Glucose metabolisme en diabetes mellitus Flashcards
Herbekijk slides voor het ziekteverloop, Examenvragen veeeel overzichtelijker
Welke behandelingen ken je voor diabetes mellitus
Insulines
Metformine
Hypoglykemiërende sulfamiden
Gliniden
Glitazonen
GLP-1-analogen (incretinemimetica)
Gliptinen (DPP-4 inhibitoren)
Gliflozinen (SGLT2-inhibitoren)
Acarbose
Combinatiepreparaten
Hoe verloopt de synthese en secretie van insuline?
- preproinsuline → proinsuline → insuline + C-peptide
=> worden opgeslagen in granules → co-secretie door exocytose - belangrijkste stimulus voor synthese + secretie = glycemie
–> < absolute glucose concentratie in bloed
–> < snelheid van verandering van glycemie - → basale vrijstelling van insuline + respons op verandering glycemie
=> 2 fasen
Hoe werkt insuline?
Interactie met insulinereceptoren
(receptor met tyrosine-kinase activiteit) op targetcellen (lever, spieren, vetweefsel …) – “fuel storage hormone”
Slide 12 nog eens goed bekijken!
/
Wat weet je over type 1 diabetes?
absolute deficiëntie van insuline als gevolg van auto immune destructie β cellen (zonder insuline → dood door diabetische ketoacidose)
Intensieve versus conventionele therapie
intensieve insuline therapie → substantiële reductie in progressie van :
- retinopathie
- neuropathie
- nefropatie
voordelen groter dan nadelen
Type 2 diabetes
insuline resistentie
verstoorde insuline secretie
progressieve achteruitgang van capaciteit tot insulinesecretie
incidentie ↑ met leeftijd (verminderende β cel functie)
behandeling = dieet
=> orale antidiabetica (metformine= 1e keuze) + insuline in ± 1/3 van de patiënten
→ verlagen BD : uitgesproken verbetering prognose
→ betere metabole controle ook
verbetering prognose , maar minder uitgesproken
Belang aanpak cardiovasculaire risicofactoren (AHT!)
Welke types insuline bestaan er?
Ultrasnelwerkend
Snelwerkende
Intermediair werkingsduur
Langwerkende
Combinatiepreparaten
Wat is een kenmerk van intermediare insuline?
toevoeging van zink –> vorming van minder oplosbare kristallen
Wat kun je meer vertellen over insuline?
Heldere oplossingen van kristallijne insuline worden relatief snel geresorbeerd: ”snelwerkende” insulines
Insulines met “intermediaire” werkingsduur worden gemaakt door toevoeging van zink met vorming van minder oplosbare kristallen of door fixatie op een proteïne zoals protamine
Behandeling met insuline : “ultrasnelwerkende” insuline-analogen
Snelle resorptie met biosynthetisch bekomen variant van humane insuline met inversie van de aminozuren proline en lysine in positie 28-29 van de B-keten :
Combinatiepreparaten insuline
Associaties van snelwerkende insuline met insuline met intermediaire werkingsduur op basis van protamine snelle werking en langdurig effect; geen iv toediening
Associaties van ultrasnelwerkende insuline met insuline met intermediaire werkingsduur
Wat zijn langwerkende isnulines? geef ook vb
Insuline detemir Levemir
Insuline glargine Lantus
Insuline degludec
Recombinant analogen van humaan insuline met lange werking
Insuline indicaties
Diabetes type 1
Diabetes type 2 met onvoldoende controle door dieet en perorale anti-diabetica in monotherapie of in combinatie met andere antidiabetica, permanent of tijdelijk
Diabetes bestaande vóór de zwangerschap en zwangerschapsdiabetes
Elke andere vorm van diabetes met verminderde insulinesecretie
Insuline bijwerkingen
Hypoglycemia.
(Soms sterke) gewichtstoename.
Lipodystrofie op de plaats van injectie, vooral bij slechte injectietechniek* Vorming van antilichamen: de klinische betekenis ervan is onduidelijk
Hypokaliëmie wanneer een ketoacidose of een hyperosmolair coma gecorrigeerd wordt met insulinetoediening Zelden: overgevoeligheidsreacties, soms gaande tot anafylactische shock
Wat is de grootste probleem bij insuline behandeling?
