Hereditario Flashcards
BRCA 1
Gen en el cromosoma 17 que normalmente ayuda a suprimir el crecimiento celular. La persona que hereda ciertas mutaciones en un gen BRCA1 tiene un riesgo mayor de padecer cáncer de seno, de ovarios, de próstata y otros tipos de cáncer.
BRCA 2
Gen en el cromosoma 13 que normalmente ayuda a suprimir el crecimiento celular. La persona que hereda ciertas mutaciones en un gen BRCA2 tiene un riesgo mayor de padecer cáncer de seno, de ovarios, de próstata y otros tipos de cáncer.
Porcentaje del total de casos de cáncer que puede deberse a un origen hereditario
5-10% de todos los casos de cáncer (Ngeow y Eng, 2016).
variantes nonsense o sin sentido
sustituyen un aminoácido por un codón de parada de la traducción, provocando así la terminación prematura de la traducción de la proteína
variantes de frameshift o con cambio del marco de lectura
mutaciones que resultan de la inserción o eliminación de bases nucleotídicas en un número que no es múltiplo de tres, lo que altera el marco de lectura y conduce a la producción de proteínas no funcionales.
variantes missense o con cambio de sentido
sustituyen un aminoácido por otro
varían en función del cambio de tamaño, carga e hidrofilicidad del aminoácido afectado, así como de su posición en relación con los dominios funcionales de la proteína. Lo que podría conllevar a cambios de conformación estructural de la proteína, pérdida o ganancia de función de dominios funcionales, etc.
variantes in-frame
no alteran el marco de lectura y pueden tener consecuencias menos graves.
El efecto de las variantes dentro del marco depende principalmente de la función de la proteína y del tamaño del segmento de la proteína afectado. En general, las variantes que afectan a tramos más grandes tienen un impacto más significativo
Alta penetrancia
Riesgo de cáncer a lo largo de la vida >50%
Moderada penetrancia
Riesgo de cáncer a lo largo de la vida alrededor del 20%
Estudio CARRIERS
BRCA1/2 incremento alto del riesgo de desarrollar CM
PALB2 incremento moderado del riesgo de desarrollar CM.
LBARD1, RAD51C y RAD51D incremento de riesgo de desarrollo de CM triple negativo
ATM, CDH1 y CHEK2 se asociaron con un incremento de riesgo de desarrollo de CM con receptores de estrógeno (RE) positivos
VP/VPP que se asocian con un incremento de riesgo de desarrollar CM.
BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53
Indicaciones estudio de cáncer de mama hereditario SEOM 2019
Independientemente de la historia familiar:
Mujeres con cáncer de mama y ovario sincrónico o metacrónico
Cáncer de mama diagnosticado ≤ 40 años
Cáncer de mama bilateral (el primero diagnosticado ≤ 50 años)
Cáncer de mama triple negativo diagnosticado ≤ 60 años
Cáncer de ovario epitelial de alto grado no mucinoso (o cáncer de trompas de Falopio o primario peritoneal)
Ascendencia con mutaciones fundadoras
Mutaciones somáticas en BRCA detectadas en cualquier tipo tumoral con una frecuencia alélica > 30%
Cáncer de mama metastásico HER2 negativo subsidiario a recibir tratamiento con inhibidores de PARP
2 o más familiares de primer grado con cualquiera de las siguientes combinaciones:
Cáncer de mama bilateral y otro cáncer de mama < 60 años
Cáncer de mama < 50 años y cáncer de próstata o páncreas < 60 años
Cáncer de mama en el varón
Cáncer de mama y ovario
2 casos de cáncer de mama diagnosticados < 50 años
3 o más casos de familiares directos con cáncer de mama (al menos uno a edad premenopáusica) y/o cáncer de ovario y/o cáncer de páncreas o cáncer de próstata con Gleason ≥ 7
La frecuencia de VP en BRCA1/2 es …
1 entre 400 individuos de la población general y 1 entre 40 individuos de la población judía Ashkenazi
Tratamiento endocrino preventivo
Valorar si estimación de riesgo > 5% en los próximos 10 años, o con carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia atípica.
anastrozol es el fármaco de elección en postmenopáusicas y tamoxifeno en premenopáusicas, pudiendo reducir el riesgo al menos 10 y 20 años, respectivamente. Una alternativa podría ser exemestano.
