Glucose metabolisme en diabetes mellitus

Question 1

Welke behandelingen ken je voor diabetes mellitus

Answer 1

Insulines
Metformine
Hypoglykemiërende sulfamiden
Gliniden
Glitazonen
GLP-1-analogen (incretinemimetica)
Gliptinen (DPP-4 inhibitoren)
Gliflozinen (SGLT2-inhibitoren)
Acarbose
Combinatiepreparaten

Question 2

Hoe verloopt de synthese en secretie van insuline?

Answer 2

• preproinsuline → proinsuline → insuline + C-peptide
  => worden opgeslagen in granules → co-secretie door exocytose
• belangrijkste stimulus voor synthese + secretie = glycemie
  –> < absolute glucose concentratie in bloed
  –> < snelheid van verandering van glycemie
• → basale vrijstelling van insuline + respons op verandering glycemie
  => 2 fasen

Question 3

Hoe werkt insuline?

Answer 3

Interactie met insulinereceptoren
(receptor met tyrosine-kinase activiteit) op targetcellen (lever, spieren, vetweefsel …) – “fuel storage hormone”

Question 4

Slide 12 nog eens goed bekijken!

Answer 4

/

Question 5

Wat weet je over type 1 diabetes?

Answer 5

absolute deficiëntie van insuline als gevolg van auto immune destructie β cellen (zonder insuline → dood door diabetische ketoacidose)

Intensieve versus conventionele therapie

intensieve insuline therapie → substantiële reductie in progressie van :
- retinopathie
- neuropathie
- nefropatie

voordelen groter dan nadelen

Question 6

Type 2 diabetes

Answer 6

insuline resistentie
verstoorde insuline secretie
progressieve achteruitgang van capaciteit tot insulinesecretie
incidentie ↑ met leeftijd (verminderende β cel functie)
behandeling = dieet
=> orale antidiabetica (metformine= 1e keuze) + insuline in ± 1/3 van de patiënten
→ verlagen BD : uitgesproken verbetering prognose
→ betere metabole controle ook

verbetering prognose , maar minder uitgesproken
Belang aanpak cardiovasculaire risicofactoren (AHT!)

Question 7

Welke types insuline bestaan er?

Answer 7

Ultrasnelwerkend
Snelwerkende
Intermediair werkingsduur
Langwerkende
Combinatiepreparaten

Question 8

Wat is een kenmerk van intermediare insuline?

Answer 8

toevoeging van zink –> vorming van minder oplosbare kristallen

Question 9

Wat kun je meer vertellen over insuline?

Answer 9

Heldere oplossingen van kristallijne insuline worden relatief snel geresorbeerd: ”snelwerkende” insulines
Insulines met “intermediaire” werkingsduur worden gemaakt door toevoeging van zink met vorming van minder oplosbare kristallen of door fixatie op een proteïne zoals protamine

Behandeling met insuline : “ultrasnelwerkende” insuline-analogen
Snelle resorptie met biosynthetisch bekomen variant van humane insuline met inversie van de aminozuren proline en lysine in positie 28-29 van de B-keten :

Question 10

Combinatiepreparaten insuline

Answer 10

Associaties van snelwerkende insuline met insuline met intermediaire werkingsduur op basis van protamine snelle werking en langdurig effect; geen iv toediening

Associaties van ultrasnelwerkende insuline met insuline met intermediaire werkingsduur

Question 11

Wat zijn langwerkende isnulines? geef ook vb

Answer 11

Insuline detemir Levemir
Insuline glargine Lantus
Insuline degludec

Recombinant analogen van humaan insuline met lange werking

Question 12

Insuline indicaties

Answer 12

Diabetes type 1
Diabetes type 2 met onvoldoende controle door dieet en perorale anti-diabetica in monotherapie of in combinatie met andere antidiabetica, permanent of tijdelijk
Diabetes bestaande vóór de zwangerschap en zwangerschapsdiabetes
Elke andere vorm van diabetes met verminderde insulinesecretie

Question 13

Insuline bijwerkingen

Answer 13

Hypoglycemia.

(Soms sterke) gewichtstoename.
Lipodystrofie op de plaats van injectie, vooral bij slechte injectietechniek* Vorming van antilichamen: de klinische betekenis ervan is onduidelijk
Hypokaliëmie wanneer een ketoacidose of een hyperosmolair coma gecorrigeerd wordt met insulinetoediening Zelden: overgevoeligheidsreacties, soms gaande tot anafylactische shock

Question 14

Wat is de grootste probleem bij insuline behandeling?

