Cáncer digestivo

Question 1

¿Cuál es la segunda causa de muerte por cáncer en España?

Answer 1

Cáncer de colon

Question 2

¿Qué porcentaje aproximado de cáncer de colon se diagnostica en estadios metastásicos?

Answer 2

La mitad

Question 3

¿Qué caracteristicas moleculares es imprescindible conocer en el cáncer de colon para decidir el tratamiento más eficaz en 2023?

Answer 3

RAS (KRAS y NRAS)
BRAF
inmunogenicidad con el status de las proteínas reparadoras (MMR) o mediante el estudio de la inestabilidad de los microsatélites (MSI).

Question 4

Porcentaje de cáncer de colon que tiene asociación familiar

Answer 4

El 15-35% de los casos se asocia con una historia familiar previa pero sólo en torno al 5% de los casos se trata de un síndrome hereditario conocido.

Question 5

Síndromes genéticos relacionados con el cáncer de colon

Answer 5

Los principales síndromes hereditarios son: la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) secundaria a la mutación de APC o sus variantes (Sd.Turcot, Sd.Gardner y Poliposis adenomatosa atenuada) y el Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico o Síndrome de Lynch, secundario a la mutación germinal de los genes de las proteínas reparadoras (MMR: MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 o EPCAM)

Question 6

Cuales son las 3 grandes vías de carcinogénesis en el cáncer de colon

Answer 6

Vía supresora o de inestabilidad cromosómica. Se caracteriza por presentar aneuploidías o aberraciones cromosómicas secundarias a daño en los genes que afectan a la segregación de los coromosomas.

Vía mutadora o de inestabilidad de microsatélites: Se asocia a alta tasa de mutaciones puntuales. EL origen de estas alteraciones está en la ausencia de reparación de los daños acumulados en el ADN por alteración en las proteínas reparadoras del ADN. Se asocia frecuentemente con la presencia de inestabilidad de microsatélites.

Vía metiladora: asociada a mutaciones en BRAF. La vía metiladora está implicada en la carcinogénesis desde pólipo aserrado. Esta vía también se asocia con presencia de inestabilidad de microsatélites.

Question 7

Modelo Vogelstein

Answer 7

Durante el desarrollo desde la fase de pólipo adenomatoso hasta cáncer invasor, se produce una sucesión de alteraciones genéticas, en la que se activan determinados oncogenes (KRAS) o se silencian genes supresores de tumores (APC, DCC, TP53).

Question 8

Forma activa e inactiva de RAS

Answer 8

Forma activada: Unida a GTP.
Forma inactivada: Unida a GDP.

La proteína Ras se activa mediante distintas vías tras la acción de factores de intercambio de nucleótidos de guanina, señales mitógenas y mediante retroalimentación directa de Ras.

Por el contrario, se desactiva por proteínas activadoras de GTPasas, desactivándose tras liberarse el fosfato.

Question 9

Relación entre mutación de RAS y terapia anti EGFR en cáncer de colon

Answer 9

RAS mutado: valor predictivo negativo para anti-EGFR.

Tras la aparición de las nuevas terapias con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (Cetuximab y Panitumumab), múltiples estudios retrospectivos de los principales estudios aleatorizados evaluaron inicialmente el papel de la mutación de KRAS en el exón 2 (codones 12/13) como factor predictivo de respuesta a dichos fármacos. En base a los resultados obtenidos, que reflejaron la ausencia de beneficio en supervivencia global y libre de enfermedad en este subgrupo de pacientes, el empleo de esta terapia dirigida quedó restringida a aquellos que no presentan dicha alteración.

Question 10

Porcentaje de cáncer de colon con mutaciones en RAS

Answer 10

Aproximadamente el 40% de los pacientes con cáncer de colon avanzado presenta mutaciones de KRAS (exón 2) y un 10 % presenta mutación en otros genes RAS (mutación de KRAS (exón 3 o 4) o NRAS (exón 2,3,o 4). A la suma de ambos grupos es a lo que se denomina RAS mutado.

Question 11

¿En que lado del colon el cáncer es de mejor pronóstico?

Answer 11

El izquierdo es de mejor pronóstico y más respuesta a inhibidores de EGFR

Question 12

Porcentaje de cáncer de colon con mutación de BRAF

Answer 12

Aproximadamente un 5-10% de los cánceres de colon presentan mutación en BRAF desencadenando la activación constitutiva de la proteína. La mutación más frecuente (90%) es la mutación de BRAF V600E(1799T>A). Las mutaciones de BRAF son mutuamente excluyentes con las mutaciones de RAS.

Question 13

Características clínicas de tumores de cáncer de colon con mutación de BRAF

Answer 13

Los tumores con mutación de BRAF son habitualmente tumores de colon derecho, con MSI-H, mujeres, alto grado y edad avanzada con un comportamiento más agresivo y asociados a una menor supervivencia.

Question 14

¿Hay alguna terapia dirigida para mutación de BRAF en cáncer de colon en 2023?

Answer 14

En segunda línea de tratamiento. La combinación de un inhibidor de BRAF (Encorafenib) y un anticuerpo antiEGFR (cetuximab) ha pasado a ser la terapia de estándar al demostrar beneficio en supervivencia frente a otras terapias basadas en el cetuximab e irinotecan tras progresión a terapia previa (SG con la nueva combinación de 9,3 meses frente a 5,9 meses; HR 0,61).

Question 15

¿En que pacientes con cáncer de colon se debe estudiar la inestabilidad de microsatélites?

Answer 15

El estudio de la inestabilidad de microsatélites (MSI) o de la mutación de las proteínas reparadoras (MMR) debe realizarse en todos los pacientes cáncer de colon. Esta determinación nos permite realizar screening de Sd.Lynch, conocer el pronóstico y determinar el mejor tratamiento adyuvante en estadio II así como conocer la población susceptible de tratamiento con inmunoterapia en estadio IV.

Question 16

Efectos secundarios de aflibercept

Answer 16

Aflibercept aumenta los efectos adversos de la quimioterapia, fundamentalmente la diarrea, neutropenia, mucositis y astenia, siendo éste peor tolerado.

Question 17

Efectos secundarios regorafenib

Answer 17

La toxicidad más frecuente es el síndrome de mano-pie, astenia, diarrea, alteraciones cutáneas e HTA.

Question 18

Cuatro subgrupos genómicos de cáncer de colon

Answer 18

CMS1 (14%): Inmune. Tumores hipermutados y con una importante activación inmunológica asociada al déficit en las proteínas reparadoras. Esta alteración habitualmente se relaciona con la hipermetilación del promotor de MLH1. Un 80-90% de los esporádicos se asocia a mutación de BRAF. El grupo de pacientes afectados por este tumor es el que más se beneficia del tratamiento con la inmunoterapia.

CMS2 (37%): Canónico. Epitelial. El de mayor inestabilidad cromosómica. Sigue la carcinogénesis clásica del CCR con activación de las rutas WNT, MYC y EGFR

CMS3 (13%): Metabólico. Epitelial. Son tumores con baja inestabilidad cromosómica y se caracterizan porque presentan unas alteraciones de las vías metabólicas asociadas a mutaciones del gen KRAS

CMS4 (23%): Mesenquimal. Son tumores con alta inestabilidad cromosómica y se asocian a una activación de las vías de TGFB, angiogénesis e invasión estromal

Mixto (13%)

Question 19

Cuál es el principal biomarcador predictivo en cáncer gástrico

Answer 19

En el cáncer gástrico el principal biomarcador predictivo de respuesta a nuevas terapias es, en primer lugar, HER2, para el tratamiento con Trastuzumab en combinación con quimioterapia en tumores con sobrexpresión de HER2.

Question 20

Keynote 059

Answer 20

En septiembre de 2017 la FDA aprobó la indicación de Pembrolizumab en cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica tras 2 o más líneas de tratamiento previas en pacientes con PDL1 igual o mayor del 1%, en base a los resultados del estudio Keynote 059. En este estudio, que incluyó 259 pacientes, se analiza el beneficio de este fármaco en 3 cohortes. La primera de las cohortes incluyó pacientes pretratados con 2 o más líneas con PDL1 positivo y negativo. Estos pacientes fueron tratados con Pembrolizumab durante 35 ciclos o hasta progresión. Aunque en ambos casos se observó similar SLP, destaca mayor beneficio en SG en los pacientes PDL1 positivo (5.8 vs 4.6 meses). De los 143 con PDL1 positivo, aquellos con MSS presentaron una tasa de respuesta del 13.3% con una duración de respuesta del 2.8-19.4 meses. De los 259 pacientes, 7 (3%) era MSI-H. La tasa de respuesta en este subgrupo de pacientes fue del 57% y la duración de la respuesta de 5.3-14.1 meses. Los resultados de esta cohorte son los que dieron la indicación inicial a Pembrolizumab.