El tamoxifeno a dosis reducidas de 5mg/día ha demostrado su beneficio en reducir el riesgo de desarrollo de CM si había antecedentes de carcinoma lobulillar in situ, hiperplasia ductal atípica o carcinoma ductal in situ. La duración estándar de tratamiento es de 5 años, aunque podría considerarse una duración de 3 años en el caso del tamoxifeno a dosis bajas y del exemestano según los datos del ensayo clínico MAP-3.
Seguimiento y profilaxis BRCA 1/2
realización de RMN mamaria (semestral BRCA1, anual BRCA2) o valorar la realización de mastectomía bilateral reductora de riesgo.
Se recomienda la realización de la salpingooforectomía bilateral profiláctica entre los 35-40 años para mujeres portadoras de VP/VPP en BRCA1 y entre los 40-45 años para mujeres portadoras de VP/VPP en BRCA2. En BRCA2, hasta su realización y a partir de los 40 años, valorar la realización de ecografía transvaginal y determinación del marcador tumoral Ca125 con periodicidad semestral.
Si existen antecedentes de cáncer de páncreas en la familia, valorar rmn pancreática a partir de los 50 años
El tratamiento endocrino preventivo se valora cuando …
la estimación de riesgo es superior al 5% en los próximos 10 años.
Recomendaciones para varón portador de variante patogénica en BRCA2
PSA anual a partir de los 40 años. auto-exploración mamaria. Se recomienda mamografía o ecografía en caso de que haya algún factor de alto riesgo como ginecomastia o síndrome de Kinefelter a partir de los 50 años o 10 años antes del diagnóstico de cáncer de mama en el varón más joven de la familia.
Tanto en varones como en mujeres,
valorar seguimiento con RMN pancreática y/o ecoendoscopia a partir de los 50 años en portadores de variantes patogénicas en BRCA2 y al menos un familiar de primer o segundo grado diagnosticado de cáncer de páncreas.
Porcentaje de casos de cáncer colorrectar con componente genético hereditario
10% a un 30% de los casos se consideran familiares, ya que se observa una agregación de CCR en familias, pero no se ha identificado ninguna variante patogénica heredada específica.
5% de los casos de CCR son hereditarios, es decir, son atribuibles a variantes patogénicas heredadas que predisponen a la enfermedad.
Causas Cáncer colorrectal hereditario
las causas principales son el síndrome de Lynch (SL) y la poliposis adenomatosa familiar (PAF), que representan aproximadamente un 3-4% y menos de un 1% de todos los casos de CCR, respectivamente. Además, existe un porcentaje aún menor, alrededor de un 0.1% del total de casos de CCR, que se deben a mutaciones en otros genes, como MUTYH, CHEK2, TP53, POLE, POLD1, NTHL1, STK11, PTEN, SMAD4, GREM1 y RNF43
Base biológica síndrome de Lynch
condición autosómica dominante causada por variantes patogénicas germinales en los genes MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2, así como por deleciones en el extremo 3’ de EPCAM que resulta en el silenciamiento epigenético de MSH2.
Estos genes, también conocidos como genes de reparación de desapareamiento del ADN (mismatch repair o MMR), codifican proteínas que desempeñan un papel crucial en la reparación de errores de apareamiento del ADN
¿De qué se encarga el mecanismo MMR?
Durante la replicación del ADN, la polimerasa puede introducir errores que se manifiestan como desapareamientos de bases o pequeños bucles de inserción o deleción, especialmente en secuencias repetitivas conocidas como microsatélites. El sistema MMR (mismatch repair) se encarga de corregir estos errores.
Epidemiología Síndrome de Lynch
El SL constituye la causa más común de CCR hereditario, representando aproximadamente un 3-4% de los casos de CCR recién diagnosticados [14, 15]. Según los estudios realizados en registros poblacionales, 1 de cada 279 personas (0.359%) en la población general presenta el SL. Por genes, el gen más frecuentemente mutado es el gen PMS2 (1:714), seguido de MSH6 (1:758), MLH1 (1:1946) y MSH2 (1:2841) [16]. No obstante, en los estudios realizados basados en registros poblacionales, las variantes MMR identificadas se distribuyen de la siguiente manera: las variantes en MLH1 representan el 40%, las de MSH2 el 34%, las de MSH6 el 18% y las de PMS2 el 8% de las variantes reportadas [17].