Answer 14

= brede fluctuaties in plasma concentratie en dus van glycemie vermijden
→ verschillende formuleringen nodig:

oplosbaar insuline : snel en kort werkend

langer werkende insulines : geproduceerd door insuline te precipiteren met protamine of zink
→ suspensie van relatief onoplosbare kristallen van waaruit insuline traag vrijgesteld wordt
→ intermediair werkende preparaten worden vaak gecombineerd met een kortwerkend preparaat dat dan net voor de maaltijden toegediend wordt

Question 15

Wat is metformine? geef ook het werkingsmechanisme

Answer 15

wat? = biguanide = eerste keuze oraal antidiabeticum als dieet, lichaamsbeweging en vermagering niet volstaan

werkingsmechanisme:
Verhoogde gevoeligheid van insulinereceptoren in de perifere weefsels met
- stimulatie van glucose opname in de spieren
- inhibitie van de hepatische gluconeogenese
Verminderde gastro-intestinale glucose en vetabsorptie

Question 16

Effecten, bijwerkingen, CI en indicaties van metformine

Answer 16

Effecten
- Daling van glucose in bloed bij diabetici
- Glucose daalt niet onder normale waarden (geen hypoglycemie)
- Geen gewichtstoename
- Bewezen gunstig effect op micro- en macrovasculaire complicaties

Indicaties: Type 2 diabetes (insulineresistentie)

Bijwerkingen
- Gastro-intestinale stoornissen; starten aan lage dosis en inname gedurende de maaltijd verbeteren de g.i. tolerantie
- Hypoglycemie
- Ketoacidose vooral bij hoge dosis, lever- of nierinsufficiëntie, bejaarden, alcoholabusus

CI:
- Ketoacidose
- Aanwezigheid van risicofactoren voor optreden van ketoacidose
- Algemene anesthesie en radiologisch onderzoek met injectie van joodhoudende contraststoffen
- Ernstige nierinsufficiëntie
- Leverinsufficiëntie
- Zwangerschap, borstvoeding

Question 17

Hypoglykemiërende sulfamiden werkingsmechanisme

Answer 17

Stimulatie van insulinesecretie door de -cellen : functionele -cellen dienen aanwezig te zijn (dus type 1 diabetes = CI)

Interactie met sulfonylureumreceptoren op het oppervlak van de beta -cellen
-> sluiting van ATP-gevoelige K+-kanalen -> gedaalde efflux van K+ -> depolarisatie

-> toename Ca2+- influx -> insulinesecretie
Mogelijk ook verhoogde gevoeligheid van insulinereceptoren in de perifere weefsels; vermindering van de door glucagon gestimuleerde gluconeogenese

Question 18

Hypoglykemiërende sulfamiden perparaten onder verdeling en vben

Answer 18

Langwerkende:
- glibenclamide
- gliclazide slow release
- glimepiride

kortwerkende:
- gliquidon
- gliclazide

Question 19

Hypoglykemiërende sulfamiden indicaties, bijwerkingen, CI

Answer 19

Indicatie: Niet obese patiënten met diabetes type 2, als dieet niet volstaat (soms associatie met biguaniden)

Bijwerkingen:
- Voornaamste = hypoglycemie (=> soms permanente cerebrale letsels)
- Gewichtstoename
- gastro-intestinale stoornissen.
- Overgevoeligheidsreacties t.h.v. huid en mucosa met kruisallergie met de antibacteriële sulfamiden, fotosensibilisatie.
- Zelden: cholestatische icterus, hematologische afwijkingen.

CI:
Type 1 diabetes
Zwangerschap, borstvoeding, tijdens infecties, chirurgie
Voor sommige producten: nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie

Question 20

Glinidine: activum, werkingsmechanisme, effecten, CI

Answer 20

Werkingsmechanisme: Vergelijkbaar met dat van sulfamiden (maar andere structuur): stimulering insulinesecretie

Effecten
- Effect treedt sneller op en werkingsduur korter → betere controle van post-prandiale hyperglycemie
- Inname vóór elke hoofdmaaltijd

Contra-indicatie
- ernstige leverinsufficiëntie

Question 21

Glitazonen: activum, werkingsmechanisme en effect, bijwerkingen

Answer 21

activum: pioglitazon
werkingsmechanisme:
- Werken in op PPAR-gamma (“Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma”)-receptor (vooral in vetweefsel, ook in spierweefsel) → vermindering van de insulineresistentie
- ook verminderde glucoseproductie in de lever → bij type II-diabetes, vooral in associatie met metformine of een hypoglykemiërend sulfamide (niet samen met insuline); niet terugbetaald in monotherapie

Bijwerkingen:
- gewichtstoename, hypoglycemie, water- en zouttretentie (hartfalen is CI; niet samen met NSAID), zelden leverfunctiestoornissen
- Toegenomen incidentie fracturen bij vrouwen

Question 22

GLP-1-analogen (incretinemimetica) werking

Answer 22

Verhogen het effect van incretines (oa. glucagon-like peptide 1): = intestinale hormonen die gesecreteerd worden bij inname van een maaltijd en die een rol spelen in de regeling van de glycemie
- stimuleren in functie van de glycemie (ze veroorzaken geen hypoglycemie) de insulinevrijstelling door de
- β-cellen en verminderen de glucagon vrijstelling door de α cellen

vertragen de maaglediging (remmen eetlust)

Question 23

GLP-1-analogen activa en indicatie, CI, effecten

Answer 23

exenatide
liraglutide
lixisenatide
dulaglutide
semaglutide

Indicatie: Type II diabetes, in associatie met metformine en/of hypoglycemiërend sulfamide

Contra-indicatie
- zwangerschap, borstvoeding
- type 1 diabetes; ernstige nierinsufficiëntie