Question 21

Checkmate 649

Answer 21

En Abril de 2021 la FDA aprobó Nivolumab en combinación con quimioterapia en primera línea de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado en base a los resultados del estudio Checkmate 649. El objetivo primario de este estudio es la supervivencia global y libre de progresión en aquellos que presentaban PDL1 CPS mayor o igual a 5. Estos objetivos se alcanzan demostrando aumento de supervivencia global y liber de progresión significativo frente a quimioterapia sola. Además en el resto de pacientes (independiente del valor de PDL1) también se observa beneficio de añadir Nivolumab aunque éste es más discreto.

Question 22

Checkmate 577.

Answer 22

En Mayo de 2021, la FDA aprueba la indicación de Nivolumab adyuvante durante 1 año en pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica tratados con quimio-radioterapia preoperatoria que presentan enfermedad residual (ausencia de cirugía R0). Esta indicación se realiza en base a los resultados del estudio Checkmate 577.

Question 23

¿Qué tipo de cáncer de colon es de mejor pronóstico, MSI-H o MSI-L?

Answer 23

La presencia de inestabilidad de microsatélites es más frecuente en fases iniciales de la enfermedad siendo esta incidencia del 22%, 12% y 3,5% en enfermedad estadio II, III y
IV respectivamente. Esto parece indicar que la presencia de inestabilidad de microsatélites disminuye el riesgo a desarrollar metástasis. De hecho, los pacientes con MSI-H y
enfermedad localizada estadio II presentan un menor riesgo de recaída y una mayor supervivencia. Además la presencia de MSI-H predice la ausencia de beneficio del
tratamiento adyuvante con fluoropirimidinas en estadio II.
En la enfermedad metastásica aún no está definido el papel pronóstico de MSI, existiendo estudios contradictorios. Sin embargo, recientemente sí ha quedado definido su
papel predictivo frente al tratamiento con Pembrolizumab y Nivolumab.

Question 24

Estatus MMR y respuesta a quimioterapia

Answer 24

En general se considera el dMMR como un predictor negativo de respuesta al tratamiento con fluoropirimidinas. En cáncer de colon, Sanger et al reportó un efecto deletéreo de la adyuvancia con 5-FU en tumores estadios II, mientras que sí se ha demostrado beneficio en estadios III (28,29). De igual forma en tratamiento neoadyuvante con FOLFOX también parece ser menos útil en CCR dMMR

Question 25

ensayos KEYNOTE-164 y KEYNOTE-177

Answer 25

confirmaron los buenos resultados de Pembrolizumab en CCR con dMMR tanto en segunda como en primera línea respectivamente. En base a esto obtuvo aprobación EMA en estas dos indicaciones. La aprobación en otros tumores dMMR/MSI-H se fundamentó en los resultados del ensayo fase II KEYNOTE-158, que incluyó pacientes con cáncer no colorectal en progresión a mínimo una línea de tratamiento. Los tumores más frecuentes fueron de endometrio (22.5%), gástrico (14.5%), intestino delgado (7.4%), ovario (7.1%), colangiocarcinomas/vía biliar (6.3%), páncreas (6.3%) y cerebral (6%)

Question 26

efectos adversos más frecuentes con Pembrolizumab

Answer 26

son hipo/hipertiroidismo, colitis y neumonitis.

Question 27

CheckMate 142

Answer 27

nivolumab, un anti-PD-1, e ipilimumab, anti-CTLA-4, también tiene aprobación en CCR tras progresión a quimioterapia basada en fluoropirimidinas, en base a los resultados del ensayo fase II CheckMate 142. En este se incluyeron 119 pacientes con CCR metastásico en progresión a 2 o más líneas. La tasa de respuesta determinada por investigador a 50.9 meses de seguimiento fue del 65% (95%IC 55-73%), sin haberse alcanzado aún la SLP media en el seguimiento a 4 años (36). En este ensayo las toxicidades reportadas con mayor frecuencia fueron la diarrea y el prurito, además de hipertransaminasemia, colitis y anemia.

Question 28

Epidemiológicamente, Según la base de datos de la Organización Mundial de la Salud (GLOBOCAN) del 2020, que lugar ocupa el cáncer de colon en incidencia y mortalidad?

Answer 28

es la 3ª causa más frecuente de malignidad y la 2ª causa de muerte por cáncer en el mundo, reportando 1,9 millones de nuevos casos y 935173 muertes

Question 29

Los factores de riesgo principales del cáncer de colon son:

Answer 29

dieta baja en fruta y verdura e ingesta elevada de carne roja, grasas saturadas y alcohol, estilo de vida sedentario, tabaco y sobrepeso. El principal factor de riesgo es la edad, siendo más frecuente a partir de los 50 años y aumentando su incidencia exponencialmente con la edad.

Question 30

¿qué pólipos aumentan el riesgo de cáncer de colon?

Answer 30

Una historia personal de pólipos adenomatosos >1cm y pólipos vellosos o tubulovellosos o con displasia de alto grado también incrementan el riesgo de CCR, sobre todo si son múltiples.

Question 31

Porcentaje cáncer de colon M1

Answer 31

20-25% debutan con enfermedad diseminada
50% de los pacientes desarrollarán eventualmente metástasis

Question 32

¿Por qué tienen diferente pronóstico el cáncer de colon derecho e izquierdo?

Answer 32

El origen embrionario del colon derecho (hasta colon transverso), midgut, es diferente al colon izquierdo (desde ángulo esplénico hasta recto), hindgut. La localización tumoral tiene un valor pronostico en CCR, aquellos con tumores de lado derecho asocian un peor pronóstico

Question 33

Screening poblacional cáncer de colon en España

Answer 33

a partir de los 50 años, de un test de sangre oculta en heces a la población general cada dos años hasta los 74 años. En caso de positividad, se deberá realizar una colonoscopia.

Question 34

¿Cuándo hay que plantear colectomía con un pólipo?

Answer 34

Pólipo resecado endoscópicamente con adenocarcinoma infiltrante+
Criterios de cirugía: Extirpación incompleta, margen de resección afecto, pólipos sésiles con infiltración de la submucosa >2 mm, alto grado de budding, invasión linfovascular, adenocarcinoma G3 (pobremente diferenciado), células en anillo de sello, carcinoma mucinoso, o adenopatías locorregionales sospechosas en TC.

Question 35

En cáncer de colon, según el estadio la supervivencia a 5 años tras cirugía sola es la siguiente:

Answer 35

I: 78-74%

II: 67-38%

III: 78-28%

estadio IV una SG a 5 años de un 10-12% (incluidos qx y no)

Question 36

Indicación de adyuvancia en cáncer de colon

Answer 36

Estadio III
Estadio II más factores de riesgo ( pobremente diferenciado (G3), <12 ganglios linfáticos regionales analizados, invasión vascular, linfática o perineural, obstrucción o perforación tumoral al diagnóstico y pT4) -> INDIVIDUALIZAR

Question 37

Esquemas estándar adyuvancia en cáncer de colon estadio III

Answer 37

CAPOX (NO16968) y mFOLFOX-6 (MOSAIC) son el tratamiento estándar en adyuvancia en estadio III

Se estima una reducción absoluta la mortalidad de un 15-20% con los dobletes de quimioterapia

Question 38

¿Hay algún cambio en los esquemas de adyuvancia en mayores de 70 años en cáncer de colon?

Answer 38

Sí, hay controversia respecto al uso del oxaliplatino.

5FU/Lv y capecitabina si son claramente beneficiosos

Question 39

Duración adyuvancia en cáncer de mama

Answer 39

En tumores T1-3N1, 3 meses de tratamiento parecen ser suficientes usando CAPOX. En tumores de alto riesgo (T4 o N2) sugieren una duración de 6 meses sobre todo si se usa FOLFOX. Hasta la fecha, la duración del tratamiento puede valorarse individualmente en función de la neurotoxicidad acumulativa de cada paciente, siendo 3 meses el tiempo mínimo de tratamiento incluso en pacientes de bajo riesgo, intentando alcanzar siempre los 6 meses en el grupo T4 / N2 de mayor riesgo.
(Metaanálisis IDEA)

Question 40

estudio randomizado de Tie et al.

Answer 40

pacientes en estadio II fueron randomizados 2:1 a decisión de adyuvancia guiada por ctDNA o por criterios estándar clínico-patológicos. Los pacientes con ctDNA negativo tras la cirugía no recibieron adyuvancia. El objetivo 1º fue la SLR a 2 años, constatando la no inferioridad del empleo de ctDNA en este sentido. La decisión de adyuvancia guiada por ctDNA redujo el uso de quimioterapia sin comprometer la supervivencia libre de recurrencia

Question 41

Factores pronósticos cáncer de colon

Answer 41

Los factores clásicos como el ECOG, número de leucocitos, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa (LDH) y nº de localizaciones metastásicas (Un análisis multivariante del grupo GERCOR en pacientes en 1ª línea demostró que los factores clínicos más importantes son el ECOG, la LDH y el nº de localizaciones metastásica)

la localización izquierda se asocia a un menor riesgo de muerte

La ratio neutrófilo-linfocito (NLR). Un NLR elevado en sangre periférica en pacientes con cáncer colorrectal se ha asociado con un peor pronóstico, tumores más agresivos, con una disminución en SLE, SLP y SG(62).

