Hepatobiliar

Question 1

mutación asociada al cáncer de páncreas hereditario más frecuente.

Answer 1

BRCA

Alrededor del 4-7% de los casos de cáncer de páncreas tienen mutaciones en la línea germinal en los genes BRCA1 o BRCA2. En estos pacientes, habitualmente se describe historia familiar de cáncer de mama y/o ovario. En los portadores, el riesgo de desarrollar un cáncer de páncreas se multiplica de 2 a 7 veces, siendo este riesgo mayor en los portadores de BRCA2. Esta frecuencia se ve incrementada en hasta el 17% en las familias judías ashkenazi con antecedentes de cáncer de páncreas.

Question 2

Factores de riesgo cáncer de páncreas

Answer 2

El factor de riesgo más importante es el tabaquismo y en menor medida: el consumo de alcohol, la obesidad y enfermedades como la diabetes mellitus o la pancreatitis crónica

Question 3

POLO

Answer 3

Olaparib tiene aprobación EMA en cáncer de páncreas metastásico con VP/VPP germinal en BRCA1/2 en base a los resultados del ensayo POLO.

En este fase III se incluyeron pacientes portadores de VP/VPP germinal en BRCA1/2 y diagnosticados de adenocarcinoma de páncreas metastásico. Los pacientes se aleatorizaron 3:2 a recibir Olaparib en monoterapia o placebo tras completar un mínimo de 16 semanas de quimioterapia basada en platino sin progresión de la enfermedad. Se incluyeron 154 pacientes y el tratamiento se mantuvo hasta progresión radiológica o toxicidad inaceptable. La SLP media fue de 7.4 meses vs 3.8 a favor de Olaparib (HR 0.53; 95%IC 0.35–0.82; p = 0.004) (20). Pese a ello no se encontraron diferencias significativas para SG (21).

Question 4

Histologías cáncer de páncreas

Answer 4

La mayoría de tumores malignos de páncreas se desarrollan a partir del componente exocrino siendo el adenocarcinoma ductal de páncreas el más frecuente y representando el 90% de todos los tumores malignos primarios pancreáticos. Otros subtipos de cáncer de páncreas exocrino como son el adenocarcinoma acinar, el adenoescamoso, de células gigantes o escamosas son mucho menos frecuentes. Los tumores neuroendocrinos pancreáticos que se desarrollan del componente endocrino son una entidad minoritaria

Question 5

SV 5 años cáncer de páncreas

Answer 5

tasa de supervivencia a 5 años que oscila entre el 2% y 9%

a tasa de supervivencia a 5 años tras la resección es inferior al 10% (Seguramente por micoM1)

Question 6

Factores de riesgo cancer de páncreas

Answer 6

Tabaco, OH, obesidad, dieta rica en carne roja y baja en fibra, DM, pancreatitis

Question 7

Lesiones precursoras cáncer de páncreas

Answer 7

el 95 % de los adenocarcinomas invasivos son precedidos de neoplasias intraepiteliales pancreáticas (PanIN). Otras lesiones premalignas son los tumores papliares mucinosos intraductales (TPMI) y las tumoraciones mucionsas quísticas. Las TPMI son lesiones halladas en ocasiones en pruebas de imagen que ocurren en aproximadamente un 2% de la población y que tienen una probabilidad del 25% de convertirse en cáncer invasivo

Question 8

Ca19.9

Answer 8

En cáncer de páncreas, tiene una sensibilidad del 79% y una especificidad del 82% y sobre todo es de utilidad en la monitorización de la respuesta al tratamiento. No obstante, no es un marcador útil en el 10% de caucásicos y 22% de afro-americanos que no expresan en antígeno de Lewis.

Es una glucoproteína relacionada con el antígeno del grupo sanguíneo Lewis, cuya síntesis tiene lugar en diversos epitelios. Se encuentra elevado especialmente en tumores de páncreas y, en menor medida, en tumores biliares, gástricos, de colon, hígado, ovario (principalmente en las variedades mucinosas), endometrio, urotelio y en adenocarcinomas, carcinomas indiferenciados de células grandes y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

Question 9

Definición cáncer de páncreas localizado

Answer 9

no presenta compromiso vascular de las estructuras de alrededor ni signos clínicos ni radiológicos de posible diseminación a distancia. En este grupo, el tratamiento de elección es la cirugía seguido de quimioterapia adyuvante.

Question 10

Definición cáncer de páncreas borderline

Answer 10

tumores que, aunque técnicamente resecables, tuvieran un alto riesgo de no poder asegurar márgenes libres o que presentaran características que augurasen una recaída precoz y un mal pronóstico; es decir, es un concepto que tiene como objetivo definir un subgrupo de tumores con características biológicas más agresivas en los que el tratamiento neoadyuvante sería preferible a la cirugía de entrada.

