Hoofdstuk 22 - Neurodegeneratieve Aandoeningen Flashcards
Foutieve opvouwing proteïnen
- Protein misfolding –> foutieve opvouwing van normale of gemuteerde vormen van fysiologische eiwitten (treedt op bij vele neurodegeneratieve aandoeningen)
- Deze worden normaal verwijderd door intracellulaire degradatiewegen die gewijzigd kunnen zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen
- Deze eiwitten hebben de neiging om te aggregeren: initieel als oplosbare oligomeren, later als grote onoplosbare aggregaten die intra- of extracellulair accumuleren als microscopische neerslagen die stabiel zijn en resistent aan proteolyse
- Ze vertonen vaak hydrofobe residu’s aan hun oppervlakte die aggregatie en associate met membranen bevorderd
- Mechanismen verantwoordelijk voor neuronale dood zijn onduidelijk, maar evidentie dat oplosbare aggregaten als microscopische neerslagen neurotoxisch kunnen zijn
Excitotoxiciteit en oxidatieve stress
- EAA kunnen celdood veroorzaken
- Excitotoxiciteit vnl geassocieerd met activering van NMDA-receptoren, maar ook andere typen EAA-receptoren spelen een rol.
- Excitotoxiciteit ontstaat door langdurige opname van intracellulaire [Ca2+]
- Excitotoxiciteit kan optreden onder pathologische omstandigheden waarbij excessieve vrijstelling glutamaat plaatsvindt. Kan ook optreden na toediening stoffen zoals kaïnaat
- Toegenomen [Ca2+]i veroorzaakt celdood via verschillende mechanismen waaronder: 1) activering proteasen, 2) vorming van vrije radicalen, 3) peroxidatie van lipiden. Vorming NO en arachidonzuur zijn ook betrokken
- Normale omstandigheden –> neuronen beschermd tegen excitotoxiciteit door verschillende mechanismen. Belangrijkste –> 1) calciumtransportsystemen, 2) mitochondriale functie, 3) productie van scavengers van vrije radicalen
- Excitotoxiciteit door chemische stoffen in de omgeving –> bijdrage aan bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen
- Excitotoxiciteit kan gereduceerd worden door: 1) glutamaat-antagonisten, 2) calciumkanaalblokkers, 3) scavengers van vrije radicalen.
- Riluzol –> inhibeert vrijstelling als postsynaptische werking van glutamaat –> vertraagt de deterioratie van patiënten met ALS
- Memantine –> NMDA-receptor antagonist –> reduceert glutamaterge excitotoxiciteit –> bij ziekte van Alzheimer
- Oxidatieve stress –> omstandigheden (hypoxie) waarbij de beschermende mechanismen uitgeput zijn en neuronen meer vatbaar worden voor excitotoxische beschadiging
Dementie en de ziekte van Alzheimer
- Verlies cholinerge neuronen –> verantwoordelijk voor groot deel van leer- en geheugengebrek bij Alzheimer
- Huidige beschikbare therapieën Alzheimer zijn marginaal effectief:
1) Centraal werkende reversibele cholinesterase-inhibitoren –> donepezil, rivastigmine, galantamine) geven bewezen maar beperkt voordeel. NMDA-receptorantagonist memantine wordt eveneens gebruikt
Ziekte van parkinson
- Neurochemische wijzigingen –> geleidelijk verlies gepigmenteerde cellen in substantia nigra met sterke daling DA in striatum.
- Hypokinesie –> sterkst gecorreleerd met DA-deficiëntie.
- Stijfheid en tremor –> afhankelijk van storing in andere NT
- Vroege degeneratie dopaminerge nigrostriatale neuronen gevolgd door meer algemene neurodegeneratie
- Normaal goed evenwicht tussen dopaminerge en cholinerge neurotransmissie in corpus striatum. Ach heeft exciterende effecten en DA inhiberende effecten
- Onevenwicht –> extrapyramidale syndromen met motorische stoornissen door verlaagde dopaminerge activiteit in corpus striatum en chorea en Huntington door verhoogde dopaminerge activiteit
Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: mechanismen
ACh-DA evenwicht herstellen door:
- Verhogen dopaminerge activiteit via:
1) Stoffen die de aanmaak van dopamine herstellen (L-DOPA)
2) Dopamine-agonisten –> stoffen die de effecten van dopamine mimeren (Bromocriptine)
3) Stoffen die de afbraak van dopamine verminderen –> MAOb-inhibitoren (selegine), en COMT-inhibitoren (entacapon) - Reduceren van cholinerge activiteit via:
1) Stoffen die de effecten van ACh in het CZS antagoneren (anticholinergica met centrale werking)
Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: L-DOPA
- Precursor van dopamine
- Dopamine gaat niet door BHB, L-DOPA wel en wordt dan gedecarboxyleerd tot dopamine
- 99% L-DOPA wordt in GI-tractus, bloed en perifere weefsels gedecarboxyleerd –> <1% geraakt dus voorbij BHB en kan worden omgezet in farmacologisch actief DA –> L-DOPA toedienen met inhibitor van perifere dopa-decarboxylase (gaat zelf niet door BHB) –> groter percentage peroraal toegediende L-DOPA corpus striatum bereiken. Voordeel: hoeveelheid L-DOPA kan sterk gereduceerd worden –> minder perifere neveneffecten
- Therapeutische effectiviteit L-DOPA: levodopa is meest efficiënte GM, maar verliest vaak werkzaamheid na enkele jaren. Heeft vnl effect op bradykinesie en rigiditeit, minder op tremor
- Belangrijkste neveneffecten L-DOPA:
1) Nausea en braken –> Domperidon gaat niet door BHB, wordt soms toegediend om perifere neveneffecten te verminderen
2) Orthostatische hypotensie
3) Slaapstoornissen
4) Occasioneel psychotische symptomen
5) Wearing-off-effect = ‘end-of-dose-effect’
6) Onvoorspelbaar ‘on-off’ fenomeen –> bradykinesie en rigiditeit plots toenemen en dan opnieuw verdwijnen
7) Dyskinesieën
Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Dopamine agonisten
- Bromocriptine:
1) Ergotderivaat
2) D2-receptoragonist
Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Stoffen die de afbraak van dopamine verminderen
MAOb-inhibitoren:
1) Selegiline:
* Selectieve inhibitor (MAOb: enzym in dopaminerge neuronen in CZS en preferentieel DA metaboliseert, minder 5-HT en NA)
* Kan gecombineerd worden met L-DOPA –> DA minder gemetaboliseerd dus hoeveelheid toegediende DOPA kan verminderen
* Vermindert wearing-off effect
COMT-inhibitoren:
1) Entacapon:
* COMT-remmer soms toegediend bij patiënten met end-of-dose motorische fluctuaties
Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Anticholinergica met centrale werking
- Muscarinereceptorstimulatie –> exciterend effect
- DA –> inhiberend effect
- Muscarine-antagonisten brengen balans terug meer in evenwicht
- Meest effectief bij parkinsontremor
- Neveneffecten:
1) Droge mond
2) Constipatie
3) Nausea
4) Mydriase
5) Accomodatiestoornissen
6) Urineretentie
7) Tachycardie
8) Verwardheid
9) Agitatie
10) Geheugenstoornissen - CI: Glaucoom en prostaatlijden