Question 42

Factores pronósticos moleculares en cáncer de colon

Answer 42

Mutación de BRAF (90% de los casos es la mutación V600E, presente en un 8-10% de los CCRm). Se asocia con tumores de colon derecho, pobremente diferenciados, mucinosos y con mayor infiltración linfocitaria. La mutación de BRAF conlleva una peor supervivencia independientemente del tratamiento realizado.

Mutación de RAS
–
Con un rol predictivo negativo de respuesta a anti-EGFR, su rol pronóstico no está confirmado.

Subtipos del Consenso Molecular (CSM)
–
cuatro grupos de tumores con características clínicas, patológicas, pronósticas y de microambiente muy diferentes. Encontramos subgrupos de mal pronóstico, como es el CMS 4, o con pronóstico desfavorable tras la recaída, como el CMS 1(12). A día de hoy, no tiene aplicabilidad clínica en la práctica asistencial.

Número de células tumorales circulantes (CTC)
–
factor pronóstico negativo. Actualmente, no se utiliza de rutina en la práctica clínica.

Question 43

Mutación KRAS en cáncer de colon

Answer 43

Es el principal biomarcador de utilidad clínica. Las mutaciones de los genes de la familia RAS (KRAS/NRAS) se encuentran en hasta el 50% de los casos, la más frecuente es la de KRAS en el codón 12. Es un factor predictivo de respuesta negativo a anti-EGFR, los pacientes con estas mutaciones no se benefician de estos tratamientos e incluso pueden tener un efecto deletéreo.

Question 44

DPYD

Answer 44

El déficit de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa) se ha relacionado con mayor toxicidad a fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina). Los polimorfismos del gen DPYD*2 se encuentran en un 2-3%, aunque con variaciones geográficas. Las guías y las agencias europea y española del medicamento establecen su realización de rutina previo al inicio de tratamiento con 5-FU

Question 45

UGT1A1

Answer 45

También relacionada con la toxicidad a irinotecán se encuentra el UGT1A1. La variante UGT1A128 asocia una mayor tasa de neutropenia, recomendándose reducción de dosis en los homocigotos. También se ha asociado a una mayor toxicidad la variante UGT1A16 con neutropenia y diarrea. La determinación del genotipado no se realiza de forma rutinaria.

Question 46

Definición enfermedad resecable en cáncer de colon metastásico

Answer 46

La enfermedad resecable es aquella en la que es posible una resección R0, manteniendo el 20-25% del parénquima hepático con adecuada vascularización y drenaje linfático si nos referimos a metástasis hepáticas, y una resección pulmonar R0 en el caso de M1 pulmonares es la que no produce insuficiencia respiratoria

Question 47

estrategia recomendada para la primera línea de tratamiento en cáncer de colon metastásico

Answer 47

doblete de quimioterapia (QT), (5FU con oxaliplatino o irinotecán) en asociación con anticuerpo monoclonal (anti-VEGF, anti-EGFR).

Bevacizumab es el único anti-VEGF con indicación de primera línea independientemente del estado de RAS. Cetuximab y panitumumab son los dos anti-EGFR aprobados en primera línea, solo en RAS wt (KRAS y NRAS).

El triplete FOLFOXIRI, con o sin la asociación de bevacizumab, es otra de las posibles opciones en un subgrupo de pacientes.

En relación al uso de oxaliplatino o irinotecán en 1ª línea, en el estudio de Tournigand (103)se obtienen resultados muy similares con FOLFOX o FOLFIRI con cambio de esquema a la progresión, por lo que ambas opciones son válidas. Sobre qué fluoropirimidina usar, 5-FU o capecitabina, existe evidencia de la no inferioridad en la combinación con oxaliplatino. Al contrario sucede con el uso de irinotecán con oxaliplatino que aumenta la toxicidad por lo que resulta conveniente reducir su dosis, o la combinación de capecitabina con anti-EGFR que incluso presenta efecto deletéreo con inferior supervivencia no recomendándose su uso.

Question 48

La toxicidad más frecuente secundaria a bevacizumab

Answer 48

es en forma de HTA (generalmente controlada), eventos trombóticos arteriales (2%) y perforaciones intestinales (2%). En relación a una eventual cirugía, se aconsejan unas 6 semanas de interrupción de bevacizumab previa a la intervención quirúrgica para mayor seguridad.

Question 49

Las toxicidades más comunes con panitumumab son

Answer 49

la cutánea y la diarrea, con menos reacciones infusionales que con cetuximab.Otra de las toxicidades con los anti-EGFR es la hipomagnesemia, presente en 20-40% de los casos; por lo que conviene monitorizar los niveles durante el tratamiento y en caso necesario aportar suplementos.

Question 50

Aflibercept en cáncer de colon

Answer 50

Aflibercept es una proteína recombinante que se une a VEGF A, B y PIF, inhibiendo la angiogénesis. La combinación con FOLFIRI en pacientes en progresión a 1ª línea con oxaliplatino se evaluó en el estudio VELOUR, mejorando significativamente la SG con mediana de supervivencia de 13,5 vs. 12,0 meses, incrementando también la SLP y la tasa de respuestas. Demostró también su eficacia en el subgrupo tratado anteriormente con bevavizumab (30% de los pacientes)

Question 51

Ramucirumab en cáncer de colon

Answer 51

Ramucirumab es un antiangiogénico, un anticuerpo monoclonal IgG1 que inhibe VEGFR-2, eficaz en pacientes en progresión a 1ª línea con oxaliplatino. El estudio RAISE evaluó FOLFIRI + ramucirumab vs. FOLFIRI en pacientes en progresión a FOLFOX + bevacizumab, consiguiendo su objetivo 1º de SG (13,3 vs. 11,7 meses).

Question 52

Regorafenib en cáncer de colon

Answer 52

Regorafenib es un inhibidor multiquinasa de quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR 1-3 y TIE2), en la oncogénesis (KIT, RET, RAF1, BRAF y BRAFV600E), y en el microambiente tumoral (PDGFR y FGFR). El estudio CORRECT condujo a la aprobación de Regorafenib en 3 línea, contó con 760 pacientes con buen PS (0-1) e independiente del estatus de RAS. Demostró beneficio estadísticamente significativo en SG (6,4 vs. 5,0 meses) y en tasa de control de la enfermedad (41% vs. 14,9%) cuando se comparó con placebo.

Question 53

TAS 102 en cáncer de colon

Answer 53

TAS-102 es una combinación de un análogo de la timidina (trifluridina) junto con un inhibidor de la timidina fosforilasa responsable de la degradación de la trifluridina (tipiracilo). En el estudio RECOURSE demostró beneficio en la mediana de SG vs. placebo (7,1 vs. 5,3 meses). Está aprobado en 3 línea

Question 54

BEACON

Answer 54

Hasta la fecha el estudio más destacable en este contexto ha sido el estudio BEACON, en pacientes con CCRm BRAF V600E mutados y que habían recibido 1 o 2 líneas de tratamiento previas. Se incluyeron 665 pacientes y se aleatorizaron 1:1:1 para recibir triple terapia (encorafenib, binimetinib y cetuximab) versus doble terapia (encorafenib y cetuximab) versus grupo control (cetuximab más CTP-11 o FOLFIRI). El objetivo principal del estudio fue la SG del triplete frente al grupo control y, tras una enmienda, se incluyó también como objetivo primario la tasa de respuestas objetivas del triplete versus el control. Como objetivo secundario la SG del doblete frente al grupo control. La mediana de SG del triplete vs. el grupo control fue de 9 meses vs. 5,4 meses (p <0,001). La tasa de respuestas fue del 26% con el triplete vs. 2% del grupo control (p <0,001); en el grupo del doblete fue del 20%. La mediana de SG del doblete es de 8,4 meses vs. 5,4 meses en el grupo control). La toxicidad grado 3 fue del 58% para el triplete vs. 50% para el doblete, y 61% para el grupo control (153) Tras los resultados de este estudio, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) y la EMA (Agencia Europea del Medicamento) aprobaron el doblete de encorafenib más cetuximab en segunda línea en pacientes con CCRm y presencia de mutación BRAF V600E. Sin embargo, a día de hoy no cuenta con la autorización de financiación en España.

