Hemostase en trombose Flashcards
vanaf vitame K zelf werd het geskipt (op mijn slides is da dia 69)
Antitrombotische middelen onderverdeling
antiaggregantia
anticoagulantia
thrombolytica
antiaggregantie onderverdeling
acetylsalicylzuur
thiënopyridines en reversibele P2Y12- antagonisten
dipyridamol
epoprostenol
glycoproteïne IIb/IIIa antagonisten
anti-coagulantia onderverdeling
heparines
trombine inhibitoren (oa orale DOAC: dabigatran)
factor Xa-inhibitoren (oa orale DOACs: apixaban, edoxaban, rivaroxaban)
vitamine K-antagonisten
proteïne C
Wat is het concept van hemostase
bloeding uit beschadigd bloedvat wordt gestopt
bloed blijft vloeibaar in niet-beschadigd bloedvat 3 functionele systemen:
- trombocyten
- bloedstolling (vorming fibrine en stollingsfactoren)
- afbraak van fibrine (fibrinolyse = opruimen van het bloedstolsel)
Wat is trombose?
Trombose = pathologie; normaalgezien activering van de hemostatische mechanismen zonder bloeding
- veneuse trombose (vooral bij stase)
- arteriële trombose (vooral bij atherosclerose- ruptuur plaque)
Wat is primaire hemostase?
als defect vaatwand → interactie subendotheliaal collageen met (in bloed circulerende) von Willebrandfactor → die bindt op glycoproteïne-Ib - receptor van bloedplaatje: adhesie van bloedplaatje aan vaatwand
daardoor activatie van bloedplaatje (o.a. vormverandering) → glycoproteïne IIb/IIIa receptor komt aan het oppervlak → maakt via binding aan fibrinogeen contact met andere plaatjes: aggregatie met andere plaatjes
Hoe worden fibrinestolsels gevormd?
door activering van stollingsfactoren, die in niet-actief voorstadium (zymogeen) aanwezig zijn in bloed (b.v. factor VII → factor VIIa)
- functioneert als cascadesysteem: snel vorming van groot aantal
- geactiveerde stollingsfactoren
blootstelling bloed aan “tissue factor”(normaal onder het vaatwandopper- vlak) a.g.v. defect → bindt factor VII: vorming complex tissue factor/ factor VIIa → activeert factor X→ factor Xa (met cofactor Va)→ ↓ protrombine (factor 2) → trombine (factor 2a) → fibrinogeen → fibrine
Wat is fibrinolyse?
= opruimen bloedstolsel na herstel van defect in de vaatwand
→ inactief plasminogeen wordt omgezet in plasmine door plasminogeen-activatoren (= eiwitten in endotheelcel van vaatwand): o.a.
- tissue plasminogeen activator: t-PA
- urokinase plasminogeen activator: u-PA
- (+ streptokinase < streptokokken)
(hierop gaan de gm inwerken)
→ plasmine zet onoplosbare fibrine om in oplosbare afbraakproducten
vorming plasmine geremd door PAI -1 (plasminogeen activator inhibitor type I)
effect plasmine geremd door alfa-2-antiplasmine
Hoe werkt acetylsalicylzuur als antiaggregant?
irreversibele inhibitie cyclo-oxygenase
→↓ PGI2 en ↓ tromboxaan
→ “balans” in de richting van relatief meer prostacycline
- vorming tromboxaan permanent geblokkeerd; andere enzymen voor plaatjesactivatie blijven actief
→ plaatjesfunctie slechts gedeeltelijk geïnhibeerd
Ken je een merknaam van acetylsalicylzuur?
asaflow, Cardioaspirine
Indicaties en CI acetylsalicylzuur
Indicaties:
- Acuut MI, onstabiele angor
- CABG, stent, perifere angioplastie
- Acuut CVA, TIA
- Secundaire CV preventie
-Primaire CV preventie bij hoog risico patiënten GEEN indicatie
-Sommige patiënten met perifeer vaatlijden
Contra-indicaties: verhoogd bloedingsrisico, gastroduodenaal ulcus, allergie salicylaten
In welke 2 categorien worden P2Y12-receptorantagonisten onderverdeeld?
