cardio: Hypolipimiërende middelen

Question 1

Wat zijn de gekende hypolipimiërende middelen?

Answer 1

Statines
Ezetimibe
PCSK9-inhibitoren
Inclisiran
Bempedoïnezuur
6. Fibraten
7. Anionenuitwisselaars
8. Omega-3-vetzuren
Combinatiepreparaten

6-8 nietmeer gebruikt dus niet geleerd

Question 2

Wat is het doel wanneer je ziet dat een patient dyslipidemie heeft?

Answer 2

Doel: preventie van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit die gepaard gaat met dyslipidemie en niet louter het verlagen van de lipidenwaarden.
De behandeling van dyslipidemie moet gezien worden binnen de aanpak van het totale cardiovasculaire risico. Veranderingen in levensstijl

Familiale dyslipidemieën gaan gepaard met een hoog cardiovasculair risico en vergen vrijwel altijd een medicamenteuze therapie.

Question 3

Wat zijn lipoproteïnen?

Answer 3

het zijn macromocleculen die lipiden (zoald cholesterol en triglyceriden) transporteren

Ze bestaan uit:
- een hydrofobe kern (triglyceriden en cholesterolesters)
- een hydrofiele mantel: fosfolipiden en proteïnen
- namelijk apoproteïnen = structurele proteïnen
ook ligand voor receptoren en co-factor

Question 4

In hoeveel klasses worden lipoproteines onderverdeeld? Hoe worden ze onderverdeeld? Wat is de “goeie cholesterol”?

Answer 4

4 klasses
=> lipidenkern
=> type van apoprotein (apoA en apoB)
=> receptorbinding en opname in lever, bloed, andere weefsels

• HDL –> Goeie cholesterol
• LDL
• VLDL
• chylomicrons

Question 5

wat weet je over lipide metabolisme?

Answer 5

Endogeen aangemaakt in lever –> bij sommige mensen hier echt een probleem, heeft niks te maken met dieet maar hefet te maken met de genetica bij deze patienten

Exogeen is van voeding

Question 6

Wat is de exogene pathway van cholesterol

Answer 6

Intestinale incorporatie van triglyceriden en cholesterol uit voeding in chylomicronen

Chylomicronen via lymfe naar bloedbaan

T.h.v. vet- en (minder) spierweefsel: lipoproteïne-lipase, gebonden op capillair endotheel, hydrolyseert triglyceriden => opname van vrije vetzuren in adipocyten en re-synthese tot triglyceriden
of spiercellen

Chylomicron remnants (= restpartikels die nog dieetcholesterol bevatten): binding met “remnant receptors” in lever => endocytose => afbraak in hepatocyt => cholesterolesters => vrij cholesterol

Question 7

Wat is de endogene pathway van cholesterol

Answer 7

Lever
- neemt cholesterol uit dieet op (via chylomicron remnants)
- Kan cholesterol de novo synthetiseren vanuit acetyl-CoA; synthese geregeld door negatieve feedback
–> als voldoende cholesterolvoorraad wordt transcriptie van het gen dat codeert voor
3-hydroxy-3- methylglutaryl CoA reductase (HMG coA reductase = sleutelenzym) onderdrukt
–> daling cholesterolsynthese
- Secretie van triglyceriden (in lever gesynthetiseerd) en cholesterolesters door de lever onder vorm van VLDL
- Inwerking van lipoproteïne-lipase met vorming van IDL, welke deels worden opgenomen door lever en deels door verdere inwerking van lipoproteïne- lipase tot LDL worden omgezet

Question 8

“Binding van LDL op LDL receptoren, gevolgd door endocytose en afgifte van cholesterol t.h.v.” vul aan

Answer 8

lever
=> cholesterolpool (synthese van galzuren, VLDL, plasmamembranen)

extrahepatische weefsels
- synthese van plasmamembranen, steroïdhormonen
- + vaatwand: atherosclerose (opname door macrofagen via “scavenger” receptor)
=> binnengaan LDL in vaatwand
=> gedeeltelijke oxidatie : LDL ox

Question 9

Wat zijn de streefwaarden van LDL

Answer 9

laag tot matig globaal risico op hart- en bloedvaatziekten: < 100 mg/dL

hoog risico: LDL-C reductie van minstens 50% en een streefwaarde van < 70 mg/dL

sterk verhoogd risico, zowel in primaire als in secundaire preventie: LDL-C reductie van minstens 50% en een streefwaarde van < 55 mg/dL

bij patiënten met gekende hart- en vaatziekten en met een tweede event binnen de 2 jaar na een eerste event, zou zelfs naar een LDL-C < 40 mg/dL kunnen worden gestreefd.