Question 55

HER 2 en cáncer de colon

Answer 55

La sobreexpresión de HER2 está presente en un 3-5% del CCRm, siendo un biomarcador predictivo negativo de la eficacia de terapias anti-EGFR.

el estatus molecular de HER2 debería conocerse para plantear una mejor estrategia terapéutica. Las respuestas objetivas del doble bloqueo de HER2 (herceptin más lapatinib) en el estudio de fase II HERACLES (KRAS wt y HER2 positivos, en progresión a tratamiento estándar incluido anti-EGFR) han sido del 30%, con tasa de control de enfermedad del 75% y con una mediana de SLP de 21 semanas y buen perfil de toxicidad: 22% de toxicidad grado 3 principalmente por astenia, rash cutáneo e hiperbilirrubinemia.

La combinación de pertuzumab más trastuzumab en el estudio basket de fase II en tumores sólidos MyPathway presentó un 38% de respuestas en pacientes con CCRm HER2 positivos.

Se han comunicado resultados prometedores, con la combinación de trastuzumab y tucatinib en pacientes con CCRm refractarios y sobreexpresión de HER2 en el estudio fase II MOUNTAINIER. Se incluyeron 26 pacientes, con una tasa de respuesta del 55%. Con una mediana de seguimiento de 10,6 meses, la supervivencia libre de progresión es de 6,2 meses y la mediana de supervivencia global de 17,3 meses, con una toxicidad grado 3 del 9% y sin toxicidades grado 4

Trastuzumab-deruxtecan es un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco que contiene un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido a HER2 unido covalentemente a deruxtecán (DXd), un derivado de exatecán y un inhibidor de la topoisomerasa I. Recientemente, el estudio fase II DESTINY-CRC01 trial que incluyó 34 pacientes con CCRm en progresión a >2 líneas con sobreexpresión de HER2, alcanzó un 45% de respuestas objetivas con la toxicidad más frecuente en forma de neutropenia y anemia y también se detectó riesgo de enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Question 56

Pembrolizumab en cáncer de colon

Answer 56

fase II KEYNOTE-016, con diferentes neoplasias metastásicas politratados, en el grupo de CCR con presencia de IMS (n = 40), la tasa de respuesta objetiva fue del 52%, y con una mediana de seguimiento de 12,5 meses, la SLP estimada es del 53%.

En el estudio KEYNOTE-164 (fase II), la cohorte B, con 63 pacientes con CCRm e IMS previamente tratados con >1 línea, fueron tratados con pembrolizumab. Con una mediana de seguimiento de 12,6 meses, la tasa de respuestas objetivas fue del 32% y una tasa de control de enfermedad del 57%, el 75% con duración de respuesta >6 meses; la mediana de SLP de 4,1 meses y una SG a los 12 meses del 72% (112). La expresión de PDL-1 no fue factor predictivo de respuesta a pembrolizumab en CCR.

Finalmente, en el estudio fase III KEYNOTE-177 más de 300 pacientes con CCRm e IMS se randomizaron a tratamiento con Pembrolizumab o quimioterapia estándar, con objetivos primarios de SG y SLP. Con una mediana de seguimiento de 44,5 meses, la mediana de SG con pembrolizumab no se ha alcanzado vs. 36,7 meses con quimioterapia (p 0,036), aunque su superioridad en SG no se ha demostrado ya que el α de 0.025 preespecificado para la significación estadística no se alcazó. Respecto a la SLP, la mediana se SLP fue de 16,5 meses con pembrolizumab vs 8,2 meses con quimioterapia (172,173) Estos resultados han conducido a la aprobación de pembrolizumab en pacientes con CCRm e IMS por las agencias reguladoras.

Question 57

NIvolumab en cáncer de colon

Answer 57

fase II CheckMate-142 multicohorte en pacientes con CCRm e IMS, asociado o no a ipilimumab (anti-CTLA-4) con dos dosis diferentes, con objetivo primario de tasa de respuestas. En la cohorte de pacientes multitratados con >2 líneas previas, con Nivolumab en monoterapia (n = 74) la tasa de respuesta objetiva con una media de 21 meses de seguimiento, fue del 34% y la supervivencia a los 12 meses fue del 72%; con toxicidad más habitual en forma de astenia, diarrea, prurito, rash y elevación de lipasa; con toxicidad g3-4 del 20%. Con tratamiento combinado, la tasa de respuesta objetiva fue del 55%, con una mediana de 25,4 meses de seguimiento, el 51,7% mantenían la respuesta. La SG a los 24 meses fue del 74% y la SLP del 60%. Como toxicidades más frecuentes: diarreas, astenia, pirexia, hipo o hipertiroidismo, aumento GOT/GOT, rash, náuseas; con toxicidad g3 del 27% y grado 4 del 5% .

Se han comunicado en 2022 los resultados de la cohorte de pacientes tratados en 1ª línea con Nivolumab 3 mg/kg cada dos semanas junto con dosis bajas de ipilimumab 1 mg/kg cada seis semanas. Con un total de 45 pacientes incluidos, la tasa de respuestas objetivas fue del 69% y con un 16% de toxicidad grado 3-4 (175).

Question 58

Anatomía del recto

Answer 58

Anatómicamente, la transición del colon sigmoide al recto sucede al acabar el mesocolon con la pérdida de las teniae coli y apéndices epiploicos. Clásicamente esta transición ocurre a 15 cm del margen anal.

De forma arbitraria se clasifica el recto en 3 regiones (1) :

Recto bajo: hasta 6 cm del margen anal (25-30% de los tumores)

Recto medio: entre 7 y 11 cm del margen anal (50-55%)

Recto superior: entre 12 y 15 cm (15-20%)

Question 59

ADK recto cT1 N0 G1-2 sin afectación linfovascular

Answer 59

Por su buen pronóstico pueden emplearse técnicas conservadoras evitando estomas, síndrome de resección anterior baja y disfunciones sexuales y urinarias.
La microcirugía transanal endoscópica (TEM)

Question 60

ADK recto cT1 N0 G3, invasión linfovascular o cT2

Answer 60

La cirugía con TME (excisión total mesorrectal) es el tratamiento estándar

Question 61

Tratamiento ADK recto localmente avanzado

Answer 61

n la actualidad la mayoría de las guías clínicas recomiendan realizar un tratamiento selectivo estratificado por el riesgo en cáncer de recto (1,13). De acuerdo a las recomendaciones actuales, el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado depende de técnicas de estadificación precisas, altamente dependientes de la RM pélvica (Figura 1).

En los pacientes de bajo riesgo, la cirugía de entrada puede ser una opción apropiada. Al contrario, en pacientes con criterios de alto riesgo definidos por RM (14,15) como invasión vascular extramural, afectación multinodal, T4, tumores próximos o que invaden la fascia mesorrectal, se recomienda un tratamiento preoperatorio más intensivo, que puede incluir quimioterapia neoadyuvante.

Tradicionalmente, en la enfermedad localmente avanzada (T3-T4, N0) o en la enfermedad nodal positiva (N1-N2, M0) se recomendaba tratamiento neoadyuvante con QRT y QT adyuvante posterior para reducir el riesgo de recaída local.

Durante muchos años, la quimiorradioterapia de ciclo largo (CRT: 5-FU/Capecitabina con RT preoperatoria 45-50,4 Gy en 25-28 fracciones) y la radioterapia de ciclo corto (SCRT: 25 Gy en cinco días de forma hipofraccionada) han constituido la terapia estándar para los estadios II-III. Ambas opciones son equivalentes en términos de supervivencia y toxicidad(7,8). Por ello, en la práctica habitual y en las distintas guías internacionales, la CRT y la SCRT se consideran intercambiables, con una preferencia por la primera en los casos en que necesita priorizarse un downstaging sustancial para alcanzar márgenes libres o permitir una cirugía conservadora de esfínter.

La mayoría de las guías clínicas (1,9) recomiendan completar el tratamiento con el uso de tratamiento adyuvante, pero existe cierta incertidumbre sobre su evidencia. Con la QRT / SCRT se ha conseguido que las recurrencias locales sean menores al 10% pero, sin embargo, cerca del 30% de los pacientes desarrollan metástasis a distancia. Por este motivo, la posibilidad de administrar un tratamiento multimodal que incluya QT resulta relevante. En base a la evidencia disponible, parece razonable considerar la QT adyuvante tras QTRT en pacientes con yp estadios III y II con factores de riesgo, a pesar de que el beneficio probablemente sea inferior al obtenido en el cáncer de colon (10,11) . El esquema de QT con fluoropirimidina sola o asociada a oxaliplatino debe individualizarse en función de riesgo de recidiva y la toxicidad esperada. El tratamiento perioperatorio debe tener una duración total de seis meses. Es importante destacar la ausencia de beneficio en supervivencia global, teniendo en cuenta que un elevado porcentaje de pacientes no completan el tratamiento adyuvante.

