HC.4 Het ABC van galvorming en cholestase Flashcards
Hoe worden galzouten uit het bloed opgenomen en vervoerd naar de gal?
De galzouten worden uit het bloed via de NTCP-transporter (specifieke galzouttransporter) Na-afhankelijk opgenomen in de cel, hierbij ontstaat een gradiënt. Het galzout wordt vervolgens via een ATP-bindings cassette transporter (ABC-transporter) vervoerd van het cytosol naar de gal, weer met een gradiënt. Voor galzouten: ABCB11.
Alle ABC-transporters zijn extreem efficiënt in het wegpompen van organische moleculen en lipiden: 2x 6 membraansegmenten die porie vormen die opengaat als er ATP wordt gehydrolyseerd en aan binnenzijde gebonden substraat naar buiten kan.
Wat is de functie van geconcentreerde galzout uitscheiding?
Het nut van geconcentreerde galzout uitscheiding: oplossen en absorptie lipiden in de darm.
Galzouten zijn dus essentieel voor het oplossen van lipiden, echter brengt dit potentieel ook grote gevaren met zich mee. Als de galzoutconcentratie namelijk zeer hoog is worden er micellen gevormd die fosfolipiden uit het membraan van de canaliculi zouden kunnen extraheren, en ze doen oplossen.
- Fosfolipiden bestaan uit glycerol, twee hydrofobe vetzuurketens en een hydrofiele kop.
Wat is de functie van de ABCB-4 transporter? Wat gebeurt er als deze is uitgeschakeld?
In werkelijkheid gebeurt deze afbraak van fosfolipiden niet, door een ingebouwd defensiemechanisme in het lichaam. De afwezigheid van ABCB4-transporters leidde in muismodellen namelijk vrijwel altijd tot levercirrose, met uitgebreide littekenvorming rond de lobuli. De ABCB4-transporters zijn namelijk normaliter verantwoordelijk voor het floppen van de fosfolipiden van de binnen- naar de buitenzijde van het membraan, ABCDB4 is een floppase. De floppassen bieden de fosfolipiden vervolgens aan, aan de micellen, waardoor deze niet de fosfolipiden van het lumen gaan extraheren. Uitschakeling van het Abcd4 gen leidt tot compleet defect in fosfolipiden uitscheiding.
Welke vormen van progressieve familiaire intrahepatische cholestase zijn er?
Progressieve familiare intrahepatische cholestase type 2 (PFIC2) is een vorm van cholestase welke ontstaat door een mutatie in het gen dat codeert voor ABCB11, waarbij de secretie van galzouten te kortschiet. Progressieve familiare intrahepatische cholestase type 3 (PFIC3) is juist een vorm van cholestase welke ontstaat door een mutatie in het gen dat codeert voor ABCB4, waarbij de secretie van fosfolipiden tekortschiet.
Patiënten met PFIC3 hebben dus meestal last van cholestase, leidende tot fibrose en cirrose. Als gevolg van de cirrose ontstaat er vaak portale hypertensie, doordat het bindweefsel in de lever weerstand geeft. Als gevolg van PFIC3 ontstaat er uiteindelijk vaak leverfalen, waarbij meestal een levertransplantatie geïndiceerd is.
Wat doen de ATP8B1-transporters?
Blijkbaar voldoet het systeem met ABCB11- en ABCB4-transporters niet, in het membraan zijn namelijk ook nog ATP8B1-transporters aanwezig. Deze ATP8B1-transporters doen eigenlijk precies het tegenovergestelde als de ABCB4-transporters, omdat ze fosfolipiden juist van buiten naar binnen flippen. Deze flipassen zijn ook aanwezig ter bescherming van de gal-canaliculi tegen galzouten.
Welke 2 typen fosfolipiden zijn er te onderscheiden?
Er zijn twee typen fosfolipiden te onderscheiden.
• Glycerofosfolipiden bestaan uit glycerol, een kopgroep en twee vetzuurketens waarvan er minstens één onverzadigd is.
• Sphingolipiden bestaan juist alleen uit een kopgroep met rechte, verzadigde fosfolipiden. Door de verschillen in structuur kunnen de sphingolipiden veel nettere en sterkere celmembranen vormen als de glycerofosfolipiden. Een membraan opgebouwd uit sphingolipden kan nauwelijks worden afgebroken door lipasen, terwijl dit bij een membraan bestaande uit glycerofosfolipiden veel makkelijker is.
Wat is het gevolg van een deficiëntie voor ATP8B1-transporter?
De ATP8B1-transporters flippen ter bescherming van het membraan glycofosfolipiden van de buitenkant naar de binnenkant van het membraan. Hierdoor bestaat de buitenkant van het membraan voornamelijk uit sphingolipiden, welke uit zichzelf al zeer goed bestand zijn tegen galzouten. Een deficiëntie voor ATP8B1-transporters leidt tot het ontstaan van PFIC1.
Bij PFIC1 is er daarnaast ook nog sprake van een verhoogde uitscheiding van cholesterol, waardoor het cholesterolgehalte van het membraan dus daalt. Door dit tekort aan cholesterol gaat de activiteit van alle ABC-transporters naar beneden, leidende tot een algemene cholestase.
Wat is het gevolg van een deficiëntie voor ABCG5/G8-transporters?
Transport van cholesterol en plant sterolen over het canaliculaire membraan vindt plaats met behulp van ABCG5/G8-transporters. Een deficiëntie voor ABCG5/G8-transporters leidt hierdoor tot ophoping van cholesterol en plant sterolen, ook wel een sitosterolemie. Door deze ophoping worden de membranen van voornamelijk de erytrocyten instabiel -> hemolyse en thrombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes).
Omdat in principe alle plant sterolen worden opgenomen door de lever, en gelijk weer worden uitgescheiden via het gal, kom je ze vrijwel nooit tegen in de perifere circulatie. Ze zijn dus juist wel te vinden in de perifere circulatie als de ABCG5/G8-transporters niet aanwezig zijn in de hepatocyten.
Wat zijn galstenen? Wanneer ontstaan galstenen?
Galstenen zijn aan elkaar geklitte cholesterolkristallen. Cholesterol lost over het algemeen zeer slecht op, zelfs in de meeste micellen. Cholesterol lost alleen op in gemengde micellen van galzout en fosfolipide. Cholesterol kan namelijk alleen worden opgelost in micellen waar genoeg galzouten en fosfolipiden aanwezig zijn. Galstenen ontstaan bij verhoogd cholesterol, verlaagde fosfolipiden en verlaagde galzouten. PFIC3 is dus een conditie welke snel tot galstenen zal leiden, omdat er geen fosfolipiden worden uitgescheiden.
Wat zijn de 2 belangrijkste redenen om fosfolipiden in gal op te lossen?
Twee belangrijke redenen om fosfolipiden in gal op te lossen zijn dus:
• Het verminderen van de toxiciteit van galzouten
• Het verbeteren van de oplosbaarheid van cholesterol