Question 10

Welke statines ken je?

Answer 10

Atorvastatine
Rosuvastatine
Pravastatine
Simvastatine

Question 11

Wat is het werkingsmechanisme van statines?

Answer 11

Inhibitie van het sleutelenzym
in de cholesterolsynthese t.h.v. de lever

Eigen uitleg: Ze spelen in op HMG-CoA reductase waardeoor HMG-CoA nietmeer kan worden omgezetn en mevalonate waardoor er geen cholesterol kan worden gevormd

Uitleg van slides:
- Competitieve inhibitie van HMG coA reductase
=> Uitgesproken tekort aan cholesterol in lever
=> Toename van aantal LDL receptoren in hepatocyten
=> Hepatische heropname van LDL stijging
=> LDL in bloed daling
=> Ook daling non-HDL-C en ApoB, TG met 10-20%. Weinig invloed op HDL-C en Lp(a)

• Compenserende stimulatie van synthese is niet mogelijk
  Geen verhoogde maar zelfs matig gedaalde secretie van VLDL

Question 12

Wat zijn de effecten van statines

Answer 12

daling LDL cholesterol
daling triglyceriden
stijging HDL cholesterol

gunstige effecten op verschillende componenten van het atheroscleroseproces in de vaatwand = pleiotrope” effecten op het atherotrombotische proces

Question 13

Indicatie voor statines

Answer 13

(familiale) hypercholesterolemie, gecombineerde hyperlipidemie
primaire preventie
secundaire preventie

Question 14

Nevenwerkingen statines

Answer 14

Spierklachten: myalgieën, myopathie, stijging CK, zelden leidend tot rhabdomyolyse en nierfalen

Gastro-intestinale stoornissen, spijsverteringsklachten
matige en vaak voorbijgaande stijging van de transaminasen, zelden hepatitis.
Beperkte stijging van de incidentie van type 2-diabetes.

Zelden: polyneuropathie

Question 15

Interacties statines

Answer 15

colchicine
ciclosporine
(neo) macroliden
CYP3A4-inhibitoren (voor atorvastatine en simvastatine)
P-gp-inhibitoren (voor rosuvastatine)
CYP2C9-inhibitoren (voor atorvastatine)

Question 16

Contra-indicaties van statines

Answer 16

• zwangerschap = CI (interfereert met foetale steroïedsynthese)
• Leverinsufficiëntie en verhoogde transaminasen
• Atorvastatine: ernstige levercirrose
• Rosuvastatine: ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)

Question 17

Geef het werkingsmechanisme van ezetimibe

Answer 17

Specifieke inhibitie van de intestinale absorptie van cholesterol in voeding en gal, via interactie met cholesteroltransporter (NPC1L1) t.h.v. het oppervlak van de enterocyten (“brush border”)
compensatoire toename cholesterolsynthese in de lever
geen effect op absorptie van triglyceriden, galzuren, vetoplosbare vitamines

Question 18

Geef effecten van ezetimibe

Answer 18

daling cholesterol
daling ldl
daling triglyceriden
stijging hdl

Question 19

indicaties en bijwerkingen ezetimibe

Answer 19

indicaties: dyslipidemie
- in combinatie met statine als onvoldoende ↓ lipiden met statine alleen
- monotherapie als statine niet verdragen wordt

Bijwerkingen/interacties:
klinische studies : bijwerkingen = placebo
spontane meldingen van myalgie en rhabdomyolyse (verhoogd risico met statines)
geen interacties

Question 20

Waarom zou je statines liever gebruiken dan ezetimibe?

Answer 20

Statines:
- daling LDL cholesterol : 20 - 60 %
- daling triglyceriden : 10 - 45 %
- stijging HDL cholesterol : 5 - 15 %

Ezetimibe:
- daling cholesterol 15 %
- daling LDL 20 %
- daling triglyceriden 8 %
- stijging HDL 3 %

Question 21

Werkingsmechanisme PCSK9-inhibitoren? geef ook 2 activa

Answer 21

binden circulerend PCSK9 = eiwit (vanuit lever, dunne darm, nier) in circulatie dat LDL-R bindt en degradatie van de receptor medieert (geen ‘re-cycling van de LDL receptor)

Inhibitie
=> meer LDL receptoren op celmembraan
=> meer LDL klaring: uitgesproken daling van LDL

Alirocumab, evolocumab

Question 22

Indicatie PSK9 inhibitoren

Answer 22

• primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie
• cardiovasculaire preventie bij patienten met vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen
• homozygote familiale hypercholesterolemie

Question 23

Wat is inclisiran?