En aquellos pacientes que han sido tratados con cirugía de entrada, existe beneficio de QT basada en esquemas con 5-FU en términos de SLP y SG, aunque en menor magnitud que en el cáncer de colon (12).

Question 62

Estratificación del cáncer de recto estadios II-III:

Answer 62

Bajo riesgo: T1-3b, N 0-1, EMVI -, MRC -, 1/3 superior.
Riesgo intermedio: T3 c-d, N 0-1, EMVI-, MRC -.
Alto riesgo: T4, N2, EMVI +, MRC +, 0-5 cm, ganglios laterales

Question 63

Tratamiento ADK recto localmente avanzado según el riesgo

Answer 63

Bajo riesgo: Cirugía - ETM
Riesgo intermedio: QTRT concomitante
Alto riesgo: TNT

Question 64

esquema RAPIDO

Answer 64

es un esquema de TNT que se basa en RT de ciclo corto seguido de 6 ciclos de XELOX o 9 de FOLFOX y cirugía a continuación

Question 65

En ADK recto, en caso de respuesta patológica completa al TNT; ¿se modifica la adyuvancia?

Answer 65

tras un tratamiento de TNT con respuesta patológica completa no hay indicación de realizar adyuvancia posterior.

Question 66

Epidemiología cáncer escamoso anal

Answer 66

El carcinoma escamoso del canal anal (CECA) es una enfermedad rara, menos del 1% de todos los tumores y entre el 2 y 3% de todas las neoplasias del tracto gastrointestinal (Figura 1). La incidencia anual es de 1-2 casos/100.000 habitantes, objetivándose un aumento paulatino en los últimos 40 años. Es más frecuente en hombres en los países menos desarrollados y en mujeres en los más desarrollados. La supervivencia a los 5 años prácticamente no se ha modificado en los últimos 20 años, con una mediana de supervivencia a cinco años en Europa en torno al 66%

10% son M1 al diagnóstico

Question 67

Etiología cáncer escamoso anal

Answer 67

En torno al 90% de los CECA están asociados con la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH), principalmente con los genotipos 16 y 18. Los principales factores de riesgo asociados a la infección por VPH son el número elevado de parejas sexuales, el coito anal y los antecedentes de verrugas anogenitales o tumores malignos de las vías genitales inferiores. El tabaco también parece tener un papel en la modulación/persistencia de la infección por el VPH (2). Los pacientes con CECA metastásico VPH negativo son habitualmente de raza blanca y muy fumadores.

Otros factores de riesgo incluyen la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las terapias inmunosupresoras y las enfermedades autoinmunes concomitantes

Question 68

Cirugía local en cáncer escamoso anal

Answer 68

La escisión local es una opción en tumores del margen anal, inferiores a los 2 cm de diámetro, bien diferenciados en los que la cirugía consiga márgenes libres >5 mm sin compromiso de la función del esfínter anal. Si los márgenes son inadecuados o la resección es R1 (generalmente por hallazgo casual en una cirugía de condilomas o hemorroides) también se puede considerar la escisión local tras una correcta estadificación del tumor si se considera que pueden conseguirse márgenes adecuados (1).

La cirugía de rescate está indicada en los pacientes con enfermedad residual a los 6 meses del seguimiento y en aquellos en los que la enfermedad recidiva

Question 69

Tratamiento estándar cáncer escamoso anal localizado

Answer 69

QRT con mitomicina C y 5-Fu en infusión continua (MIT-C/5-FU) en base a los resultados de 6 ensayos aleatorizados (EORTC 22861, UKCCR ACT-I, RTOG 87-04, RTOG 98-11, ACT-II y ACCORD-03). La QRT consigue tasas de respuesta completa del 80-90% y recidiva locorregional del 15%

Question 70

Estándar primera línea escamoso anal metastásico

Answer 70

CBDCA-taxol interAACT

Question 71

Toxicidad QRT anal

Answer 71

Toxicidad aguda de la quimiorradioterapia: radiodermitis, dolor, mielosupresión, diarrea.

Toxicidad crónica: disfunciones intestinales, urológicas y sexuales

Question 72

Ante lesión sospechosa de cáncer escamoso anal, ¿qué estudios se deben realizar?

Answer 72

estudio local con biopsia y RM pélvica, completando el estudio de extensión con un TC o PET, así como una serología VIH

Question 73

¿Modifica algo la adyuvancia en cáncer de colon asociado a sde de Lynch?

Answer 73

El CCR localizado asociados al síndrome de Lynch, que presenta IMS y/o pérdida de expresión de alguna/s de las proteínas MMR, no se beneficia del tratamiento adyuvante con fluoropirimidinas

Question 74

Factores de riesgo externos de cáncer gástrico

Answer 74

infección crónica por Helicobacter pylori, el consumo excesivo de alcohol, el tabaquismo, y el consumo de alimentos pobremente preservados y/o ahumados o conservados con sal

Question 75

tasas de supervivencia a 5 años del C Gástrico resecado

Answer 75

varían desde un 71% en el estadio IA, un 57% en el estadio IB, un 46% en el estadio IIA, un 33% en el estadio IIB, un 20% en el estadio IIIA, un 14% en el estadio IIIB, y menos del 10% en el estadio IIIC

La supervivencia a los 5 años de aquellos pacientes que debutan en estadios IV es inferior al 5%. Teniendo en cuenta que más de la mitad de los pacientes diagnosticados de CG o CUGE debutan con metástasis, se confirma el especial mal pronóstico de este tipo de tumores.

Question 76

Clasificación de Lauren de los tumores gástricos

Answer 76

Durante el último medio siglo la clasificación histológica del CG se ha regido por los criterios de Lauren, que distingue dos subtipos principales: el intestinal y el difuso, además del indeterminado como variante infrecuente[46]. Éstos están representados en el 50%, 32%, y 18% de los casos, respectivamente.

El subtipo intestinal se caracteriza por formar estructuras glandulares de diferente grado de diferenciación, ocasionalmente pobremente diferenciadas en el borde de avance del tumor. Aparecen de manera habitual en el seno de mucosas con metaplasia intestinal. Suelen diseminarse principalmente por vía hematógena, siendo las metástasis hepáticas las más frecuentes. Son más frecuentes en edades avanzadas y en hombres.

El subtipo difuso está constituido por células neoplásicas pobremente cohesionadas que infiltran la pared gástrica de manera difusa, con escasa o nula formación de glándulas. La apariencia de las células suele ser redonda y pequeña, dispuestas de manera aislada o en pequeños acúmulos que simulan glándulas o retículos; en ellos es habitual encontrar pequeñas cantidades de mucina intersticial. La tasa mitótica de estos tumores es inferior a la que presentan los tumores de tipo intestinal, así como es menos evidente la inflamación asociada. Por el contrario, el grado de desmoplasia es mayor. Al contrario que los tumores de tipo intestinal, suelen extenderse por la superficie peritoneal en forma de carcinomatosis, y son más frecuentes en pacientes jóvenes y en mujeres, y en aquellas familias con agregación de CG o con CG hereditario

Question 77

Clasificación de la OMS de cáncer gástrico

Answer 77

Inicialmente propuesta en el 2010 y actualizada en el 2019, la OMS propone una clasificación que reconoce 4 subtipos principales; el tubular, el papilar, el mucinoso, y el pobremente cohesivo (que incluye las células en anillo de sello), así como variantes infrecuentes[47, 48]. En la mayoría de los tumores predomina uno de los cuatro patrones principales, y el diagnóstico se realiza en base al patrón histológico predominante.

Question 78

¿Qué criterios debe cumplir un cáncer gástrico para su resección endoscópica?

Answer 78

Se recomienda la resección endoscópica para el CG estadio T1a, siempre que cumpla las siguientes características: claramente confinado a la mucosa, G1-2 bien diferenciado, de ≤2 cm, y no ulcerado.

Se han publicado los criterios de resección endoscópica ampliados (G1/G2: sin ulceración, cualquier diámetro; G1/G2-ulceración, diámetro ≤30 mm; G3-sin ulceración, diámetro ≤20 mm; tumores SM1 (<500 μm)), y se podría valorar la resección del CG temprano si se cumplan menos de dos de los criterios descritos

Question 78

Subtipos moleculares de cáncer gástrico del TCGA

Answer 78

El primer subtipo estaba formado por el 9% de los tumores, y se caracterizaba su relación con la infección por el virus Epstein-Barr (EBV); el segundo subtipo, formado por el 22% de la muestra, se caracterizaba por presentar inestabilidad de microsatélites (MSI); los otros dos subtipos se distinguieron básicamente en función del grado de aneuploidía (presencia o ausencia de aberraciones somáticas en el número de copias o SCNAs, del inglés somatic copy-number aberrations); siendo clasificados como tumores genómicamente estables (GS), representando por el 20% del total, y tumores cromosómicamente inestables (CIN), el 50% restante.