Esto sugiere que la prevalencia del SL es mayor de lo que se había estimado anteriormente, debido a que los genes que se encuentran más frecuentemente mutados (PMS2 y MSH6) están asociados con fenotipos menos agresivos de la enfermedad (menor incidencia de cáncer y aparición a edades más avanzadas).
Porcentaje de casos de cáncer de colon con MMRd sin ser síndrome de Lynch
pueden identificarse en un porcentaje ce CCR esporádicos metastásicos (4-5%) y no metastásicos (12-20%).
Están asociados a la metilación somática del promotor del gen MLH1
Además, aproximadamente el 50-68% de estos casos presentan la mutación V600E en el gen BRAF
CRITERIOS DE AMSTERDAM II para identificación de posibles casos del síndrome de Lynch
Se deben cumplir TODOS los siguientes criterios
3 o más familiares afectos de un cáncer asociado a SL: CCR, cáncer de endometrio, cáncer de intestino delgado, cáncer de uréter o cáncer de pelvis renal
Uno de los individuos debe ser familiar de primer grado de los otros dos
2 o más generaciones sucesivas afectas
En 1 o más individuos, el cáncer debe haber sido diagnosticado antes de los 50 años
La poliposis adenomatosa familiar debe ser excluida en los casos de CCR
Si es posible los tumores deben ser verificados mediante un estudio patológico
CRITERIOS DE BETHESDA MODIFICADOS para identificación de posibles casos de síndrome de Lynch
Se debe cumplir por lo menos UNO de los siguientes criterios
1 o más individuos con CCR antes de los 50 años
Presencia de CCR sincrónicos o metacrónicos o 1 CCR y otros tipos de tumores asociados a SL, independientemente de la edad
CCR con histología de MSI (presencia de TILS, reacción tipo Crohn, diferenciación mucinosa o con células en anillo de sello o patrón de crecimiento medular) diagnosticado antes de los 60 años
1 individuo con CCR y 1 o más familiares de primer grado con un tumor asociado a SL. 1 o más de los tumores deben ser diagnosticado antes de los 50 años
1 individuo con CCR y 2 o más familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado a SL, independientemente de la edad
Problemas de identificación de casos de síndrome de Lynch por cribado familiar
El cribado del SL basado en la historia familiar ha demostrado ser muy específico, pero poco sensible, llegando a infradiagnosticar el SL hasta en un 50% de los casos, especialmente si no existe historia de CCR en la familia. Para aumentar la sensibilidad se ha propuesto realizar el cribado por criterios de edad, es decir, estudiar a todos los individuos con un diagnóstico reciente de CCR o cáncer de endometrio antes de los 70 años; o el cribado universal, es decir, estudiar a todos los individuos con un diagnóstico reciente de CCR o cáncer de endometrio independientemente de la edad
Respecto a un posible síndrome de Lynch, si en la pieza tumoral MSS o IHQ de MRR conservada, ¿hay o no síndrome de Lynch?
Se descarta
Respecto a un posible síndrome de Lynch, si en la pieza tumoral hay pérdida de expresión de MLH1, ¿hay o no síndrome de Lynch?
Hay que valorar la metilación del promotos de MLH1 y la existencia de mutación V600E de BRAF. Si son positivos, es un caso esporádico. Si son negativos, hay que hacer estudio genético
Respecto a un posible síndrome de Lynch, si en la pieza tumoral hay IMS o pérdida de MSH2, MSH6 y/o PMS2, ¿hay o no síndrome de Lynch?
Con cualquiera de los anteriores está indicado el estudio genético
Síndrome de deficiencia constitucional de reparación de apareamientos erróneos (CMMRD)
El CCMMR es un síndrome de herencia autosómica recesiva en el cual deben heredarse de los progenitores dos alelos mutados en el mismo gen MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). En este síndrome, por tanto, no es necesaria la ocurrencia de un segundo hit para el desarrollo de un tumor.
ensayo CAPP2
efectos antineoplásicos de AAS y un almidón resistente en individuos con Síndrome de Lynch (SL).