Tipo A:
En relación a la vena mesentérica superior o vena porta únicamente: contacto tumoral de 180 º o superior o invasión de la vena mesentérica superior o vena porta con estrechamiento bilateral u oclusión sin que exceda el borde inferior del duodeno.
En relación a la invasión arterial: contacto tumoral con la arteria mesentérica superior o el eje celiaco en menos de 180º sin mostrar estenosis o deformidad o si el tumor limita con la arteria hepática común sin mostrar contacto tumoral con ésta ni con el eje celiaco.

Tipo B
La sospecha radiológica de enfermedad metastásica no probada histológicamente (por ejemplo, alguna lesión pulmonar subcentimétrica en principio no concluyente).
Altos niveles de ca 19.9. Existe una correlación entre niveles altos de ca 19.9 preoperatorio, resecabilidad y pronóstico.
Sospecha radiológica de afectación ganglionar extra-regional.

Tipo C
Pacientes con mal ECOG o comorbilidades que requieren preparación previa a la cirugía

Question 11

Localizaciones M1 páncreas

Answer 11

ganglios linfáticos abdominales (72%-83%), el hígado (64%-80%), el peritoneo (40%-53%) y el pulmón (27%-50%).

Question 12

ESPAC-1

Answer 12

Cáncer de páncreas no M1

diseño factorial 2x2 randomizó tras cirugía a 289 pacientes a quimorradioterapia, quimioterapia con 5-fluorouracilo, quimiorradioterapia seguida de quimioterapia y observación. El estudio mostró un beneficio en supervivencia para la quimioterapia adyuvante frente los que no la recibieron (medianas de supervivencia global de 19.7 meses frente a 14 meses y tasas de supervivencia global a 5 años de 21% frente a 8%) y no encontró beneficio en el brazo de la quimiorradioterapia, incluso sugirió un efecto detrimental de esta combinación con una supervivencia global a 5 años del 10% en la rama de la quimiorradioterapia y del 20 % en los que no la realizaron. Los resultados del estudio ESPAC-1 mostraron, por primera vez, una indicación clara de la quimioterapia adyuvante y los resultados de ambos estudios motivaron, sobre todo en Europa, el desarrollo posterior de la quimioterapia adyuvante exclusiva.

Question 13

Esquema adyuvancia páncreas

Answer 13

PRODIGE/ACCORD 24. Se asignaron de manera aleatoria 493 pacientes a recibir FOLFIRINOX o gemcitabina adyuvante durante 6 meses tras la cirugía. El objetivo primario fue la supervivencia libre de enfermedad y los objetivos secundarios, la supervivencia global y la seguridad. A destacar que este ítem es muy relevante puesto que un triplete de tratamiento podría ser más eficaz, pero es importante que no lo sea a costa de una toxicidad inaceptable. Los resultados mostraron beneficio de la combinación con una tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años del 39,7% en el grupo de FOLFIRINOX frente al 21% en el brazo de gemcitabina. La mediana de supervivencia global resultó de 54,4 meses frente a 35 meses (HR: 0.64; IC 95%: 0.48 - 0.86; P=0.003). También se describió una mayor frecuencia de efectos adversos relevantes grado 3-4 del 75,9% para la combinación frente un 52,9% en el brazo de gemcitabina, a pesar de que el esquema de FOLFIRINOX utilizado era modificado (mFOLFIRINOX) respecto al estándar con una reducción en la dosis de irinotecán.

Estos datos convirtieron a mFOLFIRINOX en el esquema de elección en la adyuvancia del carcinoma de páncreas, si bien, como comentaremos más adelante, no todos los pacientes resultan candidatos en la práctica clínica habitual debido a la toxicidad del mismo y a la situación de los pacientes tras la cirugía.

Question 14

Mediana de supervivencia de carcinoma de páncreas intervenido

Answer 14

dos años

Question 15

LAPACT

Answer 15

exploró la utilización de gemcitabina + nab-paclitaxel en el contexto del cáncer de páncreas localmente avanzado irresecable con el fin de valorar la eficacia y seguridad de este esquema. Tras 6 ciclos de inducción, los pacientes podían continuar con la misma quimioterapia, ir a cirugía o pasar a un esquema de quimio-radioterapia a criterio del investigador. La tasa de respuesta tras la quimioterapia de inducción fue del 33%. Un 16% de los pacientes pasaron a ser resecables. La tasa de efectos adversos graves fue baja, confirmando la eficacia y tolerabilidad de este esquema.

Question 15

PRODIGE4/ACCORD11

Answer 15

randomizó a 324 pacientes con cáncer de páncreas metastásico y ECOG 0-1 a recibir FOLFIRINOX o gemcitabina como primera línea de tratamiento. El objetivo primario fue supervivencia global. Los resultados mostraron beneficio en supervivencia de FOLFIRINOX con una mediana de 11,1 meses frente a 6,8 en el brazo de gemcitabina. También se observó beneficio en otros ítems como supervivencia libre de progresión (6,4 frente a 3,3 meses HR: 0.47; 95% CI, 0.37 to 0.59; P<0.001), tasa de respuestas objetivas (31,6% frente a 9,4%, p< 0.001). En cuanto a toxicidad g3-4 relacionada con el tratamiento fue del 5% en ambos brazos. La combinación presentó una mayor incidencia de eventos grado 3-4 como neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, diarrea y neuropatía y el grupo de gemcitabina una mayor incidencia de elevación de transaminasas grado 3-4. Lo que es también muy relevante es que, no presentando diferencias significativas en los resultados de la calidad de vida basal en ambos grupos, tras 6 meses de tratamiento un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de gemcitabina presentaron un deterioro en su calidad de vida (66% frente a 31% en el grupo de FOLFIRINOX).

Tras este estudio FOLFIRINOX pasó a ser la primera línea para pacientes con un buen estado funcional (ECOG 0-1).

Question 16

MPACT

Answer 16

compara gemcitabina + nab-paclitaxel frente a gemcitabina en monoterapia. Este estudio ranzomizó a 861 pacientes con cáncer de páncreas metastásico a recibir una primera línea de tratamiento con gemcitabina o con la combinación. En este caso los pacientes podían presentar un índice de Karnofsky (IK) de 70 o superior. El objetivo primario fue también la superviviencia global mostrando un beneficio significativo a favor de la combinación (mediana de supervivencia de 8,5 meses vs 6,7 meses con HR de 0,72, p <0,001). La supervivencia libre de progresión también resultó ser superior para gemcitabina + nab-paclitaxel (mediana de 5,5 meses frente a 3,7 meses) así como la tasa de respuestas objetivas (23% frente a 7% para el brazo de gemcitabina; p> 0.001). Los principales efectos secundarios g3 o superiores fueron neutropenia (38% en en la rama de nab-paclitaxel y 27% en el brazo de gemcitabina), neuropatía en muchos casos reversible (17% frente a 1%) y neutropenia febril 3% frente a 1%).

Con estos datos se aprobó en primera línea gemcitabina+ nab paclitaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas metastásico.

Question 17

NAPOLI-1

Answer 17

417 pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que habían progresado a una línea basada en gemcitabina se randomizaron a recibir Nal-Iri (irinotecan liposomal), Nal-iri 5Fu/LV o 5Fu/LV. El objetivo primario fue supervivencia global. El brazo de Nal-iri 5FU/LV mostró un beneficio en supervivencia con una mediana de 6,1 meses frente a 4,2 meses para la rama de 5FU/LV. Las medianas de supervivencia global no difirieron entre las otras 2 ramas. La toxicidad grado 3-4 fue superior en el brazo de la combinación destacando neutropenia (27%), vómitos (11%) y astenia (14%).

Question 18

POLO

Answer 18

tratamiento de mantenimiento con Olaparib en pacientes con adenocarcinoma de páncreas con mutación germinal de BRCA tras tratamiento con quimioterapia basada en platinos frente a placebo. El mantenimiento con olaparib mejoró la SLP de 7,4 a 3,8 meses con una HR de 0,53 (P= 0,0038). Recientemente se han comunicado los resultados de supervivencia global de este estudio que no han alcanzado la significación estadística.

Question 19

Tipos de tumores vías biliares

Answer 19

tres tipos tumorales: el colangiocarcinoma intra- y extrahepático, el cáncer de vesícula biliar y el tumor de la ampolla de Vater (ampuloma, este último es totalmente diferente). Aunque el colangiocarcinoma (CC) se considera un solo tipo, las diferencias a nivel molecular entre el intrahepático (CCi) y el extrahepático (CCe) obligan a considerar que se trata de dos entidades diferentes.

Question 20

tumor de Klatskin

Answer 20

colangiocarcinoma originado entre los conductos de segundo orden y la inserción del conducto cístico

Question 21

patrones de crecimiento diferentes del Colangio carcinoma intrahepático

Answer 21

1) el patrón “formador de masa” (78% de los casos), consistente en una lesión masiva dentro del parénquima hepático (potencialmente grande, con necrosis o cicatrización central, y/o producción de mucina); 2) el patrón “infiltrante periductal” (16% de los casos), caracterizado por una infiltración a lo largo de los conductos biliares y tractos portales; y 3) “crecimiento intraductal” (6% de los casos), con un crecimiento polipoide dentro de los conductos biliares

Question 21

patrones de crecimiento diferentes del Colangio carcinoma extrahepático

Answer 21

1) “esclerosante plano o nodular”, típicamente asociando infiltrado periductal (73% de los casos); o 2) de “tipo papilar intraductal” (27% de los casos)

Question 21

Alteraciones moleculares colangiocarcinoma

Answer 21

El objetivo final de la subtipificación molecular del cáncer de vías biliares es identificar potenciales pacientes susceptibles a tratamiento con terapias dirigidas, presentes en aproximadamente el 40-60% de los tumores[2, 7]. La distribución de estas aberraciones moleculares varía según la localización anatómica: en CCi se encuentran principalmente mutaciones en IDH1/2, BAP1 y ARID1A, así como reordenamientos de FGFR. En el CCe se encuentran con mayor frecuencia fusiones en PRKACA/PRKACB y mutaciones en ARID1B[12]. Las alteraciones en los genes de reparación del ADN (MSH6, BAP1, ATM, MLH1, MSH2, BRCA1 y BRCA2) son relativamente frecuentes: hasta el 16% de CCi y el 45% de los CCe muestran mutaciones en estos genes[15]. En los tumores de vesícula biliar, se encuentran mutaciones mayoritariamente en genes tales como KRAS, TP53, ERBB3 y PIK3CA, no habiéndose identificado mutaciones en IDH1 ni en IDH2. Los pacientes con tumores que presentan inestabilidad de microsatélites o mutaciones de BRCA 1 o 2 deben ser derivados a Unidades de Consejo Genético para descartar alteraciones en la línea germinal.

Por ello, la secuenciación de genes mediante NGS (del inglés; next-generation sequencing) se recomienda sobre todo en el caso de CCi.

Question 22

Porcentaje de colangiocarcinomas que son candidatos a cirugía al diagnóstico y porcentaje de recidivas

Answer 22

20%

el 60-70% de los pacientes presentarán recidiva tumoral. Los factores pronósticos más relevantes incluyen el margen quirúrgico afecto y las metástasis en los ganglios linfáticos.

Question 23

Adyuvancia en colangiocarcinoma

Answer 23

El estudio BILCAP[19] aleatorizó a 447 pacientes con ECOG 0-2 a recibir capecitabina 1250 mg/m2 dos veces al día (días 1-14 cada 3 semanas) durante 24 semanas vs. observación. Se requería iniciar la capecitabina dentro de las primeras 16 semanas post-cirugía. Se incluyeron pacientes con todos los tipos de tumores de vías biliares, y la proporción de pacientes con enfermedad N1 y resección R1 fue del 47% y 38% respectivamente. Después de un seguimiento medio de 60 meses no se cumplió el objetivo principal de valoración: la mediana de supervivencia en la población global fue de 51,1 meses en el brazo de pacientes tratados con capecitabina, en comparación con 36,4 meses en el brazo de observación (HR 0,81, 95% IC 0,63-1,04; p = 0,097). En el análisis de sensibilidad especificada por protocolo, ajustando a diferentes factores (afectación de ganglios linfáticos, grado y género), sí se encontró una diferencia significativa en la supervivencia global (HR 0,71, IC del 95 % 0,55–0,92; p = 0·010). Esta diferencia fue corroborada en el análisis por protocolo (HR 0.75, 95% IC 0,58-0,97; p = 0,028). La supervivencia libre de enfermedad también fue significativamente mejor en el brazo de pacientes tratados con capecitabina (24,4 meses frente a 17,5 meses, HR 0,75, IC del 95 % 0,58–0,98; p = 0,033). Hoy en día, la dosis de capecitabina sigue siendo un tema de debate y no existe consenso sobre la dosis óptima (1000 – 1250 mg/m2 /12h).

El uso de quimioterapia adyuvante con capecitabina se sustenta pues en el estudio BILCAP y, además, ha sido corroborado recientemente por el estudio japonés ASCOT[22]. El estudio ASCOT incluyó una población similar al BILCAP y demostró como la terapia adyuvante con 6 ciclos de tegafur-gimeracil-oteracil (S1; una fluoropirimidina oral) mejoró la supervivencia de los pacientes frente a cirugía solamente (HR 0.69, IC del 95% 0.51-0.93, p = 0.008).

Question 24

Supervivencia esperada de colangiocarcinoma EIV sin tratamiento

Answer 24

2,5 y 4,5 meses

Question 25

Primera línea estándar colangiocarcinoma EIV

Answer 25

ensayo clínico fase 3 ABC-02 del Reino Unido, con 410 pacientes incluidos, estableció la combinación de cisplatino y gemcitabina como régimen en 1ª línea de referencia a nivel internacional[27]. El tratamiento con cisplatino y gemcitabina durante 6 meses demostró una mejoría en la SG de los pacientes en comparación con gemcitabina en monoterapia, (11,7 meses vs 8,1 meses; HR 0,64, IC 95% 0·52–0·80; p<0·001). La combinación de ambos fármacos también demostró mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP) (8,0 meses vs 5,0 meses, p<0·001) y la tasa de control tumoral (81,4% vs 71,8%, p=0·049)[23]. El ensayo clínico fase 2 japonés BT22 demostró un beneficio similar con la combinación de cisplatino y gemcitabina (mediana de SG de 11,2 meses vs 7,7 meses; HR 0,69, IC del 95 % 0,42–1,13)[28], y el metanálisis de estos dos estudios demostró que el beneficio era similar tanto para los pacientes con colangiocarcinoma como para los pacientes con tumores de vesícula biliar[29]. Se podría considerar el uso de oxaliplatino en vez de cisplatino, aunque esta combinación no ha sido validada en ningún ensayo clínico fase 3[30].

Question 26

2a línea estándar colangiocarcinoma EIV

Answer 26

Hasta hace poco, no existía suficiente evidencia científica para justificar una 2ª línea de tratamiento con quimioterapia. Dicha evidencia ha sido recientemente reportada por un único ensayo clínico fase 3, el estudio ABC-06, que ha evaluado el beneficio del tratamiento con oxaliplatino y 5-fluorouracilo (FOLFOX) en comparación con el mejor tratamiento de soporte (identificación proactiva de obstrucción biliar, sepsis y manejo de síntomas) en 2ª línea tras progresión a cisplatino y gemcitabina. Este estudio cumplió su objetivo principal, demostrando una mejoría en SG (HR 0,69; IC 95% 0,50–0,97, p=0·031). Aunque el incremento en la SG fue modesto (6,2 meses vs. 5,3 meses), se objetiva una mejora clínicamente significativa del 15 % a los 6 meses (50·6% vs 35·5%) y a los 12 meses (25,9% frente a 11,4%) del inicio del tratamiento.

El uso de 5-fluorouracilo combinado con irinotecan nano-liposomal (nal-iri) en 2ª línea demostró mejoría en la SLP en un estudio koreano fase 2[33]. Desafortunadamente, el recientemente publicado estudio fase II NALIRICC, con población caucásica, no demostró beneficio en SG con el uso de 5-FU-nal-iri VS 5-FU; además de asociar más toxicidad

Question 27

Mutaciones IDH1 en colangiocarcinoma

Answer 27

10-20% de los CCi presentan mutaciones de ganancia funcional en la región codificante de IDH1; siendo muy infrecuente en el CCe[38]. Aunque el CC es más frecuente en hombres, el 60% de los casos de CC con mutación de IDH1 se reportan en mujeres, y la causa subyacente todavía se desconoce[38].

Ivosidenib es el primer (first-in-class) inhibidor oral, selectivo e irreversible de IDH1. Su eficacia se reportó de forma preliminar en un ensayo basket fase 1 para tumores con mutaciones de IDH1, en el que 73 pacientes con CC avanzado y refractarios a tratamiento estándar recibieron ivosidenib[40]. Aunque se reportó una tasa de respuestas moderada (5%), la SLP (3,8 meses) y la SG (13,8) fueron significativamente más altas de lo esperado. Con estos resultados, se llevó a cabo directamente un ensayo clínico fase 3, el ensayo ClarIDHY, que confirmó la eficacia. En este ensayo se trataron 185 pacientes afectos de CC con mutación de IHD1 en estadio avanzado y que habían progresado a 1-2 líneas de tratamiento con quimioterapia. Se les aleatorizó 2:1 a recibir ivosidenib vs. placebo, permitiéndose el cruce a la progresión (los pacientes del grupo placebo podían recibir ivosidenib a la progresión)[41]. El tratamiento con ivosidenib mejoró la SLP (variable principal): mediana de 2,7 meses para ivosidenib versus 1,4 meses para placebo (HR 0·37, 95% CI,0·25–0·54, p<0·001), con un 32% de los pacientes tratados con ivosidenib libres de progresión a los 6 meses (frente a ninguno de los pacientes del grupo placebo). Aunque las diferencias en la mediana de SLP son discretas, la HR es muy relevante y por ello la importancia del efecto de ivosidenib. La tolerancia a ivosidenib fue correcta, se reportaron poca frecuencia de efectos adversos grado ≥ 3 y solamente el 1.7% de los pacientes requirió discontinuación por toxicidad. Ivosidenib ha sido aprobado por la FDA y se espera su aprobación por la EMA en breve. Igualmente, existe un ensayo fase 3b pendiente de abrirse en Europa, en el 2023, que ayudará a conocer el perfil real de beneficio y toxicidad de ivosidenib en este contexto.

Question 28

¿Como funciona IDH1?

Answer 28

La proteína mutante IDH1 cataliza la producción de un onco-metabolito, el 2-D-hidroxiglutarato (2-HG)[39]. La acumulación celular de 2-HG interfiere en la diferenciación celular a nivel de la cromatina y de la metilación del ADN, lo que finalmente promueve la tumorigénesis.

Question 29

FGFR2 en colangiocarcinoma

Answer 29

FGFR2 puede ser activado por translocación génica (fusiones o reordenamientos) a nivel de la región codificante del gen FGFR2, y se han descrito en alrededor del 10-20% de los CCi. De forma similar a las mutaciones IDH1, son más comunes en mujeres y casi nunca se encuentran en los tumores de vías biliares extrahepáticas. La translocación del gen FGFR2 dan como resultado una activación constitutiva de la vía de señalización del factor de crecimiento, promoviendo la proliferación celular, la angiogénesis y la metástasis.

Existen múltiples inhibidores de las isoformas 1-3 de FGFR que han demostrado actividad en el CC avanzado con translocaciones de FGFR2, incluidos varios inhibidores reversibles competitivos de ATP (erdafitinib[42], infigratinib[43], pemigatinib[44] y derazantinib[45]), así como un inhibidor covalente no competitivo de ATP (futibatinib[46]).

Los ensayos fase 2 más grandes (NCT02150967 y FIGHT 202) incluyeron un muy alto número de pacientes que fueron tratados con infigratinib (n=71) y pemigatinib (n=107) respectivamente, se reportaron tasas de respuesta tumoral y de SLP de 31% y 35,5%, y de 6,8 meses y 6,9 meses, con infigratinib y pemigatinib respectivamente[43, 44]. En concreto, el ensayo FIGHT 202 demostró La toxicidad específica más frecuente (todos los grados) incluyen hiperfosfatemia, fatiga, sequedad ocular, cambios a nivel ungueal, y estomatitis. Las toxicidades grado 3-4 incluyeron hiperfofatemia, estomatitis, y eritrodisestesia palmo-plantar.

Las mutaciones de activación del dominio quinasa de FGFR2 ocurren como un mecanismo de resistencia a los inhibidores (de FGFR2) reversibles competitivos de ATP. Estas mutaciones pueden ser policlonales y heterogéneas en un mismo paciente[47]. Futibatinib (TAS-120; no competitivo con ATP) es capaz de inhibir la mayoría de las mutaciones secundarias de resistencia adquirida, con lo que podría tener un papel en el CC con FGFR2 translocado a la progresión de inhibidores FGFR2 ATP-competitivos[46], aunque únicamente no es activo contra la mutación gatekeeper V565. Recientemente se han presentado en ESMO 2022 los datos de eficacia de RLY-4008[48], el primer inhibidor potente y altamente selectivo de FGFR2, diseñado para atacar tanto las translocaciones de FGFR2 como las mutaciones de resistencia a los inhibidores no competitivos de FGFR2. Los primeros datos de eficacia del ensayo fase 1/2 ReFocus en pacientes con translocaciones de FGFR2 y naïve de tratamiento dirigido mostraron una tasa de respuesta del 88%, y una toxicidad leve moderada (estomatitis 48%, EPP 46% y sequedad de mucosas 31%), sin observarse ningún efecto grado 4-5.

Hoy en día, tanto la FDA como la EMA han aprobado el uso “agnóstico” de pemigatinib, y la FDA ha aprobado el uso de infigratinib y futibatinib. Actualmente existen ensayos clínicos fase 3 en marcha que están comparando la inhibición de FGFR2 versus cisplatino y gemcitabina como 1ª línea de tratamiento sistémico para enfermedad avanzada (pemigatinib, NCT03656536; infigratinib, NCT03773302; futibatinib, NCT04093362).

Question 30

BRAF en colangiocarcinoma

Answer 30

Aproximadamente el 5% de los CC presentan mutaciones BRAF V600E.

Un ensayo clínico de tipo basket, multicéntrico, fase 2 con dabrafenib (inhibidor de BRAF) y trametinib (inhibidor de MEK) que incluía pacientes con tumores de vías biliares reportó respuesta parcial en el 36% de los casos, una SLP de 9.2 y una SG de 11.7 meses[51]. Los eventos adversos incluyeron fiebre, erupción cutánea y náuseas. Estos resultados requieren validación prospectiva. La combinación de dabrafenib más trametinib está aprobada por la FDA

Question 31

ERBB2 en colangiocarcinoma

Answer 31

Se ha demostrado que la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está up-regulada en modelos preclínicos de tumores de vías biliares. Desafortunadamente, ningún ensayo clínico ha demostrado que su inhibición sea eficaz al compararse con quimioterapia, en pacientes no seleccionados ni en pacientes KRAS nativo (erlotinib[52], cetuximab[53, 54], panitumumab[55, 56].

Se ha descrito la activación de ERBB2 o HER2, el receptor 2 de la familia EGFR, por sobreexpresión, amplificación o mutación, en subgrupos de pacientes con tumores de las vías biliares. De hecho, es más frecuente en tumores de vesícula biliar (hasta en un 20%) y en el CCe (5-10%), en el que se ha reportado su la sobreexpresión o amplificación del gen hasta en un 12-20% de los casos. Se describió en una pequeña cohorte de pacientes con tumores de vías biliares (n=7) tratados con trastuzumab y pertuzumab, respuesta objetiva en dos de los 7 pacientes, junto con una estabilidad prolongada (>6 meses) en otros tres pacientes[57]. En otro ensayo basket que incluía pacientes con mutaciones ERBB2 o ERBB3 y que eran tratados con neratinib, se reportó una respuesta parcial en dos de los nueve pacientes con tumores de las vías biliares[58]. Existen otros ensayos con zanidatamab y con trastuzumab deruxtecan que reportan también eficacia con la inhibición de HER2.

Question 32

RET en colangiocarcinoma

Answer 32

Las fusiones de RET se han descrito en <2% de los CC. El ensayo fase 1/2 LIBRETTO-001[61], selpercatinib demostró una actividad clínicamente significativa en tumores con fusiones de RET (el 4% de los tumores eran CC). La tasa global de respuesta fue del 43.9%, con una toxicidad aceptable (grado ≥ 3: hipertensión 22%, transaminitis 16%). En el ensayo fase 1/2 ARROW[62], pralsetinib demostró igualmente eficacia en tumores con fusiones de RET (el 13% de los pacientes eran CC), con una tasa global de respuesta del 57% y una toxicidad igualmente moderada (grado ≥ 3: neutropenia 31% y anemia 14%).

Question 33

TOPAZ-1

Answer 33

ensayo clínico fase 3 en 1ª línea de tratamiento evaluando el efecto de añadir inmunoterapia al doblete de cisplatino-gemcitabina: el ensayo TOPAZ-1[65]. En este ensayo clínico, 685 pacientes con tumores de vías biliares fueron asignados al azar a recibir tratamiento con durvalumab (n=341) o placebo (n=344), más quimioterapia. El estudio cumple su objetivo primario de SG, con un índice de riesgo (HR) de 0,80 (IC del 95 %, 0,66 a 0,97; P = 0,021). La tasa de SG estimada a los 24 meses fue de un 24,9 % para el grupo de pacientes que recibieron durvalumab, frente al 10,4 % para el grupo placebo. Las tasas de respuesta objetiva fueron del 26,7 % vs. 18,7 % para el grupo de durvalumab vs. placebo. La incidencia de eventos adversos de grado ≥ 3 fue del 75,7 % y 77,8 % con durvalumab y placebo, respectivamente. Con estos resultados, durvalumab ha sido aprobado por la FDA, en combinación con quimioterapia de 1ª línea e independientemente de biomarcador. Existen a día de hoy otros ensayos fase 2-3 en 1ª línea de tratamiento metastásico, con inmunoterapia en combinación con quimioterapia, con pembrolizumab (NCT04003636), y con bintrafusp alfa (NCT04066491), un anticuerpo bifuncional (primero en su clase) que se une a TGF-β y a PD-L1.

Question 34

Imagen característica de hepatocarcinoma y diagnóstica en caso de conjunción con cirrosis en RM o TAC:

Answer 34

hipercaptación en fase arterial y lavado en fases tardías

Question 35

Indicación cirugía en hepatocarcinoma

Answer 35

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para aquellos pacientes con hepatocarcinoma sin cirrosis. En pacientes con cirrosis, las guías de Occidente restringen la cirugía a aquellos pacientes con un nódulo único con función hepática conservada (Child- Pugh A y bilirrubina <1mg/dL), ausencia de signos relevantes de hipertensión portal como ascitis o varices esofágicas, con un gradiente de presión venosa hepática inferior a 10mmHg, así como un estado funcional conservado (ECOG 0).

Teniendo en cuenta estos criterios, la supervivencia a 5 años resulta cercana al 70% con una mortalidad postoperatoria inferior del 3%.

Question 36

Trasplante hepático en hepatocarcinoma

Answer 36

Es la principal opción curativa para pacientes con hepatocarcinoma que tienen cirrosis. Estos pacientes deben cumplir los criterios de Milan para ello:

Tener una lesión menor o igual a 5 cm o hasta 3 lesiones cada una iguales o inferiores a 3cm

Ausencia de invasión macrovascular y ausencia de trombosis portal

Ausencia de afectación a distancia ni en ganglios locorregionales

Los pacientes cuyo tumor progresa durante la espera al trasplante más allá de los criterios de Milán, resultan inelegibles. Por tanto, se platean estrategias con terapias loco regionales como el empleo de la ablación de las lesiones o del TACE (Transarterial Chemoembolization) para prevenir que el tumor progrese en la espera del trasplante. La respuesta a estas terapias neoadyuvantes reducen las posibilidades de abandono de la lista de espera por progresión, así como la recurrencia tumoral tras el trasplante.

El trasplante hepático aporta una supervivencia a 5 años del 70 % y a 10 años de en torno al 50%.

Question 37

Indicaciones ablación en hepatocarcinoma

Answer 37

Hay 2 indicaciones principales para estas técnicas:

Como terapia de elección en tumores únicos muy precoces inferiores a 2 cm
Como alternativa a la cirugía en tumores precoces únicos de hasta 4 cm o en 2-3 nódulos inferiores o iguales a 3 cm

Question 38

Diferencia TACE y TARE en hepatocarcinoma

Answer 38

Por una parte, disponemos de la quimioembolización transarterial (TACE) que consiste en administración selectiva de quimioterapia en el tumor por vía transarterial minimizando el efecto sistémico de ésta.

Por otra, está la radioembolización transarterial (TARE) que consiste en el depósito de microesferas con radioisótopos, generalmente itrio (Y-90) con el objetivo de producir una radioterapia selectiva.

Question 39

SHARP

Answer 39

hepatocarcinoma

El cambio de estrategia de tratamiento hacía inhibidores tirosina quinasa (TKI) en esta patología comenzó con los resultados del estudio SHARP (2008) con sorafenib. Sorafenib es una molécula pequeña que inhibe la proliferación celular y la angiogénesis actuando mediante la inhibición de quinasas Raf-1 y B-Raf, del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial 1,2 y 3 (VEGFR) y del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGFR-β). Este estudio fase III comparaba, en pacientes con hepatocarcinoma avanzado ECOG 0-2 y CHILD-A que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada, la administración de sorafenib 400mg/12 horas frente a placebo. El objetivo primario era la supervivencia y tiempo a la progresión sintomática. El estudio mostró un beneficio en supervivencia a favor de sorafenib de 10,7 meses frente a 7,9 meses. No hubo diferencias en tiempo a la progresión sintomática (4.1 meses vs. 4.9 meses respectivamente, P=0.77) y sí a la progresión radiológica (objetivo secundario del estudio: 5.5 meses en el grupo de sorafenib frente 2.8 meses en el grupo placebo. La tasa de respuestas fue del 2% con sorafenib. Las toxicidades más relevantes fueron diarrea, pérdida de peso, síndrome palmo-plantar, reacciones cutáneas e hipofosfatemia.

Este estudio supuso un hito en el tratamiento del hepatocarcinoma y durante una década fue la única herramienta terapéutica para los pacientes con hepatocarcinoma avanzado.

Question 40

IMbrave 150

Answer 40

La combinación de atezolizumab (anticuerpo anti-PDL-1) y bevacizumab (anticuerpo anti VEGF) ha sido la primera en mostrar beneficio de supervivencia en primera línea frente a sorafenib. En el estudio IMbrave 150 pacientes con hepatocarcinoma avanzado que previamente no habían recibido tratamiento sistémico, con ECOG 0-1 y CHILD A, se randomizaron a tratamiento con sorafenib frente a atezolizumab más bevacizumab. Fueron excluidos pacientes con enfermedad autoinmune, coinfeccion de hepatitis B o C y pacientes con varices esofágicas no tratadas con riesgo de sangrado. Los objetivos primarios fueron supervivencia global y supervivencia libre de progresión. En el análisis actualizado de los datos, se muestra una mediana de supervivencia global para el brazo de bevacizumab y atezolizumab de 19,2 meses frente a 13,4 meses (HR:0,66; p= 0,0009).

Question 41

HIMALAYA

Answer 41

fase III HIMALAYA que comparaba en 1º línea Tremelimumab y Durvalumab en hepatocarcinoma avanzado frente a sorafenib. El estudio presentaba 3 ramas: una con tremelimumab (300 mg, 1 dosis) + durvalumab (1500 mg cada 4 semanas; STRIDE), otra con durvalumab (1500 mg cada 4 semanas), y otra con sorafenib (400 mg 2 veces al día). El objetivo primario era la supervivencia global del esquema STRIDE frente a sorafenib. Como objetivo secundario, la no inferioridad para supervivencia global de durvalumab frente a sorafenib. Ambos objetivos se consiguieron con una mediana supervivencia global de 16,43 meses para el esquema STRIDE frente a 13, 77 meses para sorafenib con HR 0.78 (96.02% CI, 0.65 to 0.93; P=0.0035)

Question 42

¿En qué tumores planteamos próstesis endoscópica para alimentación?

Answer 42

La indicación de prótesis endoscópica se realiza en situación de tumor parcialmente obstructivo (ha de pasar la guía endoscópica) sobre el que no se prevea una alta tasa de respuesta (para evitar complicaciones por migración), pero que no sea una situación terminal