Question 79

Cirugía estándar cáncer gástrico

Answer 79

Para estadios IB-III, está indicada la gastrectomía radical.

Se recomienda un margen proximal de ≥3 cm para tumores con un patrón de crecimiento expansivo (histotipos intestinales) y ≥5 cm para aquellos con un patrón de crecimiento infiltrante (histotipos poco cohesivos/difusos).

Cuando no se pueden cumplir los márgenes descritos, se recomienda examinar todo el espesor del margen de resección proximal mediante sección congelada[68]. La gastrectomía subtotal se considerar en aquellos casos en los que se pueda obtener un margen de resección proximal satisfactorio.

La extensión de la disección ganglionar que acompaña a la gastrectomía radical ha sido ampliamente debatida. La resección D1 implica la extirpación de los ganglios linfáticos perigástricos más los que se encuentran a lo largo de la arteria gástrica izquierda. D1+ y D2 implican la extirpación de ganglios linfáticos adicionales a lo largo de la arteria hepática propia o común, la arteria esplénica o el eje celíaco[69]. Se recomienda la escisión de un mínimo de 15 ganglios linfáticos para una estadificación confiable. En occidente, los pacientes con enfermedad resecable deben someterse a una resección D2, y solamente en centros especializados de alto volumen y con experiencia quirúrgica y cuidados postoperatorios apropiados

Question 80

Tratamiento perioperatorio cáncer gástrico

Answer 80

El tratamiento de elección para el CG localmente avanzado estadios IB – III es el tratamiento perioperatorio con quimioterapia esquema FLOT (cuatro ciclos pre- y cuatro ciclos postcirugía esquema FLOT; oxaliplatino/5-fluoracilo/docetaxel). Para pacientes con comorbilidad que contraindique la triple terapia, se recomienda la biterapia (fluoropirimidinas y oxaliplatino).

El beneficio del tratamiento perioperatorio fue inicialmente demostrado gracias por los estudios de fase III MAGIC, ACCORD07 y EORTC 40954

En 2017, gracias a la presentación de los resultados del estudio fase II/III de la AIO FLOT4, el esquema de quimioterapia peri-operatoria FLOT empezó a ser el SoC

Question 81

Supervivencia media cáncer gástrico EIV

Answer 81

La supervivencia media de los pacientes afectos de CG o CUGE en fase avanzada o metastásica (estadio IV) es de aproximadamente 3 meses si sólo reciben el mejor tratamiento de soporte, mientras que aumenta hasta aproximadamente 9 meses si se realiza una 1ª línea de quimioterapia[85]. Igualmente, realizar una 2ª e incluso 3ª línea de quimioterapia también ofrece un beneficio en supervivencia, y también en calidad de vida.

Question 82

Estándar 1a línea cáncer gástrico EIV

Answer 82

La mejor combinación responde a la asociación de un doblete, y por consenso se ha establecido la combinación de un agente platinado y una fluoropirimidina.

El triplete consistente en añadir antraciclinas no ofrece ningún beneficio clínico, sí toxicidad, y por lo tanto es obsoleto hoy en día[96]. El tratamiento con el triplete que incluye docetaxel (DCF; docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) se podría plantear en casos muy seleccionados, cuando se requiere una respuesta tumoral inmediata en pacientes jóvenes con buen estado funcional (ECOG)[89].

Por otro lado, el doblete consistente en la asociación de irinotecan y fluoropirimidinas puede valorarse en los casos de pacientes no tributarios a platinos

Question 83

HER2 y cáncer gástrico

Answer 83

HER2 se encuentra sobrexpresado en el 15-25% de los CG/CUGE[100, 101].

El estudio multicéntrico aleatorizado de fase III ToGA demostró que la adición de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal agonista del receptor HER2, al doblete de cisplatino más una fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina) aumentaba significativamente la supervivencia de los pacientes (Tabla 6). Los criterios de inclusión del estudio ToGA consideraban como HER2-positivos aquellos pacientes con amplificación génica (FISH/ISH positivo), independientemente de la sobreexpresión proteica (IHQ 1+, 2+ o 3+). Para la población global incluida en el estudio, trastuzumab añadía un beneficio significativo en supervivencia de 2.7 meses (mediana de 11.1 a 13.8 meses), con un riesgo relativo de 0.74. El subanálisis por subgrupos demostró que los pacientes que hoy en día consideramos HER2-positivos (aquellos con IHQ 3+ o IHQ2+/ISH+)[102] alcanzaron una mediana de 16 meses de supervivencia al tratarlos con trastuzumab (HR = 0.65). La tasa de respuestas en el brazo de tratamiento con trastuzumab fue del 47%, mientras que en el grupo control fue del 35% (Odds ratio de 1.70, p < 0.01). Se describe una toxicidad aceptable en ambos brazos de tratamiento. Con estos resultados, trastuzumab en combinación con el doblete de cisplatino y fluoropirimidina se estableció como tratamiento estándar en la población HER2-positiva.

Question 84

Pembrolizumab en cáncer gástrico EIV

Answer 84

En 1ª línea de tratamiento sistémico, el estudio multicéntrico aleatorizado fase III KEYNOTE-62 (Tabla 6) incluía pacientes afectos de CG y CUGE con sobrexpresión de PD-L1 con un CPS ≥ 1; aleatorizándolos a 3 brazos de tratamiento: el estándar (quimioterapia con cisplatino y una fluoropirimidina), la combinación de quimioterapia con pembrolizumab, y pembrolizumab en monoterapia[117]. Este estudio estuvo inicialmente diseñado para demostrar la eficacia de la combinación de pembrolizumab con quimioterapia, pero también testar la posible eficacia de pembrolizumab en monoterapia. La estrategia innovadora de iniciar una 1ª línea sin quimioterapia tenía como objetivo preservar la calidad de vida de los pacientes con CG y CUGE, evitándoles la toxicidad de la quimioterapia. Desafortunadamente, el análisis estadístico preespecificado en este estudio era muy complicado, con objetivos subrogados al cumplimiento de otros, hecho que probablemente influyera en resultados estadísticamente no significativos tanto para la cohorte de pacientes tratados con pembrolizumab más quimioterapia, como para la cohorte de pacientes tratados solamente con pembrolizumab. Se esperan en un futuro cercano los resultados del ya finalizado estudio fase III con pembrolizumab más oxaliplatino/fluoropirimidina (NCT03675737), para acabar definir la eficacia de pembrolizumab en este contexto.

Por otro lado, el ensayo multicéntrico aleatorizado fase III KEYNOTE-590 (Tabla 6), diseñado para pacientes con cáncer de esófago y CUGE, ha demostrado beneficio en supervivencia con la adición de pembrolizumab a la 1ª línea de quimioterapia, principalmente en aquellos pacientes con tumores PD-L1 CPS ≥ 10[118]. Aproximadamente el 12% de los pacientes incluidos en este ensayo presentaban CUGE. En base a estos resultados, pembrolizumab ha sido aprobado por EMA en pacientes con sobrexpresión de PD-L1 CPS ≥ 10, y por la FDA, tanto en CUGE como en cáncer de esófago.

Question 85

Nivolumab en cáncer gástrico EIV

Answer 85

El anticuerpo nivolumab mostró ser eficaz en este contexto, en el ensayo aleatorizado multicéntrico fase III Checkmate-649 (Tabla 6), que demostró un beneficio estadísticamente significativo con la adición de nivolumab a una 1ª línea de quimioterapia basada en oxaliplatino y una fluoropirimidina[119]. El análisis de subgrupos de este estudio muestra cómo el beneficio es mayor en el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1 con CPS ≥ 5 (IHQ, anticuerpo pharmaDx 28-8). En base a estos resultados, tanto la FDA como la EMA han aprobado esta combinación; en el caso de la EMA, nivolumab está aprobado en 1ª línea de tratamiento del CG/GUGE y adenocarcinoma de esófago HER2-negativo y PD-L1 CPS ≥ 5, en combinación con un agente platinado y una fluoropirimidina.

Question 86

FGFR2 en cáncer gástrico

Answer 86

FGFR2 se halla amplificado en aproximadamente el 5% de los pacientes con CG/CUGE, enriquecido en el subtipo CIN del TCGA. La eficacia de inhibir FGFR2 se ha demostrado a nivel preclínico y en modelos PDX de tumores con altos niveles de amplificación clonal de FGFR2[124, 125]. Bemarituzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la fracción FGFR2b, demostró eficacia cuando fue combinado con el régimen de FOLFOX6 modificado en 1ª línea de tratamiento, dentro del ensayo clínico aleatorizado de fase II FIGHT[126]. Actualmente se están llevando a cabo dos ensayos de fase III intentando validar la eficacia de bemarituzumab en pacientes con GC/GUGE correctamente seleccionados por la expresión de FGFR2b (NCT05111626 y NCT05052801).

