Hereditario Flashcards
BRCA 1
Gen en el cromosoma 17 que normalmente ayuda a suprimir el crecimiento celular. La persona que hereda ciertas mutaciones en un gen BRCA1 tiene un riesgo mayor de padecer cáncer de seno, de ovarios, de próstata y otros tipos de cáncer.
BRCA 2
Gen en el cromosoma 13 que normalmente ayuda a suprimir el crecimiento celular. La persona que hereda ciertas mutaciones en un gen BRCA2 tiene un riesgo mayor de padecer cáncer de seno, de ovarios, de próstata y otros tipos de cáncer.
Porcentaje del total de casos de cáncer que puede deberse a un origen hereditario
5-10% de todos los casos de cáncer (Ngeow y Eng, 2016).
variantes nonsense o sin sentido
sustituyen un aminoácido por un codón de parada de la traducción, provocando así la terminación prematura de la traducción de la proteína
variantes de frameshift o con cambio del marco de lectura
mutaciones que resultan de la inserción o eliminación de bases nucleotídicas en un número que no es múltiplo de tres, lo que altera el marco de lectura y conduce a la producción de proteínas no funcionales.
variantes missense o con cambio de sentido
sustituyen un aminoácido por otro
varían en función del cambio de tamaño, carga e hidrofilicidad del aminoácido afectado, así como de su posición en relación con los dominios funcionales de la proteína. Lo que podría conllevar a cambios de conformación estructural de la proteína, pérdida o ganancia de función de dominios funcionales, etc.
variantes in-frame
no alteran el marco de lectura y pueden tener consecuencias menos graves.
El efecto de las variantes dentro del marco depende principalmente de la función de la proteína y del tamaño del segmento de la proteína afectado. En general, las variantes que afectan a tramos más grandes tienen un impacto más significativo
Alta penetrancia
Riesgo de cáncer a lo largo de la vida >50%
Moderada penetrancia
Riesgo de cáncer a lo largo de la vida alrededor del 20%
Estudio CARRIERS
BRCA1/2 incremento alto del riesgo de desarrollar CM
PALB2 incremento moderado del riesgo de desarrollar CM.
LBARD1, RAD51C y RAD51D incremento de riesgo de desarrollo de CM triple negativo
ATM, CDH1 y CHEK2 se asociaron con un incremento de riesgo de desarrollo de CM con receptores de estrógeno (RE) positivos
VP/VPP que se asocian con un incremento de riesgo de desarrollar CM.
BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53
Indicaciones estudio de cáncer de mama hereditario SEOM 2019
Independientemente de la historia familiar:
Mujeres con cáncer de mama y ovario sincrónico o metacrónico
Cáncer de mama diagnosticado ≤ 40 años
Cáncer de mama bilateral (el primero diagnosticado ≤ 50 años)
Cáncer de mama triple negativo diagnosticado ≤ 60 años
Cáncer de ovario epitelial de alto grado no mucinoso (o cáncer de trompas de Falopio o primario peritoneal)
Ascendencia con mutaciones fundadoras
Mutaciones somáticas en BRCA detectadas en cualquier tipo tumoral con una frecuencia alélica > 30%
Cáncer de mama metastásico HER2 negativo subsidiario a recibir tratamiento con inhibidores de PARP
2 o más familiares de primer grado con cualquiera de las siguientes combinaciones:
Cáncer de mama bilateral y otro cáncer de mama < 60 años
Cáncer de mama < 50 años y cáncer de próstata o páncreas < 60 años
Cáncer de mama en el varón
Cáncer de mama y ovario
2 casos de cáncer de mama diagnosticados < 50 años
3 o más casos de familiares directos con cáncer de mama (al menos uno a edad premenopáusica) y/o cáncer de ovario y/o cáncer de páncreas o cáncer de próstata con Gleason ≥ 7
La frecuencia de VP en BRCA1/2 es …
1 entre 400 individuos de la población general y 1 entre 40 individuos de la población judía Ashkenazi
Tratamiento endocrino preventivo
Valorar si estimación de riesgo > 5% en los próximos 10 años, o con carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia atípica.
anastrozol es el fármaco de elección en postmenopáusicas y tamoxifeno en premenopáusicas, pudiendo reducir el riesgo al menos 10 y 20 años, respectivamente. Una alternativa podría ser exemestano.