Answer 23

een small interfering RNA dat de aanmaak van het PCSK9-eiwit beperkt.
Hierdoor komen meer LDL-receptoren en dit leidt tot een uitgesproken daling (60%) van de LDL-cholesterolwaarden.

Question 24

Indicatie inclisiran

Answer 24

Primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiale en niet-familiale) of gemengde dyslipidemie:
in associatie met een statine of met een statine + andere hypolipemiërende middelen, bij patiënten bij wie een meer uitgesproken daling van LDL-cholesterol wordt beoogd;

in monotherapie of in associatie met andere hypolipemiërende middelen bij contra-indicatie of intolerantie voor statines.

Question 25

Wat is Bempedoïnezuur? Hoe werkt dit

Answer 25

= inhibitor van het ATP-citraatlyase, een enzym dat tussenkomt in de hepatische cholesterolsynthese Het vermindert de hepatische LDL-cholesterolproductie.

• Prodrug, die geactiveerd wordt door ACSVL1 (= very long-chain acyl-CoA synthetase-1) in de lever.
  Grijpt in op dezelfde cholesterol biosynthese pathway als de statines maar inhibitie het ATP-Citrate Lyase (ACL), een enzyme dat hoger in de cholesterol biosynthese voorkomt dan HMG-CoA reductase

=> Upregulatie van LDL-receptoren en daling van plasma LDL-C
ACSVL1 is niet aanwezig in skeletspieren: daardoor minder/geen risico op musculaire bijwerkingen

Question 26

Indicatie bempedoïnezuur

Answer 26

Primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiale en niet-familiale) of gemengde dyslipidemie:
- in associatie met een statine of met een statine en andere hypolipemiërende middelen, bij patiënten bij wie een meer uitgesproken daling van LDL-cholesterol wordt beoogd
- in monotherapie of in associatie met andere hypolipemiërende middelen bij contra-indicatie of intolerantie voor statines

Question 27

Contra-indicatie bempedoïnezuur

Answer 27

Gelijktijdige toediening van simvastatine in een dosis hoger dan 40 mg.

Question 28

ongewenste effecten bempedoïnezuur

Answer 28

Hyperuricemie met risico van jichtaanvallen bij voorbeschikte patiënten. Pijn ter hoogte van de ledematen, anemie, stijging van de leverenzymen.

Question 29

interacties bempedoïnezuur

Answer 29

Verhoging van de plasmaconcentraties van de statines met risico van myopathie (en rhabdomyolyse).

Question 30

Wat zijn statines en wat zijn de farmacodynamische effecten, het aangrijpingspunt en de bijwerkingen?

Answer 30

Vb. Simvastatine (Zocor®)

Aangrijpingspunt:
Competitieve inhibitie van HMG-CoA-reductase, het sleutelenzym van de de novo cholesterol-synthese in de lever. Dit leidt tot een tekort aan cholesterol in de lever waardoor het aantal LDL-receptoren in de hepatocyten stijgt => meer LDL opname in lever => LDL daalt in bloed. Compenserende stimulatie van de synthese is niet mogelijk => geen verhoogde, maar zelfs matig gedaalde secretie van VLDL.

Effect:
o daling LDL
o daling triglyceriden
o stijging HDL
o daling cardiovasculaire en cerebrovasculaire morbiditeit en mortaliteit
o gunstig effect op verschillende componenten van het atherososcleroseproces o.a. door vermindering van LDLox en het verbeteren van de endotheelfunctie.

Indicatie:
o Hypercholesterolemie, gemengde hyperlipidemieën
o Primaire preventie bij pt met hoog cardiovasculair risico
o Secundaire preventie

Bijwerkingen:
o Stijging CK, spierpijn, zelden rhabdomyolyse (in combinatie met fibraten)
o Stijging transaminasen, spijsverteringsklachten, centrale effecten (migraine)
o Interactie met CYP3A4 inhibitoren (simva, ator)

Contra-indicatie:
o CI=zwangerschap