Question 87

Claudina y cáncer gástrico

Answer 87

CLDN18.2 es un componente esencial en las uniones intercelulares, expresado en la mucosa gástrica y en varios tipos tumorales incluyendo CG/GUGE [127]. De hecho, se ha identificado sobre todo en el subtipo GS del TCGA y en aquellos pacientes con peor pronóstico[128]. Zolbetuximab es un anticuerpo anti-CLDN18.2 capaz de inducir la respuesta immune mediada por anticuerpo (ADCC). El ensayo clínico aleatorizado fase II FAST demostró que la adición de zolbetuximab a una 1ª línea de quimioterapia mejoraba la supervivencia global en pacientes afectos de CG/CUGE con expresión de CLDN18.2[129]. El análisis de subgrupos muestra una mayor correlación en aquellos pacientes con alta expresión de CLN19.8 (en ≥70% de las células tumorales). Actualmente se están realizando dos ensayos clínicos fase III con el objetivo de validar estos resultados (NCT03653507 y NCT03504397). Finalmente, los resultados preliminares de un ensayo fase I/IIb presentado recientemente también demostrarían la eficacia de inhibir CLDN18.2, en este caso mediante una terapia CAR-T cell específica

Question 88

2a lína cáncer gástrico

Answer 88

Las opciones estándar de quimioterapia incluyen paclitaxel, docetaxel e irinotecán, habiéndose demostrado eficacia equivalente pero diferentes perfiles de toxicidad[131-133]. Podría valorarse también la combinación de irinotecan on 5-fluorouracilo/leucovorin (FOLFIRI), de forma seleccionada y en base a datos de eficacia limitados y con mayor potencial de toxicidad[95].

La adición de ramucirumab, anticuerpo anti-receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2), a paclitaxel puede valorarse en base a los datos del mayor estudio de fase III realizado en 2ª línea de tratamiento. Este estudio, estudio RAINBOW, incluyó 665 pacientes y demostró una mejoría en la tasa de respuesta general, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, en aquellos en brazo de tratamiento con el doblete paclitaxel-ramucirumab, en comparación a paclitaxel en monoterapia[134]. En el ensayo fase III REGARD, el tratamiento con ramucirumab en monoterapia demostró tasas de respuesta limitadas, pero mejoró de forma modesta la supervivencia glocal de los pacientes, en comparación con el mejor tratamiento de soporte

ensayo fase II KEYNOTE-158, el tratamiento con pembrolizumab en monoterapia demostró en aquellos pacientes MSI-H previamente tratados una alta tasa de respuestas (45.8%), una supervivencia libre de progresión de 11 meses y una supervivencia global aún no alcanzada[138]. En base a estos resultados, se recomienda el tratamiento de 2ª línea con pembrolizumab, en aquellos pacientes con tumores MSI-H

Question 89

trifluridina-tipiracilo

Answer 89

El único ensayo fase III realizado en pacientes afectos de CG y CUGE refractarios a como mínimo dos líneas previas de tratamiento es el ensayo TAGS. Este ensayo evaluó la eficacia del tratamiento con trifluridina-tipiracilo en comparación con el mejor tratamiento de soporte[143], demostrando mejorar la supervivencia global de los pacientes (mediana de supervivencia de 5.7 meses vs. 3.6 meses; HR 0.69; IC 95% 0.56-0.85). Desafortunadamente, en España se ha denegado el uso de trifluridina-tipiracilo en este contexto.

Question 90

Factores de riesgo escamoso de esófago

Answer 90

el tabaco, el alcohol y, especialmente, el efecto sinérgico de ambos, son considerados los mayores factores de riesgo del carcinoma escamoso.

Los factores de riesgo sospechados en regiones en desarrollo, aunque no bien establecidos, son: deficiencias nutricionales, nitrosaminas, nuez de areca mascada (India), verduras encurtidas (China) o bebidas muy calientes (Uruguay, Irán o Tanzania).

Question 91

Factores de riesgo adenocarcinoma esófago

Answer 91

obesidad, enfermedad por reflujo gastro-esofágico y esófago de Barrett. También la disminución de la infección crónica por H. Pylori se la asociado de forma inversa con el diagnóstico adenocarcinoma de esófago.

Question 92

CROSS

Answer 92

ensayo fase III aleatorizado CROSS (20). Este estudio comparó la cirugía directa con un tratamiento con quimiorradioterapia previo al mismo abordaje quirúrgico en el tratamiento del cáncer de esófago

El esquema de tratamiento fue la combinación de carboplatino (área bajo la curva 2 mg/mL/min/semana) y paclitaxel (80 mg/m2/semana) durante 5 semanas concomitante con radioterapia en dosis de 41,4 Gy en 23 fracciones 5 días/semana.

49,4 meses en la rama de quimiorradioterapia seguida de cirugía frente a 24 meses en la rama de cirugía sola (HR 0,65, IC 95% 0,49-0,87; p = 0,003). Esta diferencia fue mayor entre los tumores con histología escamosa.

Estos datos han convertido al tratamiento quimiorradioterápico neoadyuvante con esquema de carboplatino + paclitaxel y radioterapia en el estándar de tratamiento internacional para el carcinoma de esófago localmente avanzado.

Question 93

CHECKMATE 557

Answer 93

CheckMate 577 (24) es un ensayo internacional fase III aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Evalúa el beneficio de nivolumab (fármaco anti-PD1) adyuvante tras el tratamiento estándar de quimiorradioterapia seguido de cirugía en carcinoma de esófago o unión gastroesofágica. Se incluyen pacientes con adenocarcinoma o carcinoma escamoso, estadio II-III en el momento del diagnóstico (AJCC 8ª edición) que hubieran recibido quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de cirugía completa (R0) y en los que había enfermedad residual en la pieza de anatomía patológica (sin respuesta completa).

Se realiza una aleatorización 2:1 a recibir nivolumab o placebo; dosis de 240 mg/15 días 16 semanas seguido de 480 mg/mes hasta completar 1 año de tratamiento. Se incluyen 1.085 pacientes de los que son aleatorizados 794. Globalmente, el 71 % son adenocarcinomas y el 58 % presentan enfermedad ganglionar residual. Un tercio de los pacientes son de origen asiático. Es un estudio positivo para su objetivo principal, supervivencia libre de enfermedad (DFS), con una HR = 0,69 (IC del 96,4 %; 0,56-0,86; p <0,001). La mediana de DFS en la rama de nivolumab es de 22,4 meses (IC del 95 %; 16,6-34) frente a 11 meses con placebo (IC del 95 %; 8,3-14,3).

Question 94

En el adenocarcinoma de tercio inferior de esófago, ¿se usa QRT esquema CROSS como en el resto del esófago o quimioterapia perioperatoria esquemas MAGIC o FLOT 4 con en el cáncer gástrico?

Answer 94

Así, en el adenocarcinoma de tercio inferior de esófago la quimiorradioterapia neoayuvante y la quimioterapia perioperatoria son dos estrategias posibles y con nivel de evidencia 1. La comparación entre ambas se ha planteado en el ensayo clínico Neo-AEGIS (28). En este estudio se incluyeron 365 pacientes que fueron randomizados a recibir tratamiento quimiorradioterápico neoadyuvante con carboplatino-paclitaxel (esquema CROSS (20)) o quimioterapia perioperatoria con epirrubicina-platino-fluoropirimidinas. El planteamiento estadístico se realizó en su diseño inicial para demostrar la superioridad de la quimiorradioterapia. Sin embargo, tras los resultados del ensayo FLOT-427, se realizó una enmienda para incluir la posibilidad del régimen de quimioterapia FLOT y se modificó el requerimiento estadístico a no inferioridad. Se comunicaron los resultados preliminares en 2021. Con un tiempo de seguimiento corto, las curvas de supervivencia muestran un comportamiento similar con HR 1,02 (IC 95% 0,7-1,42). La regresión tumoral patológica y la tasa de respuestas completas tras el tratamiento neoadyuvante en la pieza quirúrgica favorecieron a la rama de quimiorradioterapia. Sin embargo, solamente el 14% de los pacientes en la rama perioperatoria habían recibido tratamiento con FLOT. Igualmente, ninguno de los pacientes en la rama de quimiorradioterapia recibió inmunoterapia adyuvante. Otros estudios están en marcha para dilucidar esta cuestión. Es el caso del ensayo clínico ESOPEC (NCT02509286) que compara la quimiorradioterapia esquema CROSS con la quimioterapia perioperatoria esquema FLOT. Hasta tener resultados distintos ambas estrategias son válidas y una cuidadosa selección del paciente con evaluación multidisciplinar es especialmente recomendadable en estos casos.

Question 95

Se puede obviar la cirugía en el cáncer de esófago localizado tra la QRT?