Effecten:
- vertraagt maaglediging: soms nausea
- geven gewichtsvermindering

Question 24

GLP-1-analogen neveneffecten

Question 24

GLP-1-analogen interacties en ongewenste effecten

Answer 24

Ongewenste effecten
Reacties ter hoogte van de injectieplaats (frequenter met de vormen voor wekelijkse toediening) Hypoglykemie (zelden ernstig)
Vaak gastro-intestinale stoornissen, geringe toename van het risico van pancreatitis en darmobstructie; galsteenvorming

Interacties
Vertraging van de maaglediging, met mogelijk wijzigen van de resorptiesnelheid van andere geneesmiddelen. Semaglutide oraal: verhoogde absorptie van andere geneesmiddelen, waaronder levothyroxine

Question 25

Wat zijn gliptinen? Geef eveneens activa

Answer 25

Gliptinen zijn DPP4 inhibitoren
= Inhibitoren van het dipeptidylpeptidase-4, het enzyme verantwoordelijk voor de snelle afbraak van de incretines

sitagliptine
vildagliptine
saxagliptine – metabolisatie door CYP3A4
linagliptine
alogliptine

Question 26

Gliptinen: Indicatie, CI, effecten, ongewenste effecten

Answer 26

Indicatie: type II diabetes, in associatie met metformine of een glitazone

Contra-indicatie: zwangerschap, borstvoeding ketoacidose

Effecten: Minder hypoglycemie dan met sulfonamiden; geen gewichtstoename. meestal dosisaanpassing bij NI nodig

ongewenste effecten:
Gastro-intestinale stoornissen Hoofdpijn, duizeligheid Gewrichtspijnen
Zelden: pancreatitis, darmobstructie, galaandoeningen

Question 27

Gliflozinen (SGLT2-inhibitoren): activa, indicatie, werking

Answer 27

Activa:
canaglifozine
empaglifozine
dapaglifozine
ertugliflozine

werking: = inhibitie van de renale natriumglucose-cotransporter 2 : hypoglycemiërend effect door verminderde terugresorptie van afgefilterd glucose met uitlokking van glucosurie

Indicatie: type 2 diabetes

Question 28

Gliflozinen contra indicaties, bijwerkingen

Answer 28

Contra-indicaties
Ernstige (ook matige?) nierinsufficiëntie
Zwangerschap
borstvoeding

Bijwerkingen
Candida vulvo-vaginitis
Urineweginfectie
Polyurie

Question 29

Gliflozinen lange termijn effecten

Answer 29

• cardiovasculaire eindpunten
• hartfalen
• renoprotectieve effecten

Question 30

Wat geef je bij hypoglycemie?

Answer 30

Glucagon
Glucose

Question 31

Wat weet je over glucagon?

Answer 31

= Polypeptide met 21 aminozuren stimuleert:
- gluconeogenese
- glycogenolyse
- lipolyse
- proteolyse
-> ↑ glycemie
-> ↑ myocard contractiliteit

Question 32

D4G BIAS

Answer 32

DPP4 inhibitoren
GLP1-analogen
Gliniden
Glitazonen
Glifozinen
Biguadine
Inhibitoren Alfa-glucosidase
Hypoglycemiërende sulfonylureumderivaten

Question 33

Hoe werkt een DPP-4 inhibitor? Geef een voorbeeld

Answer 33

DPP-4 (DiPeptidylPeptidase-4) inhibitoren (= gliptinen) zijn antidiabetische geneesmiddelen die inwerken op de incretines. Incretines worden gescecreteerd bij inname van een maaltijd en zorgen voor hogere insuline-release (nooit hypoglycemie) en inhibitie van glucagon release. DPP-4 zorgt voor een snelle afbraak van deze incretines, zodat de insuline-release daalt en de glucagonsecretie stijgt. DPP-4-inhibitoren zorgen dus voor een langere werkzaamheid van de incretines, zodat er langer hogere insuline-release is in combinatie met inhibitie van glucagonsecretie, wat de bloedsuikerspiegel doet dalen en dus een antidiabetisch effect heeft. Bijkomend hebben ze als voordeel dat ze geen gewichtstoename induceren en er minder hypoglycemie is dan bij sulfonamiden. Vb: sitagliptine, saxagliptine…

Question 34

Gliflozines. Werking, indicatie en voorbeeld.

Answer 34

Glifozinen = SGLT2 inhibitoren: canaglifozine (Invokana®), empaglifozine (Jardiance®), dapaglifozine (Forxiga®), ertugliflozine (Strglatro®). Werkingsmechanisme: inhiberen SGLT2, renale Na-gluc co-transporter 2 => minder reabsorptie glucose Effecten:
o hypoglycemiërend effect door verminderde terugresorptie van afgefilterd glucose met uitlokking van glucosurie
o Geen gewichtstoename (eerder afname); risico op hypoglycemie is gering Indicaties: type II diabetes (dapa ook bij type 1, samen met insuline) Contraindicaties: nierinsufficiëntie; zwangerschap, borstvoeding Bijwerkingen: Candida vulvo-vaginitis, urineweginfectie, polyurie