Thiënopyridines (=irreversibele ADP receptor (P2Y12) receptorantagonisten)
reversibele ADP receptor (P2Y12) antagonisten
Geef activa van irreversibele ADP receptor (P2Y12) receptorantagonisten. Wat is een synoniem hiervan?
Synoniem: Thiënopyridines
Activa:
- clopidogrel
- ticlopidine
- prasugrel
Geef activa van reversibele ADP receptor (P2Y12) receptorantagonisten.
cangrelor (IV!)
ticagrelor
ANTAGONISTEN VAN DE GLYCOPROTEÏNE IIB/IIIA RECEPTOREN, geef activa
eptifabitide
tirofiban
–> het zijn monoklonale antilichamen
Wat is diprydamol? wat is het werkingsmechanisme, en indicatie?
wat: antiaggregantia
werking:
- fosfodiesterase inhibitie
- blokkeert adenosine opname
-inhibitie aggregatie
- vasodilatatie
indicatie: secundaire preventie CVA slow release preparaat samen met aspirine
Wat is epoprostenol en wat is de indicatie?
= natuurlijke prostaglandine (prostacycline PGI2) anti-aggregerend en vasodilaterend
bij pulmonale hypertensie
Geef de onderverdeling van anticoagulantia
Orale anticoagulantia
- vitamine K-antagonisten
- directe orale anticoagulantia (DOAC’s)
–> trombine inhibitoren
–> factor Xa-inhibitoren
Parenterale anticoagulantia
- heparines:
–> niet gefractioneerde heparines
–> heparines met laag moleculair gewicht
–> heparinoïden
- bivalirudine
- fondaparinux
- proteïne C
- antitrombine
geef de onderverdeling van vitamine K antagonisten
acenocoumarol
warfarine
fenprocoumon
Coumarine anticoagulentia: werkingsmechanisme
competitieve antagonisten van vitamine K: binden op C1 subunit van vitamine K epoxide reductase in de lever
inhiberen in de lever de vorming van biologisch actieve stollingsfactoren II, VII, IX en X en van endogene stollingsinhibitoren proteïne C en proteïne S
De reductase enzymen voor de vitamine K cyclus worden geïnhibieerd door vitamine K antagonisten. Deze geneesmiddelen veroorzaken dus een tekort aan biologisch actieve factoren II, VII, IX, X, proteïne C en S met als eindresultaat verminderde fibrinevorming
indicatie en voornaamste bijwerking vitamine K-antagonisten
Indicaties:
- bij behandeling/preventie thrombo-embolie (DVT, longembolie)
- bij klepprothese bij VKF
cave: veel geneesmiddelen interacties ! (zie repertorium)
Voornaamste bijwerking = bloedingen
=> antidotum = vitamine K
Niet bij zwangerschap:
- teratogeen
- bloedingen bij pasgeborene
Doacs onderverdeling + voluit
voluit: diract orale anticoagulantia
onderverdeling:
- direct factor 2a inhibitor: dabigatram
- directe factor 10a inhibitor: apixaban, edoxaban en rivaroxaban
Vergelijk vitamine K antagonisten met DOACs
Vitamine K antagonisten
- inhibitoren van F II, VII, IX ,X
- kleine therapeutische marge
- INR-monitoring: 2.0-3.0
- dosis aanpassingen
- drug –drug interacties
- voedsel interacties
DOACs
- Trombine-inhibitoren
- Factor Xa-inhibitoren
- vaste dosis
- verschillende indicaties
- kortere eliminatie halfwaardetijd
Wat is INR?
= de mate waarin het bloed stolt kan worden vastgesteld aan de hand van de stollingstijd, uitgedrukt als
International Normalized Ratio (INR).
Het geeft aan hoeveel langer het bloed erover doet om te stollen. Van nature is een INR waarde rond 1. Een INR-waarde van 3 betekent dat het bloed 3 keer zo langzaam stolt.