Fue el primer ensayo clínico aleatorizado diseñado para carcinoma colorrectal en el cual el objetivo principal era la reducción de riesgo de cáncer.
861 participantes afectos de SL fueron aleatorizados a 600 mg de aspirina o placebo o 30 g de almidón resistente o placebo, durante un máximo de 4 años. Con una mediana de seguimiento de 10 años, 40 de 427 participantes (9%) asignados a ácido acetilsalicílico habían desarrollado carcinoma colorrectal en comparación con 58 de 434 (13%) a placebo.
Tumores más frecuentes en síndrome de Lynch
Los individuos afectados por el SL tienen un mayor riesgo de desarrollar múltiples neoplasias, especialmente CCR y cáncer de endometrio.
Seguimiento sindrome de Lynch
Colonoscopia cada 2-3 años desde los 25 años
Cáncer endometrio -> seguimiento clínico anual desde los 25 años y ecografía transvaginal desde los 35 años
Cáncer de ovario -> Ecografía trans vaginaldesde los 25 años
Cáncer gástrico -> Erradicación Helicobacter pylori + Gastroscopia cada 2 años desde los 30-35 años
Epidemiología poliposis adenomatosa familiar
La poliposis adenomatosa familiar tiene una incidencia estimada en la población española de 2,8 por cada 100.000 habitantes
es el segundo síndrome de carcinoma colorrectal hereditario en orden de frecuencia, por detrás del síndrome de Lynch. Representa aproximadamente un 1% de todos los carcinomas colorrectales.
La poliposis adenomatosa familiar clásica se caracteriza por la presencia de cientos o miles de pólipos adenomatosos distribuidos a lo largo de todo el colon, iniciándose en la adolescencia.
Genética PAF
Aproximadamente en un 80% de las personas diagnosticadas de poliposis adenomatosa familiar se identifican mutaciones en el gen supresor APC (localizado en el cromosoma 5q21-5q22) (5).
La proteína APC cumple funciones importantes en la ruta de señalización WNT, en parte regulando la degradación de la proteína ß-catenina. Cuando el gen APC está mutado, ß·catenina se acumula en el citoplasma, pasa al núcleo y activa la expresión de genes implicados en proliferación y transformación, como c-MYC y c-JUN (6).
La gran mayoría de las mutaciones descritas en el gen APC son de tipo truncante (frameshift o stopgain; 80-90%) o grandes deleciones (variantes de número de copias que incluyen uno o más exones; 8-12%).
Síndrome de Gardner
Es el término que se utiliza para describir a las familias con poliposis colónica y manifestaciones extracolónicas que incluyen: tumores desmoides, tumores sebáceos, lipomas, osteomas, fibromas, dientes supernumerarios, angiofibroma nasofaríngeo juvenil e hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina.
Síndrome de Turcot
Originalmente describía la asociación de carcinoma colorrectal familiar (poliposis adenomatosa familiar y síndrome de Lynch) y tumores cerebrales. La poliposis adenomatosa familiar se asocia con más frecuencia a meduloblastoma y el síndrome de Lynch a glioblastoma multiforme.
Manejo PAF
Se recomienda realizar una sigmoidoscopia flexible cada 2 años, a partir de los 10-15 años. En el momento en el que se identifique un pólipo colónico se indicará la realización de una colonoscopia completa anual. Los adenomas se tratan endoscópicamente mediante polipectomía hasta que no se puedan controlar y precisen cirugía.
En los pacientes afectos de poliposis adenomatosa familiar atenuada se puede indicar la colonoscopia completa (por su mayor predilección de aparición de pólipos en colon derecho) cada 12-24 meses, a partir de los 18-20 años.
Poliposis asociada al gen MUTYH (PAM)
Las mutaciones bialélicas en el gen MUTYH son responsables de la poliposis asociada a MUTYH (PAM, OMIM #604933); una entidad autosómica recesiva caracterizada por un número de pólipos inferior a 100 y un alto riesgo de cáncer colorrectal a una edad superior a la poliposis adenomatosa familiar clásica (alrededor de los 50 años).