El tamoxifeno a dosis reducidas de 5mg/día ha demostrado su beneficio en reducir el riesgo de desarrollo de CM si había antecedentes de carcinoma lobulillar in situ, hiperplasia ductal atípica o carcinoma ductal in situ. La duración estándar de tratamiento es de 5 años, aunque podría considerarse una duración de 3 años en el caso del tamoxifeno a dosis bajas y del exemestano según los datos del ensayo clínico MAP-3.
Seguimiento y profilaxis BRCA 1/2
realización de RMN mamaria (semestral BRCA1, anual BRCA2) o valorar la realización de mastectomía bilateral reductora de riesgo.
Se recomienda la realización de la salpingooforectomía bilateral profiláctica entre los 35-40 años para mujeres portadoras de VP/VPP en BRCA1 y entre los 40-45 años para mujeres portadoras de VP/VPP en BRCA2. En BRCA2, hasta su realización y a partir de los 40 años, valorar la realización de ecografía transvaginal y determinación del marcador tumoral Ca125 con periodicidad semestral.
Si existen antecedentes de cáncer de páncreas en la familia, valorar rmn pancreática a partir de los 50 años
El tratamiento endocrino preventivo se valora cuando …
la estimación de riesgo es superior al 5% en los próximos 10 años.
Recomendaciones para varón portador de variante patogénica en BRCA2
PSA anual a partir de los 40 años. auto-exploración mamaria. Se recomienda mamografía o ecografía en caso de que haya algún factor de alto riesgo como ginecomastia o síndrome de Kinefelter a partir de los 50 años o 10 años antes del diagnóstico de cáncer de mama en el varón más joven de la familia.
Tanto en varones como en mujeres,
valorar seguimiento con RMN pancreática y/o ecoendoscopia a partir de los 50 años en portadores de variantes patogénicas en BRCA2 y al menos un familiar de primer o segundo grado diagnosticado de cáncer de páncreas.
Porcentaje de casos de cáncer colorrectar con componente genético hereditario
10% a un 30% de los casos se consideran familiares, ya que se observa una agregación de CCR en familias, pero no se ha identificado ninguna variante patogénica heredada específica.
5% de los casos de CCR son hereditarios, es decir, son atribuibles a variantes patogénicas heredadas que predisponen a la enfermedad.
Causas Cáncer colorrectal hereditario
las causas principales son el síndrome de Lynch (SL) y la poliposis adenomatosa familiar (PAF), que representan aproximadamente un 3-4% y menos de un 1% de todos los casos de CCR, respectivamente. Además, existe un porcentaje aún menor, alrededor de un 0.1% del total de casos de CCR, que se deben a mutaciones en otros genes, como MUTYH, CHEK2, TP53, POLE, POLD1, NTHL1, STK11, PTEN, SMAD4, GREM1 y RNF43
Base biológica síndrome de Lynch
condición autosómica dominante causada por variantes patogénicas germinales en los genes MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2, así como por deleciones en el extremo 3’ de EPCAM que resulta en el silenciamiento epigenético de MSH2.
Estos genes, también conocidos como genes de reparación de desapareamiento del ADN (mismatch repair o MMR), codifican proteínas que desempeñan un papel crucial en la reparación de errores de apareamiento del ADN
¿De qué se encarga el mecanismo MMR?
Durante la replicación del ADN, la polimerasa puede introducir errores que se manifiestan como desapareamientos de bases o pequeños bucles de inserción o deleción, especialmente en secuencias repetitivas conocidas como microsatélites. El sistema MMR (mismatch repair) se encarga de corregir estos errores.