Waarom worden NOACs toegepast?
to prevent stroke in patients with AF
NOACs have an improved efficacy/safety ratio and a predictable anticoagulant effect without the need for routine coagulation monitoring
Directe thrombine (factor IIa) inhibitoren: activa + toepassingen
Dabigatran (Pradaxa®) : oraal!
- preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde (heup- en knieprothese)
- preventie van trombo-embolische events bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie geassocieerd aan één of meerdere risicofactoren
- behandeling en secundaire preventie van diepe veneuze trombose en longembool, na een anticoagulerende behandeling langs parenterale weg gedurende minstens 5 dagen.
Directe factor Xa inhibitoren: activa + toepassingen
rivaroxaban (Xarelto®)
apixaban (Eliquis®)
edoxaban (Lixiana®)
- preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde (heup- en knieprothese)
- preventie van trombo-embolische events bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie geassocieerd aan een of meerdere risicofactoren
- behandeling/secundaire preventie van DVT en longembool
Heparines: wat, hoe werken ze, toepassing, bijwerking
wat: mengsel van polysaccharideketens van verschillende lengte; dierlijke oorsprong
werking: werkt door remming van factor IIa (thrombine) en factor Xa
toepassing:
- voor behandeling longembool en DVT
- voor preventie van veneuze thrombo-embolie bij sommige heelkundige ingrepen
- antistollend effect moet gecontroleerd worden d.m.v. aPTT
Bijwerkingen: thrombocytopenie (HIT); bloeding; hyperkaliëmie
Laag moleculair gewicht heparines: aangrijpingspunt en activa, en indicatie
aangrijpingspunt: remmen factor Xa via antithrombine
activa:
- nadroparine
- dalteparine
- enoxaparine
- tinzaparine
Indicaties
- behandeling acuut coronair syndroom (samen met ASA)
- bij hemodialyse
Factor 10a inhibitoren: activum + indicaties
activum: fondaparinux
indicaties:
→ preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde
→ preventie DVT en longembool bij hoogrisico patiënten bij abdominale heelkunde en langdurige immobilisatie
→ acuut coronair syndroom (instabiele angor en myocardinfarct)
→ acute symptomatische oppervlakkige veneuze trombose van de onderste ledematen
Wat weet je over antitrombine?
Antitrombine III concentraat:
- derivaat van humaan plasma
- preventie en behandeling van trombose door tekort aan antitrombine
Wat weet je over proteïne C?
Proteïne C derivaat van human plasma
inhibitie van de coagulatie bij ernstige hemostasestoornissen door aangeboren tekort aan dit eiwit
Geef de activa (met info) en indicaties van thrombolytica
urokinase
- geïsoleerd uit culturen van humane niercellen
- geeft systemische fibrinolyse en ↓van fibrinogeen, factor V en VIII
tenecteplase
- gelijkaardig aan tPA, langer t ½ → bolus injectie mogelijk
alteplase
- recombinant plasminogeen activator
- werkt voornamelijk in op fibrine-gebonden plasminogeen, dus meer specifiek t.h.v. stolsel- en trombusvorming
Indicaties:
- acuut myocardinfarct
- longembool
- acute perifere arteriële occlusie
- uitgebreide diepe veneuze trombose
- acute cerebrovasculaire trombose
Indicatie van alteplase
acuut myocardinfarct, longembool, ischemisch CVA
Tenecteplase indicatie
acuut myocardinfarct
Urokinase indicaties
longembool, arteriële of veneuze trombose
Anti hemorrhagica onderverdeling
stollingsfactoren en monoklonale antilichamen
antifibrinolytica
etamsylaat
lokale preparaten
Wat weet je over stollingsfactoren?