Peutz-Jeghers
STK11 Hiperpigmentación muco-cutánea
Tiroides, Mama, Ovario, Testículo, Endometrio, Páncreas, Pulmón
Poliposis juvenil familiar
Pólipos hamartomatosos
SMAD4, BMPR1A - Estómago, Duodeno, Páncreas
Cowden
PTEN
Hamartomas cutáneos, intestinales, mama y tiroides
Mama, Tiroides, Endometrio
Se considera que una familia presenta un melanoma familiar si …
existen dos o más diagnósticos de melanoma invasivo en un mismo individuo o en familiares de primer grado.
Genes implicados en melanoma familiar
El melanoma familiar es genéticamente heterogéneo.
un 10% de pacientes tienen antecedentes familiares de esta enfermedad, aunque en la mayoría no se encuentra un gen responsable.
Algunos son CDKN2A, BAP1, CDK4
El carcinoma de células renales (CCR) hereditario supone …
el 2-4% de los tumores renales
Sospecha de carcinoma de células renales hereditario
Si no hay antecedentes familiares, se puede sospechar un CCR hereditario por la presencia de CCR bilateral/multicéntrico o de aparición temprana
La presencia de características clínicas adicionales en el probando o en familiares podría sugerir un síndrome hereditario multisistémico específico de CCR
La leiomiomatosis hereditaria se caracteriza por …
un aumento de riesgo de desarrollar cáncer renal (papilar tipo 2) , leiomiomas cutáneos y uterinos.
se produce por variantes patogénicas/probablemente patogénicas en línea germinal en el gen FH.
Clínica MEN1
Hiperparatiroidismo primario (HPTp) e hipercalcemia, como consecuencia de adenomas o hiperplasia de paratiroides
Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos
Adenomas hipofisarios
Con menor frecuencia, pueden aparecer tumores de la glándula cortical suprarrenal, el timo y los bronquios (carcinoides) y otros tumores no endocrinos (angiofibromas, lipomas, colagenomas, etc), que pueden desarrollarse hasta en un 1% de los pacientes portadores
El síndrome MEN 1 está causado por …
mutaciones que inactivan el gen supresor de tumores MEN1. Está situado en el cromosoma 11q13 y codifica la menina, que juega un papel importante en reparación del ADN, estabilidad genómica, regulación la transcripción génica, y control del ciclo celular.
La herencia es autosómica dominante, con expresividad clínica variable y una alta penetrancia que aumenta con la edad
El síndrome MEN-2 está causado por …
mutaciones activadoras en el protooncogen RET, el cual codifica una proteína tirosín quinasa que se expresa principalmente en células derivadas de la cresta neural (células C ó parafoliculares del tiroides y células de la médula adrenal, entre otras) y en células precursoras del sistema urogenital.
Tiene un patrón de herencia autosómico dominante, con una penetrancia casi completa y expresividad variable.
La relación genotipo-fenotipo establecida hasta la fecha refleja el grado de activación de cada una de las proteínas mutadas.
Subtipos MEN2
MEN2A
MEN2B
CMTF
MEN2A
El 60% de los pacientes desarrollan el subtipo MEN2A. Es el más frecuente. Se caracteriza por el desarrollo de:
Carcinoma medular de tiroides
Feocromocitoma (frecuentemente bilateral)
Hiperparatiroidismo primario
MEN2B
El 50% no presentan antecedentes familiares. Se caracteriza por:
Carcinoma medular de tiroides
Neuromas y neurogangliomas mucosos
Alteraciones músculo/esqueléticas (hábito marfanoide)
Carecen de afectación paratiroidea
CMTF
Carcinoma medular de tiroides sin otras asociaciones. El CMT es una neoplasia que deriva de las células parafoliculares ó células C del tiroides. Representa entre un 5 y un 10% de todos los cánceres tiroideos, pero es responsable de hasta un 14% de los fallecimientos a causa de cáncer de tiroides.
MEN4
El patrón de herencia es autosómico dominante, causado por mutaciones germinales heterocigotas inactivadoras en el gen CDKN1B.
manifestaciones clínicas similares a MEN-1, pero con una prevalencia mucho menor y con una alta incidencia de HPTp (en el 100% de los individuos afectados), y adenomas hipofisarios (somatotropos, corticotropos y no funcionantes).