Epidemiología Síndrome de Lynch
El SL constituye la causa más común de CCR hereditario, representando aproximadamente un 3-4% de los casos de CCR recién diagnosticados [14, 15]. Según los estudios realizados en registros poblacionales, 1 de cada 279 personas (0.359%) en la población general presenta el SL. Por genes, el gen más frecuentemente mutado es el gen PMS2 (1:714), seguido de MSH6 (1:758), MLH1 (1:1946) y MSH2 (1:2841) [16]. No obstante, en los estudios realizados basados en registros poblacionales, las variantes MMR identificadas se distribuyen de la siguiente manera: las variantes en MLH1 representan el 40%, las de MSH2 el 34%, las de MSH6 el 18% y las de PMS2 el 8% de las variantes reportadas [17].
Esto sugiere que la prevalencia del SL es mayor de lo que se había estimado anteriormente, debido a que los genes que se encuentran más frecuentemente mutados (PMS2 y MSH6) están asociados con fenotipos menos agresivos de la enfermedad (menor incidencia de cáncer y aparición a edades más avanzadas).
Porcentaje de casos de cáncer de colon con MMRd sin ser síndrome de Lynch
pueden identificarse en un porcentaje ce CCR esporádicos metastásicos (4-5%) y no metastásicos (12-20%).
Están asociados a la metilación somática del promotor del gen MLH1
Además, aproximadamente el 50-68% de estos casos presentan la mutación V600E en el gen BRAF
CRITERIOS DE AMSTERDAM II para identificación de posibles casos del síndrome de Lynch
Se deben cumplir TODOS los siguientes criterios
3 o más familiares afectos de un cáncer asociado a SL: CCR, cáncer de endometrio, cáncer de intestino delgado, cáncer de uréter o cáncer de pelvis renal
Uno de los individuos debe ser familiar de primer grado de los otros dos
2 o más generaciones sucesivas afectas
En 1 o más individuos, el cáncer debe haber sido diagnosticado antes de los 50 años
La poliposis adenomatosa familiar debe ser excluida en los casos de CCR
Si es posible los tumores deben ser verificados mediante un estudio patológico
CRITERIOS DE BETHESDA MODIFICADOS para identificación de posibles casos de síndrome de Lynch
Se debe cumplir por lo menos UNO de los siguientes criterios
1 o más individuos con CCR antes de los 50 años
Presencia de CCR sincrónicos o metacrónicos o 1 CCR y otros tipos de tumores asociados a SL, independientemente de la edad
CCR con histología de MSI (presencia de TILS, reacción tipo Crohn, diferenciación mucinosa o con células en anillo de sello o patrón de crecimiento medular) diagnosticado antes de los 60 años
1 individuo con CCR y 1 o más familiares de primer grado con un tumor asociado a SL. 1 o más de los tumores deben ser diagnosticado antes de los 50 años
1 individuo con CCR y 2 o más familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado a SL, independientemente de la edad
Problemas de identificación de casos de síndrome de Lynch por cribado familiar
El cribado del SL basado en la historia familiar ha demostrado ser muy específico, pero poco sensible, llegando a infradiagnosticar el SL hasta en un 50% de los casos, especialmente si no existe historia de CCR en la familia. Para aumentar la sensibilidad se ha propuesto realizar el cribado por criterios de edad, es decir, estudiar a todos los individuos con un diagnóstico reciente de CCR o cáncer de endometrio antes de los 70 años; o el cribado universal, es decir, estudiar a todos los individuos con un diagnóstico reciente de CCR o cáncer de endometrio independientemente de la edad
Respecto a un posible síndrome de Lynch, si en la pieza tumoral MSS o IHQ de MRR conservada, ¿hay o no síndrome de Lynch?
Se descarta
Respecto a un posible síndrome de Lynch, si en la pieza tumoral hay pérdida de expresión de MLH1, ¿hay o no síndrome de Lynch?
Hay que valorar la metilación del promotos de MLH1 y la existencia de mutación V600E de BRAF. Si son positivos, es un caso esporádico. Si son negativos, hay que hacer estudio genético
Respecto a un posible síndrome de Lynch, si en la pieza tumoral hay IMS o pérdida de MSH2, MSH6 y/o PMS2, ¿hay o no síndrome de Lynch?
Con cualquiera de los anteriores está indicado el estudio genético