wanneer bloeding optreedt door gebrek eraan
- ofwel bloedderivaten (cave overdracht van infecties)
- ofwel recombinant technologie
factor VII (proconvertine)
factor VIII (antihemofiliefactor A) (ev. + Von Willebrand factor)
factor IX (antihemofiliefactor B)
andere …
Wat weet je over protamine
= antidoot van heparine (vormt inactief complex)
Vitamine K indicaties
vooral: bloeding door tekort aan factoren van het prothrombinecomplex (II,VII,IX,X) ten gevolge van onvoldoende werking van vitamine K
(b.v. door overdosis coumarine derivaten)
→ effect wordt dagenlang tegengegaan (soms tijdelijk heparine nodig)
bloedingen bij pasgeborene
Zeg alles wat je weet over acetylsalicylzuur
Werkingsmechanisme:
- Irreversibele COX-inhibitie, met daling van PGI2 (endotheelcellen, COX-2) en thromboxaan (plaatjes, COX-1). De vorming van thromboxaan wordt permanent geblokkeerd (nieuwe plaatjes moeten aangemaakt worden), met relatief meer prostacyclinevorming tot gevolg. De andere enzymen voor plaatjesaggregatie blijven actief -> slechts gedeeltelijke inhibitie plaatjesaggregatie.
Indicaties
- AMI, onstabiele angor
- CABG, stent, perifere angioplastie
- Acuut CVA
- Primaire en secundaire CV preventie (vb. Asaflow, Cardioaspirine)
- VKF, kleplijden, perifeer vaatlijden
Contra-indicaties
- Verhoogd bloedingsrisico
- GD-ulcus
- Allergie salicylaten
Zeg alles wat je weet over thiënopyridines en andere ADP receptor (P2Y) antagonisten
Werkingsmechanisme:
- Inhiberen de ADP-receptor (ADP versterkt trombocyt activatie) op de trombocyten. Gebruikt in combinatie met aspirine; monotherapie als aspirine = CI/allergie.
- Irreversibele P2Y12 antagonisten: clopidogrel (Plavix®), ticlopidine, prasugrel (Efient®)
- Reversibele P2Y12 antagonisten: cangrelor (Kengrexal®), ticagrelor (Brilique®)
Indicaties:
- Acuut coronair syndroom (ACS)
- Na stent
- Preventie thrombo-
Zeg alles wat je weet over dipyridamol
Werkingsmechanisme:
- Inhibeert het fosfodiësterase => blokkeert adenosine-opname
- Inhibeert plaatjesaggregatie en geeft vasodilatatie (-> hoofdpijn)
Indicaties
- Diagnostisch bij coronair lijden
- Secundaire preventie CVA, samen met aspirine
Zeg alles wat je weet over Epoprostenol
Werkingsmechanisme:
- = natuurlijke prostaglandine (prostacycline PGI2) -> anti-aggregerend en vasodilaterend
Indicaties:
- bij pulmonale hypertensie
- (bij nierdialyse i.p.v. heparine als hoog bloedingsrisico)
Zeg alles wat je weet over antagonisten van de glycoproteïne IIb/IIIa receptoren
Werkingsmechanisme: eptifabitide (Integrilin®), tirofiban (Aggrastat®)
- Monoclonaal antilichamen die glycoproteïne IIb/IIIa receptoren binden, waardoor deze niet meer aan fibrinogeen gebonden kunnen worden en de plaatjesaggregatie dus geïnhibeerd wordt.
Indicaties
- ACS
- Stent
Wat weet je over clopidogrel?
Een anti-aggregantia
ADP-receptor antagonist
Thiënopyridine
Plavix (merknaam)
In combinatie met aspirine voor ACS of na stent
In monotherapie bij CI aspirine of allergie
Waarom gebruikt men aspirine als anticoagulantia en welke andere anticoagulantia ken je (+werkingsmechanisme)?
Aspirine = acetylsalicylzuur, valt onder de anti-aggregantia en niet onder de anti-coagulantia. Anti-coagulantia werken direct in op de stollingscasade. Aspirine in de strikte zin van het woord is dus geen anti-coagulantia.