Los adenomas hipofisarios asociados a MEN4 tienden a ser más pequeños y menos agresivos que los asociados a MEN1
Otras manifestaciones incluyen NETs gastroenteropancreáticos, neoplasias uterinas, masas adrenocorticales y tumores tiroideos, aunque todos ellos en baja frecuencia.
Los tumores core asociados a VP/VPP en TP53 (Sde Li-Fraumeni) son los siguientes:
osteosarcomas, sarcomas de partes blandas, tumores del sistema nervioso central (SNC), carcinoma adrenocortical y cáncer de mama precoz en las mujeres.
El seguimiento incluye la realización de whole body RMN anual. Se debe evitar el uso de radioterapia siempre que sea posible.
Incidencia NF1
1/2500 personas.
Neoplasia NF1
Los tumores del nervio óptico son más frecuentes en la infancia y los tumores malignos de la vaina del nervio periférico, los feocromocitomas y los tumores del estroma gastrointestinal en la edad adulta
reparación por recombinación homóloga
es uno de los mecanismos de reparación del ADN celular. Mediante esta vía se reparan las roturas de doble hélice del ADN (double-strand breaks o DSBs, por sus siglas en inglés). Se trata de un proceso de alta fidelidad, libre de errores, en el que tienen un papel genes como BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM o CHEK2 entre otros (1). Cuando no funciona correctamente se produce una acumulación de secuencias alteradas de ADN, cosa que favorece la carcinogénesis. Los tumores desarrollados suelen presentar una alta sensibilidad a los derivados del platino y a otros agentes quimioterápicos que actúan dañando el ADN, ya alterado de base.
Mecanismo de inhibidores de PARP
Las proteínas PARP se encuentran implicadas en la reparación de roturas de cadena simple del ADN (single-strand breaks o SSBs). Al inhibir o atrapar PARP, las SSBs acaban acumulándose y formando DSBs. En el caso de pacientes con VP/VPP en BRCA1/2 la vía de reparación por recombinación homóloga no es viable, por lo que se ponen en marcha mecanismos de reparación de baja-fidelidad, como la reparación por unión de extremos no homólogos (NHEJ, Non-homologous DNA End Joining). Esto conlleva a la acumulación de daño celular y finalmente a la muerte celular por apoptosis, concepto denominado “letalidad sintética”
SOLO1
El ensayo fase III aleatorizado SOLO1 movió el mantenimiento con Olaparib a la primera línea. Se incluyeron pacientes con VP/VPP en BRCA1/2 con cáncer de ovario epitelial de alto grado en estadio III o IV, tras citorreducción y en respuesta a quimioterapia basada en platino. El tratamiento de mantenimiento con Olaparib demostró un beneficio en la mediana de SLP a 3 años (HR 0.30, IC95% 0.23-0.41)
perfil de toxicidad de Olaparib
fatiga, nausea, vómitos, diarrea y anorexia. Otros efectos adversos son la toxicidad hematológica, síndromes mielodisplásicos o leucemias mieloides y neumonitis.
PAOLA-1
El ensayo PAOLA-1 evaluó la combinación de Bevacizumab con Olaparib o placebo también en el escenario de mantenimiento tras respuesta a una primera línea de platino en cáncer de ovario. Las pacientes que recibieron la combinación presentaron una mejor SLP, reportando 22.1 vs 16.6 meses con una HR 0.59 (95%IC 0.49 – 0.72; p<0.001). Este beneficio aun fue mayor para las pacientes que presentaban enfermedad HRD, definida por la presencia de VP/VPP en BRCA1/2 y/o inestabilidad genómica. En este subgrupo la SLP media fue de 37.2 vs 17.7 meses, HR 0.33 (95%IC 0.25 – 0.45)
efectos secundarios más comunes del Rucaparib
astenia y náuseas, así como anemia y elevación transitoria de las transaminasas.
perfil de toxicidad de Niraparib
El perfil de toxicidad de Niraparib incluye trombocitopenia, anemia y neutropenia, así como hipertensión y riesgo de desarrollar síndromes mielodisplásicos.
PRIMA
El ensayo PRIMA, es un estudio fase III y aleatorizado frente a placebo, a partir del cual se aprobó el mantenimiento con Niraparib a la primera línea en cáncer de ovario: se incluyeron pacientes tras primera línea basada en platino, en respuesta, independientemente de su estatus mutacional. Demostró una mejora en SLP en la población global (en comparación con placebo) (13.8 vs 8.2 meses, p < 0.001), con un mayor beneficio para el subgrupo HRD (21.9 vs 10.4 meses, p < 0.001) (8). En este contexto también obtuvo la aprobación por la EMA.
Relación entre genes mutados en Sde de Lynch y IMS
El síndrome de Lynch comporta una dMMR constitucional, aunque el grado de MSI varía en función de la proteína afectada y del tipo de mutación. En particular, mutaciones en MLH1, MSH2 o la pérdida de PMS2 conducen a tumores con alta inestabilidad (MSI-High), mientras que la afectación de MSH6 puede dar tumores MSI-Low
ACOs y riesgo de cáncer
Los ACO disminuyen el riesgo de CEO ovario tanto en mujeres portadoras de VP/VPP en BRCA1 (≥5 años) como en BRCA2 (≥3 años) y, aunque parecen no incrementar el riesgo de cáncer de mama, existen estudios contradictorios.
Genes en los que si tienen una frecuencia alélica alta hay que valorar estudio genético
- Genes de alta accionabilidad: BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, RET, BRIP1, MUTYH bialélico, PMS2, RAD51C, RAD51D, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, TSC2, VHL (excepto si se encuentra en un cáncer renal)
** Genes con accionabilidad estándar: ATM, BAP1, BARD1, CHEK2, DICER1, FH, FLCN, NF1, PTCH1, POLD1, POLE, SDHA, SMAD3, SMARCB1, SUFU
¿A partir de que porcentaje la frecuencia alélica es alta?
30%
La mayoría de los genes de cáncer hereditario qué tipo de herencia tienen?
autosómica dominante.
Porcentaje de riesgo de cácner en BRCA1/2 mutados
por encima del 60% tanto para BRCA1 como BRCA2, y un riesgo acumulado de cáncer de ovario del 39-58% para BRA1 y del 13-29% para BRCA2, siendo estos tumores más precoces en portadoras de mutación en BRCA1. BRCA2 se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama en el varón, con un riesgo acumulado del 7% a los 70 años, y un mayor riesgo de cáncer de páncreas (riesgo acumulado 5-10%) y cáncer de próstata (19-61%)
Cáncer gástrico difuso hereditario
El HDGC, síndrome de cáncer autosómico dominante, se caracteriza por un alto riesgo de cáncer gástrico difuso de aparición temprana así como de cáncer de mama lobulillar invasivo[38]. El agrupamiento familiar de CG difuso se reconoció hace casi 50 años[39]. Su base genética se determinó en 1998 en familias maoríes de Nueva Zelanda con la identificación de variantes de la línea germinal CDH1 (OMIM *192090)[40]. Poco después, se identificaron muchas familias de otras etnias en todo el mundo, que compartían características similares[41]. De acuerdo con las pautas de práctica clínica actualizadas por el Consorcio Internacional de Enlace de Cáncer Gástrico (IGCLC) después de una reunión celebrada en Wanaka, Nueva Zelanda, en 2019[38], HDGC ahora se define por la “presencia de una variante patógena CDH1 o CTNNA1 en la línea germinal”. ya sea en un individuo aislado con CG tipo difuso, o en una familia con uno o más casos de CG tipo difuso en familiares de primer o segundo grado”. El cáncer de mama lobulillar hereditario (HLBC) también se define en este contexto por la presencia de una variante patógena de CDH1 en un individuo aislado con cáncer de mama lobulillar o en una familia con uno o más casos de cáncer de mama lobulillar en parientes de primer o segundo grado, pero sin CG difuso conocido. Por definición, las familias con HLBC se reclasifican como HDGC si existe algún caso de CG difuso, o una lesión precursora de HDGC se identifica más tarde en un miembro de la familia[38]. De acuerdo con las pautas actualizadas (2020), las familias que cumplen con los criterios para las pruebas genéticas HDGC, pero que no tienen variantes patogénicas CDH1 o CTNNA1 identificadas, se clasifican como similares a HDGC.