= brede fluctuaties in plasma concentratie en dus van glycemie vermijden
→ verschillende formuleringen nodig:
oplosbaar insuline : snel en kort werkend
langer werkende insulines : geproduceerd door insuline te precipiteren met protamine of zink
→ suspensie van relatief onoplosbare kristallen van waaruit insuline traag vrijgesteld wordt
→ intermediair werkende preparaten worden vaak gecombineerd met een kortwerkend preparaat dat dan net voor de maaltijden toegediend wordt
Wat is metformine? geef ook het werkingsmechanisme
wat? = biguanide = eerste keuze oraal antidiabeticum als dieet, lichaamsbeweging en vermagering niet volstaan
werkingsmechanisme:
Verhoogde gevoeligheid van insulinereceptoren in de perifere weefsels met
- stimulatie van glucose opname in de spieren
- inhibitie van de hepatische gluconeogenese
Verminderde gastro-intestinale glucose en vetabsorptie
Effecten, bijwerkingen, CI en indicaties van metformine
Effecten
- Daling van glucose in bloed bij diabetici
- Glucose daalt niet onder normale waarden (geen hypoglycemie)
- Geen gewichtstoename
- Bewezen gunstig effect op micro- en macrovasculaire complicaties
Indicaties: Type 2 diabetes (insulineresistentie)
Bijwerkingen
- Gastro-intestinale stoornissen; starten aan lage dosis en inname gedurende de maaltijd verbeteren de g.i. tolerantie
- Hypoglycemie
- Ketoacidose vooral bij hoge dosis, lever- of nierinsufficiëntie, bejaarden, alcoholabusus
CI:
- Ketoacidose
- Aanwezigheid van risicofactoren voor optreden van ketoacidose
- Algemene anesthesie en radiologisch onderzoek met injectie van joodhoudende contraststoffen
- Ernstige nierinsufficiëntie
- Leverinsufficiëntie
- Zwangerschap, borstvoeding
Hypoglykemiërende sulfamiden werkingsmechanisme
Stimulatie van insulinesecretie door de -cellen : functionele -cellen dienen aanwezig te zijn (dus type 1 diabetes = CI)
Interactie met sulfonylureumreceptoren op het oppervlak van de beta -cellen
-> sluiting van ATP-gevoelige K+-kanalen -> gedaalde efflux van K+ -> depolarisatie
-> toename Ca2+- influx -> insulinesecretie
Mogelijk ook verhoogde gevoeligheid van insulinereceptoren in de perifere weefsels; vermindering van de door glucagon gestimuleerde gluconeogenese
Hypoglykemiërende sulfamiden perparaten onder verdeling en vben
Langwerkende:
- glibenclamide
- gliclazide slow release
- glimepiride
kortwerkende:
- gliquidon
- gliclazide
Hypoglykemiërende sulfamiden indicaties, bijwerkingen, CI
Indicatie: Niet obese patiënten met diabetes type 2, als dieet niet volstaat (soms associatie met biguaniden)
Bijwerkingen:
- Voornaamste = hypoglycemie (=> soms permanente cerebrale letsels)
- Gewichtstoename
- gastro-intestinale stoornissen.
- Overgevoeligheidsreacties t.h.v. huid en mucosa met kruisallergie met de antibacteriële sulfamiden, fotosensibilisatie.
- Zelden: cholestatische icterus, hematologische afwijkingen.
CI:
Type 1 diabetes
Zwangerschap, borstvoeding, tijdens infecties, chirurgie
Voor sommige producten: nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie
Glinidine: activum, werkingsmechanisme, effecten, CI
Werkingsmechanisme: Vergelijkbaar met dat van sulfamiden (maar andere structuur): stimulering insulinesecretie
Effecten
- Effect treedt sneller op en werkingsduur korter → betere controle van post-prandiale hyperglycemie
- Inname vóór elke hoofdmaaltijd
Contra-indicatie
- ernstige leverinsufficiëntie
Glitazonen: activum, werkingsmechanisme en effect, bijwerkingen
activum: pioglitazon
werkingsmechanisme:
- Werken in op PPAR-gamma (“Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma”)-receptor (vooral in vetweefsel, ook in spierweefsel) → vermindering van de insulineresistentie
- ook verminderde glucoseproductie in de lever → bij type II-diabetes, vooral in associatie met metformine of een hypoglykemiërend sulfamide (niet samen met insuline); niet terugbetaald in monotherapie
Bijwerkingen:
- gewichtstoename, hypoglycemie, water- en zouttretentie (hartfalen is CI; niet samen met NSAID), zelden leverfunctiestoornissen
- Toegenomen incidentie fracturen bij vrouwen
GLP-1-analogen (incretinemimetica) werking
Verhogen het effect van incretines (oa. glucagon-like peptide 1): = intestinale hormonen die gesecreteerd worden bij inname van een maaltijd en die een rol spelen in de regeling van de glycemie