Answer 95

Tratamiento radical
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Han sido 2 estudios los que han evaluado la conveniencia de la cirugía tras tratamiento de quimiorradioterapia en el carcinoma escamoso. El estudio alemán (29) comparó a pacientes tratados con quimioterapia de inducción seguido de quimiorradioterapia (40 Gy) y, posteriormente, cirugía frente a pacientes tratados con el mismo esquema (incrementando la dosis de radiación a 65 Gy) sin cirugía posterior. Se observó una supervivencia acumulada a los 2 años similar (35,4% frente a 39,9%, p = 0,07), aunque un mejor control local en los pacientes intervenidos (el 64% frente al 40%, p = 0,003). En el estudio francés (30), todos los pacientes recibieron quimiorradioterapia (45 Gy), pero solo aquellos en los que se apreciaba una respuesta radiológica, se aleatorizaban a cirugía o a incrementar la dosis de radiación hasta 66 Gy. De los 444 pacientes inicialmente tratados, se aleatorizaron 259, y no se apreciaron diferencias significativas en la supervivencia a los 2 años, aunque sí mayor tasa de fallo locorregional en los pacientes no intervenidos (HR 1,63, p = 0,03).

Con las limitaciones metodológicas que estos 2 estudios presentan, en el carcinoma escamoso que consigue respuesta completa tras quimiorradioterapia parece no haber diferencias en supervivencia global, aunque sí en recaída local si se obvia la cirugía. El seguimiento estrecho y la factibilidad de la cirugía de rescate son obligatorias si se opta por esta estrategia. La cirugía de rescate en este contexto ha demostrado ser segura y con resultados a largo plazo paralelos a el abordaje de cirugía planificada (31,32).

Esta estrategia no es válida en el caso de los adenocarcinomas, en el cual la cirugía debe realizarse aunque se alcance respuesta completa tras la neoadyuvancia.

Question 96

Cáncer esófago escamoso localmente avanzado irresecable

Answer 96

El tratamiento con intención radical de la enfermedad avanzada irresecable (definida como T4b o localización cervical) o en paciente inoperable, se plantea en el caso de los carcinomas escamosos. En esta indicación la quimiorradioterapia ha demostrado ser eficaz. El estudio fase III de la RTOG 85-01 (33) analizó el papel de la radioterapia definitiva con y sin quimioterapia en pacientes diagnosticados de cáncer de esófago resecables, no subsidiarios de cirugía. Dicho estudio comparó a pacientes tratados con 4 ciclos de cisplatino y 5-Flurouracilo con radioterapia concurrente al primer y segundo ciclos (50,4 Gy) con pacientes tratados con radioterapia exclusivamente (64 Gy). El 26% de los pacientes tratados con quimiorradioterapia sobrevivían a los 5 años, frente a ninguno de los tratados con radioterapia exclusivamente (p <0,0001). Así, la quimiorradioterapia basada en cisplatino-5 fluorouracilo es el estándar en este escenario clínico. Sin embargo, es controvertido su beneficio en invasión traqueal, de grandes vasos o cardíaca por el riesgo de complicaciones locales a estos niveles. En estos casos la quimioterapia paliativa podría ser la opción de tratamiento más adecuada

Question 97

Esquemas de tratamiento adenocarcinoma de esófago EIV

Answer 97

Los mismos que adenocarcinoma gástrico

combinación de un agente platinado y una fluoropirimidina.

Question 98

Primera línea escamoso de esófago EIV

Answer 98

doblete con platino y fluoropirimidinas; especialmente cisplatino-5 fluorouracilo.

La adición de inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control inmune (check-point inhibitors, ICIs) ha demostrado beneficio en el carcinoma escamoso de esófago.

KEYNOTE-590 (39) comparó la quimioterapia estándar, cisplatino-5 fluorouracilo, frente al mismo esquema y pembrolizumab. En el caso de los carcinomas escamosos se demostró beneficio en supervivencia global con una HR de 0,72 (IC 95% 0,60-0,88; p= 0.0006). Este beneficio fue mayor al seleccionar la población de pacientes con carcinoma escamoso y PDL ≥ 10 (mediana de 8,8 vs 13,9 meses; HR 0,57, IC 95% 0,43-0,75; p < 0.0001). También se describió un beneficio en la población global (HR 0,73, IC 95% 0,62-0,86; P < 0.0001) que se vio incrementado al seleccionar la subpoblación con CPS ≥ 10 (HR 0,62, IC 95% 0,49-0,78; p < 0.0001).

fase III CheckMate 648 (40) se llevó a cabo en la misma situación clínica (enfermedad metastásica o locorregional no tributaria de tratamiento radical) comparando quimioterapia, con cisplatino-5 fluorouracilo, con el mismo esquema y el anticuerpo monoclonal anti-PD1 nivolumab. Además, en este ensayo se añade una tercera rama de tratamiento con nivolumab y ipilimumab, anticuerpo anti-CTLA4, que se compara con la quimioterapia estándar. En este caso la determinación de PDL1 se realizó mediante TPS y se consideró positividad tener una tinción ≥ 1%. Se observó beneficio en supervivencia global, aunque dicho beneficio fue mayor al seleccionar a la población con TPS ≥ 1 (mediana de 9,1 vs 15,4 meses; HR 0,54, IC 99.5% 0,37-0,80; p < 0.001). En este subgrupo de pacientes con TPS ≥ 1 los datos de supervivencia libre de progresión también objetivaron beneficio para la adición de nivolumab a la quimioterapia. En el análisis no planificado de supervivencia global y libre de progresión para TPS < 1 no se objetiva beneficio al añadir inmunoterapia a la quimioterapia. Las tasas de respuesta, que son del 20-27% con quimioterapia, aumentaron al 47% y 53% para la población global y con TPS ≥ 1 respectivamente. Respecto a la comparación de quimioterapia frente a nivolumab-ipilimumab en el ensayo CheckMate 648, la supervivencia global fue mejor para la inmunoterapia en el global de la población y, con mayor beneficio, en la población con TPS ≥ 1. Sin embargo, para ambas poblaciones (total y TPS ≥ 1) existe un sobrecruzamiento de las curvas de supervivencia según el análisis de Kaplan-Meier. De este modo, en el inicio de la curva los pacientes con quimioterapia tienen una mejor evolución y en torno a los 6 meses la tendencia es la contraria, los pacientes con inmunoterapia evolucionan mejor y esta dinámica se mantiene en el tiempo. En términos de supervivencia libre de progresión, no se observa beneficio al comparar la inmunoterapia frente a quimioterapia. La interpretación de estos datos apunta a que hay un grupo de pacientes con rápida progresión sin quimioterapia.

En el entorno asiático se han llevado a cabo estudios fase III con ICIs. Es el caso del estudio ESCORT-1st (41) en China. En este estudio se randomizaron pacientes con carcinoma escamoso de esófago a recibir carboplatino-paclitaxel o el mismo esquema con el anticuerpo anti-PD1 camrelizumab. No se seleccionaron pacientes por inmunotinción de PDL1 y los resultados fueron positivos para la adición de la inmunoterapia en supervivencia global y libre de enfermedad. Igualmente, la adición de sintilimab a quimioterapia (ensayo ORIENT-15 (42)), tislelizumab a quimioterapia (ensayo RATIONALE-306) y toripalimab a quimioterapia (ensayo JUPITER-06 (43)) también arrojaron resultados positivos

Question 99

Segunda línea escamoso esófago

Answer 99

monoterapia con taxanos o irinotecan. Éste sigue siendo el tratamiento de elección en pacientes que han recibido inmunoterapia en primera línea.

fase III ATTRACTION-3 (44), carcinoma escamoso de esófago previamente tratados con platino y fluoropirimidinas. Fueron aleatorizados a recibir nivolumab o quimioterapia con taxanos. El tratamiento con nivolumab demostró beneficio en supervivencia global (8,4 vs 10,9 meses; HR 0,77, IC 95% 0,62-0,96; p = 0.019). Las tasas de respuesta fueron comparables entre ambos brazos. Resultados similares han sido reportados en el ensayo fase III RATIONALE-302 (45) que compara tislelizumab con quimioterapia.

El ensayo fase III KEYNOTE-181 (46) comparó pembrolizumab con quimioterapia en 628 pacientes de todo el mundo con carcinoma de esófago (ambas histologías) previamente tratados con quimioterapia (63% con histología escamosa). Fueron aleatorizados a recibir pembrolizumab o la quimioterapia elegida por el investigador (paclitaxel, docetaxel o irinotecan). Se cumplió únicamente el objetivo de mejoría en la supervivencia global para la población con CPS ≥ 10 (9,3 vs 6,7 meses; HR 0,69 IC 95% 0,52-0,93; p = 0,0074).

Question 100

Porcentaje de pacientes Cáncer colorrectal con deficiencia MMR o MSI

Answer 100

5%