Hoofdstuk 26 - Anti-epileptica

Question 1

Epileptische aanvallen

Answer 1

• Primair veralgemeende aanvallen –> Ontladingen terzelfdertijd in beide hemisferen + nemen groot deel CZS in, oorzaak niet gekend.
  1) Grand mal of tonisch-clonische aanval –> Tonische en clonische krampen; begint met tonische kramp, bewusteloosheid (enkele minuten); defecatie, mictie, salivatie en tongbeet
  2) Petit mal of absences –> Kortstondige (10-30 s) bewusteloosheid. Patiënt staart en knippert
• Partiële, lokale of focale aanvallen –> Ontlading vertrekt vanuit bepaalde focus en bestrijkt welomschreven hersenzone. Neurologische afwijkingen zijn aanwezig. Kan eenvoudig (zonder bewustzijnsverlies) of complex (met bewustzijnsverlies) optreden
• Secundair veralgemeende aanvallen –> Partiële aanval kan veralgemenen
• Status epilepticus –> Repetitief optreden veralgemeende aanvallen zonder tussenin terug tot bewustzijn te komen; levensbedreigend

Question 2

Werkingsmechanisme van anti-epileptica

Answer 2

• Huidige anti-epileptica via 2 mechanismen:
  1) Vermindering elektrische prikkelbaarheid van celmembranen (blokkeren Na+-kanalen)
  2) Versterken GABA-gemedieerde synaptische inhibitie –> 1) door verhoogde postsynaptische werking van GABA, 2) door inhibitie van GABA-transaminase, 3) door inhibitie heropname GABA, 4) door farmaca met directe GABA-agonistische eigenschappen
• Sommige werken via 3de mechanisme –> inhibitie T-type Ca2+-kanalen
• Nieuwere farmaca via andere mechanismen –> felbamaat = antagonist van glycine-bindingsplaats van NMDA-receptor

Question 3

Klinisch gebruikte anti-epileptica

Answer 3

• Anti-convulsiva: bij 70-80% van de patiënten aanvallen onder controle
• Nuttigste farmaca –> relatief minst sedatieve eigenschappen + minst neveneffecten en toxische effecten –> fenytoïne, carbamazepine, ethosuximide en natriumvalproaat
• Vaak vermoeden van teratogeniciteit: bij de behandeling steeds periconceptioneel foliumzuur
• Klassieke anti-epileptica veroorzaken vele neveneffecten
• Carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, valproaat en ethosuximide –> nauwe therapeutisch-toxische grens

Question 4

Valproaat

Answer 4

• Breedspectrum anti-epilepticum
• Bij primair veralgemeende epilepsie en partiële epilepsie (met/zonder (?) secundaire veralgemening)
• Onduidelijk werkingsmechanisme, veroorzaakt zwakke inhibitie GABA-transaminase en inhibeert Na+-kanalen

Question 5

Carbamazepine

Answer 5

• Werkingsmechanisme grotendeels onbekend (inhibitie Na+-kanalen)
• Effectief tegen grand-mal en partiële epilepsie
• Sterke inductor van hepatische microsomale enzymen: GM-interacties (hormonale anticonceptiva)

Question 6

Fenytoïne

Answer 6

• Effectief tegen grand mal en partiële epilepsie
• Verzadigingskinetiek –> bij lage plasmaconcentratie is metabolisme evenredig met de concentratie. Bij hogere concentraties (therapeutisch gebied) is de maximale capaciteit van de lever om fenytoïne te metaboliseren overschreden. De halfwaardetijd neemt toe met de dosis dus zo ook blijvende toename plasmaspiegels. Grote individuele verschillen voor een bepaalde dosis (monitoring!)
• Inductor van hepatische microsomale enzymen: beïnvloeding metabolisme andere GM

Question 7

Ethosuximide

Answer 7

• Effectief bij absences
• Kan tonisch-tonisch-clonische aanvallen verergeren
• Werking: blokkeren T-type Ca2+-kanalen

Question 8

Fenobarbital

Answer 8

• Barbituraat
• Effectief bij grand mal, niet bij petit mal
• Kleine therapeutische index, sederend vermogen en tolerantie –> plaats in behandeling is beperkt
• Werking: versterking GABA-werking
• Wordt gemetaboliseerd door microsomaal oxidase systeem van de lever (veroorzaakt inductie van dit systeem, ! GM-interacties)
• Tolerantie kan ontstaan door verhoogde eigen afbraak
• Plasmahalfwaardetijd: > 60h (steady-state ± 3 weken)

Question 9

Benzodiazepines

Answer 9

• Werking: versterken GABA-werking
• Belangrijke sedatieve effecten –> gebruik benzodiazepines is gelimiteerd tot de refractaire vorm.
• Bij status epilepticus –> voorkeur aan diazepam

Question 10

Nieuwere anti-epileptica

Answer 10

• Grote interesse:
  1) 25% epileptische aanvallen niet te controleren ondanks correcte behandeling
  2) Klassieke anti-epileptica vertonen vele interacties en neveneffecten
• De nieuwere worden als aanvullende behandeling gebruikt (add-on therapie)
• Vertonen minder interacties
• Werkingsmechanismes:
  1) Blokkade Na+-kanalen,
  2) Versterken GABA-werking,
  3) Antagonisme van de glycine bindingsplaats van NMDA-receptoren
• Andere mechanismen:
  1) Inhibitie glutamaatvrijstelling
  2) Binding aan SV2A-proteïne