan verminderen
* Vermindert wearing-off effect

COMT-inhibitoren:

1) Entacapon:
* COMT-remmer soms toegediend bij patiënten met end-of-dose motorische fluctuaties

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Anticholinergica met centrale werking

A
  • Muscarinereceptorstimulatie –> exciterend effect
  • DA –> inhiberend effect
  • Muscarine-antagonisten brengen balans terug meer in evenwicht
  • Meest effectief bij parkinsontremor
  • Neveneffecten:
    1) Droge mond
    2) Constipatie
    3) Nausea
    4) Mydriase
    5) Accomodatiestoornissen
    6) Urineretentie
    7) Tachycardie
    8) Verwardheid
    9) Agitatie
    10) Geheugenstoornissen
  • CI: Glaucoom en prostaatlijden
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly