Hemostase en trombose

Question 1

Antitrombotische middelen onderverdeling

Answer 1

antiaggregantia
anticoagulantia
thrombolytica

Question 2

antiaggregantie onderverdeling

Answer 2

acetylsalicylzuur
thiënopyridines en reversibele P2Y12- antagonisten
dipyridamol
epoprostenol
glycoproteïne IIb/IIIa antagonisten

Question 3

anti-coagulantia onderverdeling

Answer 3

heparines
trombine inhibitoren (oa orale DOAC: dabigatran)
factor Xa-inhibitoren (oa orale DOACs: apixaban, edoxaban, rivaroxaban)
vitamine K-antagonisten
proteïne C

Question 4

Wat is het concept van hemostase

Answer 4

bloeding uit beschadigd bloedvat wordt gestopt
bloed blijft vloeibaar in niet-beschadigd bloedvat 3 functionele systemen:
- trombocyten
- bloedstolling (vorming fibrine en stollingsfactoren)
- afbraak van fibrine (fibrinolyse = opruimen van het bloedstolsel)

Question 5

Wat is trombose?

Answer 5

Trombose = pathologie; normaalgezien activering van de hemostatische mechanismen zonder bloeding
- veneuse trombose (vooral bij stase)
- arteriële trombose (vooral bij atherosclerose- ruptuur plaque)

Question 6

Wat is primaire hemostase?

Answer 6

als defect vaatwand → interactie subendotheliaal collageen met (in bloed circulerende) von Willebrandfactor → die bindt op glycoproteïne-Ib - receptor van bloedplaatje: adhesie van bloedplaatje aan vaatwand

daardoor activatie van bloedplaatje (o.a. vormverandering) → glycoproteïne IIb/IIIa receptor komt aan het oppervlak → maakt via binding aan fibrinogeen contact met andere plaatjes: aggregatie met andere plaatjes

Question 7

Hoe worden fibrinestolsels gevormd?

Answer 7

door activering van stollingsfactoren, die in niet-actief voorstadium (zymogeen) aanwezig zijn in bloed (b.v. factor VII → factor VIIa)
- functioneert als cascadesysteem: snel vorming van groot aantal
- geactiveerde stollingsfactoren

blootstelling bloed aan “tissue factor”(normaal onder het vaatwandopper- vlak) a.g.v. defect → bindt factor VII: vorming complex tissue factor/ factor VIIa → activeert factor X→ factor Xa (met cofactor Va)→ ↓ protrombine (factor 2) → trombine (factor 2a) → fibrinogeen → fibrine

Question 8

Wat is fibrinolyse?

Answer 8

= opruimen bloedstolsel na herstel van defect in de vaatwand

→ inactief plasminogeen wordt omgezet in plasmine door plasminogeen-activatoren (= eiwitten in endotheelcel van vaatwand): o.a.
- tissue plasminogeen activator: t-PA
- urokinase plasminogeen activator: u-PA
- (+ streptokinase < streptokokken)
(hierop gaan de gm inwerken)

→ plasmine zet onoplosbare fibrine om in oplosbare afbraakproducten

vorming plasmine geremd door PAI -1 (plasminogeen activator inhibitor type I)
effect plasmine geremd door alfa-2-antiplasmine

Question 9

Hoe werkt acetylsalicylzuur als antiaggregant?

Answer 9

irreversibele inhibitie cyclo-oxygenase
→↓ PGI2 en ↓ tromboxaan
→ “balans” in de richting van relatief meer prostacycline

• vorming tromboxaan permanent geblokkeerd; andere enzymen voor plaatjesactivatie blijven actief
  → plaatjesfunctie slechts gedeeltelijk geïnhibeerd

Question 10

Ken je een merknaam van acetylsalicylzuur?

Answer 10

asaflow, Cardioaspirine

Question 11

Indicaties en CI acetylsalicylzuur

Answer 11

Indicaties:
- Acuut MI, onstabiele angor
- CABG, stent, perifere angioplastie
- Acuut CVA, TIA
- Secundaire CV preventie
-Primaire CV preventie bij hoog risico patiënten GEEN indicatie
-Sommige patiënten met perifeer vaatlijden

Contra-indicaties: verhoogd bloedingsrisico, gastroduodenaal ulcus, allergie salicylaten

Question 12

In welke 2 categorien worden P2Y12-receptorantagonisten onderverdeeld?

Answer 12

Thiënopyridines (=irreversibele ADP receptor (P2Y12) receptorantagonisten)
reversibele ADP receptor (P2Y12) antagonisten

Question 13

Geef activa van irreversibele ADP receptor (P2Y12) receptorantagonisten. Wat is een synoniem hiervan?

Answer 13

Synoniem: Thiënopyridines
Activa:
- clopidogrel
- ticlopidine
- prasugrel

Question 14

Geef activa van reversibele ADP receptor (P2Y12) receptorantagonisten.

Answer 14

cangrelor (IV!)
ticagrelor

Question 15

ANTAGONISTEN VAN DE GLYCOPROTEÏNE IIB/IIIA RECEPTOREN, geef activa

Answer 15

eptifabitide
tirofiban
–> het zijn monoklonale antilichamen

Question 16

Wat is diprydamol? wat is het werkingsmechanisme, en indicatie?

Answer 16

wat: antiaggregantia
werking:
- fosfodiesterase inhibitie
- blokkeert adenosine opname
-inhibitie aggregatie
- vasodilatatie
indicatie: secundaire preventie CVA slow release preparaat samen met aspirine

Question 17

Wat is epoprostenol en wat is de indicatie?

Answer 17

= natuurlijke prostaglandine (prostacycline PGI2) anti-aggregerend en vasodilaterend

bij pulmonale hypertensie

Question 18

Geef de onderverdeling van anticoagulantia

Answer 18

Orale anticoagulantia
- vitamine K-antagonisten
- directe orale anticoagulantia (DOAC’s)
–> trombine inhibitoren
–> factor Xa-inhibitoren

Parenterale anticoagulantia
- heparines:
–> niet gefractioneerde heparines
–> heparines met laag moleculair gewicht
–> heparinoïden
- bivalirudine
- fondaparinux
- proteïne C
- antitrombine

Question 19

geef de onderverdeling van vitamine K antagonisten

Answer 19

acenocoumarol
warfarine
fenprocoumon

Question 20

Coumarine anticoagulentia: werkingsmechanisme

Answer 20

competitieve antagonisten van vitamine K: binden op C1 subunit van vitamine K epoxide reductase in de lever

inhiberen in de lever de vorming van biologisch actieve stollingsfactoren II, VII, IX en X en van endogene stollingsinhibitoren proteïne C en proteïne S

De reductase enzymen voor de vitamine K cyclus worden geïnhibieerd door vitamine K antagonisten. Deze geneesmiddelen veroorzaken dus een tekort aan biologisch actieve factoren II, VII, IX, X, proteïne C en S met als eindresultaat verminderde fibrinevorming

Question 21

indicatie en voornaamste bijwerking vitamine K-antagonisten

Answer 21

Indicaties:
- bij behandeling/preventie thrombo-embolie (DVT, longembolie)
- bij klepprothese bij VKF
cave: veel geneesmiddelen interacties ! (zie repertorium)

Voornaamste bijwerking = bloedingen
=> antidotum = vitamine K

Niet bij zwangerschap:
- teratogeen
- bloedingen bij pasgeborene

Question 22

Doacs onderverdeling + voluit

Answer 22

voluit: diract orale anticoagulantia
onderverdeling:
- direct factor 2a inhibitor: dabigatram
- directe factor 10a inhibitor: apixaban, edoxaban en rivaroxaban

Question 23

Vergelijk vitamine K antagonisten met DOACs

Answer 23

Vitamine K antagonisten
- inhibitoren van F II, VII, IX ,X
- kleine therapeutische marge
- INR-monitoring: 2.0-3.0
- dosis aanpassingen
- drug –drug interacties
- voedsel interacties

DOACs
- Trombine-inhibitoren
- Factor Xa-inhibitoren
- vaste dosis
- verschillende indicaties
- kortere eliminatie halfwaardetijd

Question 24

Wat is INR?

Answer 24

= de mate waarin het bloed stolt kan worden vastgesteld aan de hand van de stollingstijd, uitgedrukt als

International Normalized Ratio (INR).
Het geeft aan hoeveel langer het bloed erover doet om te stollen. Van nature is een INR waarde rond 1. Een INR-waarde van 3 betekent dat het bloed 3 keer zo langzaam stolt.

Question 25

Waarom worden NOACs toegepast?

Answer 25

to prevent stroke in patients with AF
NOACs have an improved efficacy/safety ratio and a predictable anticoagulant effect without the need for routine coagulation monitoring

Question 26

Directe thrombine (factor IIa) inhibitoren: activa + toepassingen

Answer 26

Dabigatran (Pradaxa®) : oraal!
- preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde (heup- en knieprothese)
- preventie van trombo-embolische events bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie geassocieerd aan één of meerdere risicofactoren
- behandeling en secundaire preventie van diepe veneuze trombose en longembool, na een anticoagulerende behandeling langs parenterale weg gedurende minstens 5 dagen.

Question 27

Directe factor Xa inhibitoren: activa + toepassingen

Answer 27

rivaroxaban (Xarelto®)
apixaban (Eliquis®)
edoxaban (Lixiana®)

• preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde (heup- en knieprothese)
• preventie van trombo-embolische events bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie geassocieerd aan een of meerdere risicofactoren
• behandeling/secundaire preventie van DVT en longembool

Question 28

Heparines: wat, hoe werken ze, toepassing, bijwerking

Answer 28

wat: mengsel van polysaccharideketens van verschillende lengte; dierlijke oorsprong

werking: werkt door remming van factor IIa (thrombine) en factor Xa

toepassing:
- voor behandeling longembool en DVT
- voor preventie van veneuze thrombo-embolie bij sommige heelkundige ingrepen
- antistollend effect moet gecontroleerd worden d.m.v. aPTT

Bijwerkingen: thrombocytopenie (HIT); bloeding; hyperkaliëmie

Question 29

Laag moleculair gewicht heparines: aangrijpingspunt en activa, en indicatie

Answer 29

aangrijpingspunt: remmen factor Xa via antithrombine

activa:
- nadroparine
- dalteparine
- enoxaparine
- tinzaparine

Indicaties
- behandeling acuut coronair syndroom (samen met ASA)
- bij hemodialyse

Question 30

Factor 10a inhibitoren: activum + indicaties

Answer 30

activum: fondaparinux

indicaties:
→ preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde
→ preventie DVT en longembool bij hoogrisico patiënten bij abdominale heelkunde en langdurige immobilisatie
→ acuut coronair syndroom (instabiele angor en myocardinfarct)
→ acute symptomatische oppervlakkige veneuze trombose van de onderste ledematen

Question 30

Wat weet je over antitrombine?

Answer 30

Antitrombine III concentraat:
- derivaat van humaan plasma
- preventie en behandeling van trombose door tekort aan antitrombine

Question 30

Wat weet je over proteïne C?

Answer 30

Proteïne C derivaat van human plasma

inhibitie van de coagulatie bij ernstige hemostasestoornissen door aangeboren tekort aan dit eiwit

Question 31

Geef de activa (met info) en indicaties van thrombolytica

Answer 31

urokinase
- geïsoleerd uit culturen van humane niercellen
- geeft systemische fibrinolyse en ↓van fibrinogeen, factor V en VIII

tenecteplase
- gelijkaardig aan tPA, langer t ½ → bolus injectie mogelijk

alteplase
- recombinant plasminogeen activator
- werkt voornamelijk in op fibrine-gebonden plasminogeen, dus meer specifiek t.h.v. stolsel- en trombusvorming

Indicaties:
- acuut myocardinfarct
- longembool
- acute perifere arteriële occlusie
- uitgebreide diepe veneuze trombose
- acute cerebrovasculaire trombose

Question 32

Indicatie van alteplase

Answer 32

acuut myocardinfarct, longembool, ischemisch CVA

Question 33

Tenecteplase indicatie

Answer 33

acuut myocardinfarct

Question 34

Urokinase indicaties

Answer 34

longembool, arteriële of veneuze trombose

Question 35

Anti hemorrhagica onderverdeling

Answer 35

stollingsfactoren en monoklonale antilichamen
antifibrinolytica
etamsylaat
lokale preparaten

Question 36

Wat weet je over stollingsfactoren?

Answer 36

wanneer bloeding optreedt door gebrek eraan
- ofwel bloedderivaten (cave overdracht van infecties)
- ofwel recombinant technologie

factor VII (proconvertine)
factor VIII (antihemofiliefactor A) (ev. + Von Willebrand factor)
factor IX (antihemofiliefactor B)
andere …

Question 37

Wat weet je over protamine

Answer 37

= antidoot van heparine (vormt inactief complex)

Question 38

Vitamine K indicaties

Answer 38

vooral: bloeding door tekort aan factoren van het prothrombinecomplex (II,VII,IX,X) ten gevolge van onvoldoende werking van vitamine K
(b.v. door overdosis coumarine derivaten)
→ effect wordt dagenlang tegengegaan (soms tijdelijk heparine nodig)

bloedingen bij pasgeborene

Question 39

Zeg alles wat je weet over acetylsalicylzuur

Answer 39

Werkingsmechanisme:
- Irreversibele COX-inhibitie, met daling van PGI2 (endotheelcellen, COX-2) en thromboxaan (plaatjes, COX-1). De vorming van thromboxaan wordt permanent geblokkeerd (nieuwe plaatjes moeten aangemaakt worden), met relatief meer prostacyclinevorming tot gevolg. De andere enzymen voor plaatjesaggregatie blijven actief -> slechts gedeeltelijke inhibitie plaatjesaggregatie.

Indicaties
- AMI, onstabiele angor
- CABG, stent, perifere angioplastie
- Acuut CVA
- Primaire en secundaire CV preventie (vb. Asaflow, Cardioaspirine)
- VKF, kleplijden, perifeer vaatlijden

Contra-indicaties
- Verhoogd bloedingsrisico
- GD-ulcus
- Allergie salicylaten

Question 40

Zeg alles wat je weet over thiënopyridines en andere ADP receptor (P2Y) antagonisten

Answer 40

Werkingsmechanisme:
- Inhiberen de ADP-receptor (ADP versterkt trombocyt activatie) op de trombocyten. Gebruikt in combinatie met aspirine; monotherapie als aspirine = CI/allergie.
- Irreversibele P2Y12 antagonisten: clopidogrel (Plavix®), ticlopidine, prasugrel (Efient®)
- Reversibele P2Y12 antagonisten: cangrelor (Kengrexal®), ticagrelor (Brilique®)

Indicaties:
- Acuut coronair syndroom (ACS)
- Na stent
- Preventie thrombo-

Question 41

Zeg alles wat je weet over dipyridamol

Answer 41

Werkingsmechanisme:
- Inhibeert het fosfodiësterase => blokkeert adenosine-opname
- Inhibeert plaatjesaggregatie en geeft vasodilatatie (-> hoofdpijn)

Indicaties
- Diagnostisch bij coronair lijden
- Secundaire preventie CVA, samen met aspirine

Question 42

Zeg alles wat je weet over Epoprostenol

Answer 42

Werkingsmechanisme:
- = natuurlijke prostaglandine (prostacycline PGI2) -> anti-aggregerend en vasodilaterend

Indicaties:
- bij pulmonale hypertensie
- (bij nierdialyse i.p.v. heparine als hoog bloedingsrisico)

Question 43

Zeg alles wat je weet over antagonisten van de glycoproteïne IIb/IIIa receptoren

Answer 43

Werkingsmechanisme: eptifabitide (Integrilin®), tirofiban (Aggrastat®)
- Monoclonaal antilichamen die glycoproteïne IIb/IIIa receptoren binden, waardoor deze niet meer aan fibrinogeen gebonden kunnen worden en de plaatjesaggregatie dus geïnhibeerd wordt.

Indicaties
- ACS
- Stent

Question 44

Wat weet je over clopidogrel?

Answer 44

Een anti-aggregantia
ADP-receptor antagonist
Thiënopyridine
Plavix (merknaam)
In combinatie met aspirine voor ACS of na stent
In monotherapie bij CI aspirine of allergie

Question 45

Waarom gebruikt men aspirine als anticoagulantia en welke andere anticoagulantia ken je (+werkingsmechanisme)?

Answer 45

Aspirine = acetylsalicylzuur, valt onder de anti-aggregantia en niet onder de anti-coagulantia. Anti-coagulantia werken direct in op de stollingscasade. Aspirine in de strikte zin van het woord is dus geen anti-coagulantia.

Aspirine geeft irreversibele inhibitie van COX => gedaalde PGI2 en thromboxaan, welke betrokken zijn bij de trombocytaggregatie. Geen daling van andere enzymen betrokken bij de aggregatie dus slechts een gedeeltelijke inhibitie. Wordt gebruikt als preventie voor CVA en bij AMI, CVA, …

Andere anti-coagulantia zijn heparines, specifieke thrombine inhibitoren, factor Xa inhibitoren, epoprostenol, vitamine K-antagonisten, proteïne C.

werkingsmechanisme op andere kaart

Question 46

Heparines: werkingsmechanisme

Answer 46

a. Niet-gefractioneerde heparine: vormt een complex met factor IIa (trombine) en Xa en verstrekt zo het effect van antithrombine, een inhibitor van factor IIa en Xa.
b. Laag moleculair gewicht heparines, nadroparine (Fraxiparine®): remmen factor Xa via antithrombine
c. Laag moleculair gewicht heparinoïden, danaparoïde (Orgaran®)

Question 47

Specifieke thrombine (factor IIa) inhibitoren: werkingsmechanisme

Answer 47

Directe inhibitor van trombine (werkzaam zonder binding aan antitrombine)

Question 48

Vitamine K-antagonisten (“orale anticoagulantia”) = coumarine-derivaten: werkingsmechanisme

Answer 48

Competitieve antagonisten van vitamine K: binden op C1 subunit van vitamine K epoxide reductase in de lever -> inhiberen vorming van biologisch actieve stollingsfactoren II, VII, IX en X en van stollingsinhibitoren proteïne C en proteïne S (hebben gereduceerd vit K nodig) -> verminderde fibrinevorming.

Question 49

NOAC voluit

Answer 49

Non-Vitamin K Oral Anticoagulants

Question 50

Proteine C: werkingsmechanisme

Answer 50

Inhibitie van de coagulatie bij ernstige hemostasestoornissen door aangeboren tekort aan dit eiwit of bij ernstige sepsis.

Question 51

Antitrombine werkingsmechanisme

Answer 51

Derivaat van humaan plasma: preventie en behandeling trombose door tekort aan antitrombine.

Question 52

LMW heparines en LMW heparinoïden: werkingsmechanisme en verschillen ertussen?

Answer 52

Low molecular weight heparines en heparinoïden werken door binding op antithrombine, waardoor deze gestimuleerd wordt en een groter inhiberend effect heeft op het factor Xa (en factor IIa) van de coagulatiecascade. Ze hebben dus een anti-coagulerend effect.
Heparinoïden zijn afgeleid van heparines, ze hebben dus een verschillende, maar wel gelijkaardige structuur. Heparinoïden hebben daarenboven minder bloedingsrisico en geen effect op plaatjes. Ze worden gebruikt ipv heparine wanneer voorgeschiedenis van HIT (heparin induced thrombocytopenia).

Question 53

Heparines en LMW heparines: werkingsmechanisme en verschillen ertussen?

Answer 53

Heparines vormen een complex met antithrombine en factor IIa en Xa, waardoor de inhiberende werking van antithrombine op factor IIa en Xa versterkt wordt.

Heparine:
- Remming factor IIa en Xa via antitrombine
- Kortere werking, lagere biodisponibiliteit
- Antistollend effect moet gecontroleerd worden d.m.v. aPTT
- Indicatie: therapie DVT en longembolie, preventie van veneuze thrombo-embolie bij sommige heelkundige ingrepen
- Bijwerking: HIT, bloeding, hyperkaliëmie

LMW heparine:
- Remming enkel factor Xa via antithrombine
- Langere werking, grotere biodisponibiliteit
- stabielere anti-coagulerende werking: geen monitoring aPTT nodig
- Indicatie: therapie & preventie DVT en longembolie, behandeling ACS, bij hemodialyse
- Bijwerking: bloeding; geringer risico op HIT

Question 54

Wat zijn DOAC’s? Wat zijn de indicaties?

Answer 54

DOAC (Direct Oral Anticoagulants) = NOAC (Non-Vitamin K Oral Anticoagulants): binden direct op stollingsfactoren:
a. Direct Factor IIa (thrombin) inhibitor: dabigatran (Pradaxa®)
b. Direct Factor Xa inhibitor: rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®), edoxaban (Lixiana®)

Indicaties:
- preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde (heup- en knieprothese)
- preventie van trombo-embolische events bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie geassocieerd aan een of meerdere risicofactoren
- behandeling/secundaire preventie van DVT en longembool

Question 55

Rivaroxaban (MKV) duid juiste aan
- Thrombine inhibitor
- Factor X-inhibitor

Answer 55

Factor X-inhibitor (juist)