Aspirine geeft irreversibele inhibitie van COX => gedaalde PGI2 en thromboxaan, welke betrokken zijn bij de trombocytaggregatie. Geen daling van andere enzymen betrokken bij de aggregatie dus slechts een gedeeltelijke inhibitie. Wordt gebruikt als preventie voor CVA en bij AMI, CVA, …
Andere anti-coagulantia zijn heparines, specifieke thrombine inhibitoren, factor Xa inhibitoren, epoprostenol, vitamine K-antagonisten, proteïne C.
werkingsmechanisme op andere kaart
Heparines: werkingsmechanisme
a. Niet-gefractioneerde heparine: vormt een complex met factor IIa (trombine) en Xa en verstrekt zo het effect van antithrombine, een inhibitor van factor IIa en Xa.
b. Laag moleculair gewicht heparines, nadroparine (Fraxiparine®): remmen factor Xa via antithrombine
c. Laag moleculair gewicht heparinoïden, danaparoïde (Orgaran®)
Specifieke thrombine (factor IIa) inhibitoren: werkingsmechanisme
Directe inhibitor van trombine (werkzaam zonder binding aan antitrombine)
Vitamine K-antagonisten (“orale anticoagulantia”) = coumarine-derivaten: werkingsmechanisme
Competitieve antagonisten van vitamine K: binden op C1 subunit van vitamine K epoxide reductase in de lever -> inhiberen vorming van biologisch actieve stollingsfactoren II, VII, IX en X en van stollingsinhibitoren proteïne C en proteïne S (hebben gereduceerd vit K nodig) -> verminderde fibrinevorming.
NOAC voluit
Non-Vitamin K Oral Anticoagulants
Proteine C: werkingsmechanisme
Inhibitie van de coagulatie bij ernstige hemostasestoornissen door aangeboren tekort aan dit eiwit of bij ernstige sepsis.
Antitrombine werkingsmechanisme
Derivaat van humaan plasma: preventie en behandeling trombose door tekort aan antitrombine.
LMW heparines en LMW heparinoïden: werkingsmechanisme en verschillen ertussen?
Low molecular weight heparines en heparinoïden werken door binding op antithrombine, waardoor deze gestimuleerd wordt en een groter inhiberend effect heeft op het factor Xa (en factor IIa) van de coagulatiecascade. Ze hebben dus een anti-coagulerend effect.
Heparinoïden zijn afgeleid van heparines, ze hebben dus een verschillende, maar wel gelijkaardige structuur. Heparinoïden hebben daarenboven minder bloedingsrisico en geen effect op plaatjes. Ze worden gebruikt ipv heparine wanneer voorgeschiedenis van HIT (heparin induced thrombocytopenia).
Heparines en LMW heparines: werkingsmechanisme en verschillen ertussen?
Heparines vormen een complex met antithrombine en factor IIa en Xa, waardoor de inhiberende werking van antithrombine op factor IIa en Xa versterkt wordt.
Heparine:
- Remming factor IIa en Xa via antitrombine
- Kortere werking, lagere biodisponibiliteit
- Antistollend effect moet gecontroleerd worden d.m.v. aPTT
- Indicatie: therapie DVT en longembolie, preventie van veneuze thrombo-embolie bij sommige heelkundige ingrepen
- Bijwerking: HIT, bloeding, hyperkaliëmie
LMW heparine:
- Remming enkel factor Xa via antithrombine
- Langere werking, grotere biodisponibiliteit
- stabielere anti-coagulerende werking: geen monitoring aPTT nodig
- Indicatie: therapie & preventie DVT en longembolie, behandeling ACS, bij hemodialyse
- Bijwerking: bloeding; geringer risico op HIT
Wat zijn DOAC’s? Wat zijn de indicaties?
DOAC (Direct Oral Anticoagulants) = NOAC (Non-Vitamin K Oral Anticoagulants): binden direct op stollingsfactoren:
a. Direct Factor IIa (thrombin) inhibitor: dabigatran (Pradaxa®)
b. Direct Factor Xa inhibitor: rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®), edoxaban (Lixiana®)
Indicaties:
- preventie DVT en longembool bij orthopedische heelkunde (heup- en knieprothese)
- preventie van trombo-embolische events bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie geassocieerd aan een of meerdere risicofactoren
- behandeling/secundaire preventie van DVT en longembool
Rivaroxaban (MKV) duid juiste aan
- Thrombine inhibitor
- Factor X-inhibitor
Factor X-inhibitor (juist)