- stimuleren in functie van de glycemie (ze veroorzaken geen hypoglycemie) de insulinevrijstelling door de
- β-cellen en verminderen de glucagon vrijstelling door de α cellen
vertragen de maaglediging (remmen eetlust)
GLP-1-analogen activa en indicatie, CI, effecten
exenatide
liraglutide
lixisenatide
dulaglutide
semaglutide
Indicatie: Type II diabetes, in associatie met metformine en/of hypoglycemiërend sulfamide
Contra-indicatie
- zwangerschap, borstvoeding
- type 1 diabetes; ernstige nierinsufficiëntie
Effecten:
- vertraagt maaglediging: soms nausea
- geven gewichtsvermindering
GLP-1-analogen neveneffecten
GLP-1-analogen interacties en ongewenste effecten
Ongewenste effecten
Reacties ter hoogte van de injectieplaats (frequenter met de vormen voor wekelijkse toediening) Hypoglykemie (zelden ernstig)
Vaak gastro-intestinale stoornissen, geringe toename van het risico van pancreatitis en darmobstructie; galsteenvorming
Interacties
Vertraging van de maaglediging, met mogelijk wijzigen van de resorptiesnelheid van andere geneesmiddelen. Semaglutide oraal: verhoogde absorptie van andere geneesmiddelen, waaronder levothyroxine
Wat zijn gliptinen? Geef eveneens activa
Gliptinen zijn DPP4 inhibitoren
= Inhibitoren van het dipeptidylpeptidase-4, het enzyme verantwoordelijk voor de snelle afbraak van de incretines
sitagliptine
vildagliptine
saxagliptine – metabolisatie door CYP3A4
linagliptine
alogliptine
Gliptinen: Indicatie, CI, effecten, ongewenste effecten
Indicatie: type II diabetes, in associatie met metformine of een glitazone
Contra-indicatie: zwangerschap, borstvoeding ketoacidose
Effecten: Minder hypoglycemie dan met sulfonamiden; geen gewichtstoename. meestal dosisaanpassing bij NI nodig
ongewenste effecten:
Gastro-intestinale stoornissen Hoofdpijn, duizeligheid Gewrichtspijnen
Zelden: pancreatitis, darmobstructie, galaandoeningen
Gliflozinen (SGLT2-inhibitoren): activa, indicatie, werking
Activa:
canaglifozine
empaglifozine
dapaglifozine
ertugliflozine
werking: = inhibitie van de renale natriumglucose-cotransporter 2 : hypoglycemiërend effect door verminderde terugresorptie van afgefilterd glucose met uitlokking van glucosurie
Indicatie: type 2 diabetes
Gliflozinen contra indicaties, bijwerkingen
Contra-indicaties
Ernstige (ook matige?) nierinsufficiëntie
Zwangerschap
borstvoeding
Bijwerkingen
Candida vulvo-vaginitis
Urineweginfectie
Polyurie
Gliflozinen lange termijn effecten
- cardiovasculaire eindpunten
- hartfalen
- renoprotectieve effecten
Wat geef je bij hypoglycemie?
Glucagon
Glucose
Wat weet je over glucagon?
= Polypeptide met 21 aminozuren stimuleert:
- gluconeogenese
- glycogenolyse
- lipolyse
- proteolyse
-> ↑ glycemie
-> ↑ myocard contractiliteit
D4G BIAS
DPP4 inhibitoren
GLP1-analogen
Gliniden
Glitazonen
Glifozinen
Biguadine
Inhibitoren Alfa-glucosidase
Hypoglycemiërende sulfonylureumderivaten
Hoe werkt een DPP-4 inhibitor? Geef een voorbeeld
DPP-4 (DiPeptidylPeptidase-4) inhibitoren (= gliptinen) zijn antidiabetische geneesmiddelen die inwerken op de incretines. Incretines worden gescecreteerd bij inname van een maaltijd en zorgen voor hogere insuline-release (nooit hypoglycemie) en inhibitie van glucagon release. DPP-4 zorgt voor een snelle afbraak van deze incretines, zodat de insuline-release daalt en de glucagonsecretie stijgt. DPP-4-inhibitoren zorgen dus voor een langere werkzaamheid van de incretines, zodat er langer hogere insuline-release is in combinatie met inhibitie van glucagonsecretie, wat de bloedsuikerspiegel doet dalen en dus een antidiabetisch effect heeft. Bijkomend hebben ze als voordeel dat ze geen gewichtstoename induceren en er minder hypoglycemie is dan bij sulfonamiden. Vb: sitagliptine, saxagliptine…
Gliflozines. Werking, indicatie en voorbeeld.
Glifozinen = SGLT2 inhibitoren: canaglifozine (Invokana®), empaglifozine (Jardiance®), dapaglifozine (Forxiga®), ertugliflozine (Strglatro®). Werkingsmechanisme: inhiberen SGLT2, renale Na-gluc co-transporter 2 => minder reabsorptie glucose Effecten:
o hypoglycemiërend effect door verminderde terugresorptie van afgefilterd glucose met uitlokking van glucosurie
o Geen gewichtstoename (eerder afname); risico op hypoglycemie is gering Indicaties: type II diabetes (dapa ook bij type 1, samen met insuline) Contraindicaties: nierinsufficiëntie; zwangerschap, borstvoeding Bijwerkingen: Candida vulvo-vaginitis, urineweginfectie, polyurie
