Geneeskunde 2A2 HC week 8 - 19/10 Flashcards
Hoe is de indeling van hematologische ziekten?
- In welke cel/cellijn: myeloïde (zie afbeelding!) of lymfatisch
- Werk orgaan: beenmerg, lymfeklier of milt/lever
- Hoe snel: acuut of chronisch
Wat zijn de kenmerken van:
- Leukemie
- Myeloproliferatieve ziekten
- Myelodysplasie
- Lymfomen
- Multipel myeloom ?
- Leukemie: maligne ontaarding in beenmerg, myeloïde/lymfatisch, acuut/chronisch
- Myeloproliferatieve ziekten: maligne ontaarding in beenmerg, essentiële trombocytose (ET), polycythemia vera (PV), myelofibrose (PMF)
- Myelodysplasie: maligne ontaarding in beenmerg, voorstadium acute myeloïde leukemie
- Lymfomen: maligne ontaarding in lymfeklier, B- of T-cel, Hodgkin/Non-Hodgkin
- Multipel myeloom: maligne ontaarding plasmacel in beenmerg, afwijkend immunoglobuline productie (paraproteïne)
Hoe kunnen lymfomen ontstaan?
Vaker oorsprong in een ‘rijpere’ lymfatische cel, verder zijn er verschillende soorten (zie afbeelding!)
Wat zijn prognostische factoren van AML?
- Patiënt gebonden: leeftijd, voorgeschiedenis (comorbiditeiten), performance (conditie)
- Ziekte specifieke: karakteristieken van de leukemie, gebruik van integrale diagnostiek van bloed en beenmerg (cytomorfologie, immunologie, moleculaire diagnostiek (prognostisch), cytogenetica (prognostisch), biobanking) –> ong. 50% heeft afwijkend karyotype (de rest wel mutaties en etc.), mutaties komen vaak samen voor –> hiermee risico classificatie maken: favorable, intermediate en adverse
- Therapie gerelateerde: 2 blokken van intensieve chemo gecombineerd met targeted therapy, afhankelijk van de reactie chemo (<5% blasten = complete remissie, maar als er met cytogenetica of moleculaire diagnostiek toch nog kankercellen worden gevonden is er sprake van minimale residuale ziekte), autologe- of allogene stamceltherapie
–> een vergrote milt is geen prognostische factor
Hoe wordt de minimale residuale ziekte (MRD) bepaald?
- Kijken naar welke cellen in het begin veel voorkomen, gemeten met een flowcytometrie en moleculaire diagnostiek (bijv. PCR)
- Na de chemotherapie een MRD bepaling m.b.v. cytogenetica en moleculaire diagnostiek: als hier bijv. nog blasten worden gevonden (0-5%) dan is er wel sprake van remissie maar is de kans op een recidief veel groter (bijna 80%)
Hoe maak je op basis van een risicoschatting (favorable, intermediate en adverse) een bepaling voor de diagnose?
Zie afbeelding!
- Bij een positieve MRD patiënt wordt na inductietherapie vaak voor een allogene-SCT gekozen
- Bij een negatieve MRD wordt gekeken naar een nabehandeling met een autologe-SCT of chemotherapie
- Bij jongere mensen vaker een allogene stamceltransplantatie
- Bij middelbare patiënten veel vaker extra chemotherapie (tot 70 jaar maar een transplantatie, hierna supportive care)
- Levensverwachting jongeren neemt toe, maar die van ouderen niet
Wat is een myelodysplastisch syndroom (MDS)?
Klonale aandoening hematopoiëtische stam/progenitorcellen gekenmerkt door:
- Ineffectieve hematopoiëse (teveel onrijpe cellen in beenmerg –> cytopenie (anemie, neutropenie, trombocytopenie))
- Neiging tot leukemische evolutie
- Ontstaat door een hyper-methylering
–> een van de meest voorkomende kwaadaardige (klonaal en slechte prognose) aandoeningen van het beenmerg
Wat is de incidentie van MDS?
- Oudere leeftijd: bijna niet <50 jaar
- Vaker mannen dan vrouwen
- In NL per jaar ong. 500 nieuwe patiënten
- Stijgende incidentie
Wat is de klinische presentatie van MDS?
Heel vaak asymptomatisch, maar kan ook symptomatisch;
- Vermoeidheid en/of kortademigheid (anemie)
- Terugkerende (opportunistische) infecties (neutropenie)
- Bloedingsnijgingen (trombocytopenie)
Symptomen zijn niet-specifiek en kunnen ook door andere aandoeningen veroorzaakt worden (zowel maligne als niet-maligne)
–> dysplasie is NIET bewijzend voor MDS, maar het is wel een vereiste kenmerkende factor
Hoe ontstaat (wat is de etiologie) van MDS en welke 2 vormen zijn hierdoor te onderscheiden?
Genetische en/of epigenetische veranderingen in hematopoiëtische stam-/voorlopercellen in het beenmerg, vaak veroorzaakt door mutaties (>90% mutaties in stamcellen (2 groepen genen vroeg gemuteerd) en bij 60% cytogenetische afwijkingen), die ontstaan door:
- Pech
- Expositie aan carcinogenen (behandeling met chemo- en/of radiotherapie voor een andere maligniteit (alkylerende middelen, topoisomerase-II-remmers), maar ook bijv. benzeen of pesticiden)
- Erfelijke factoren
–> door deze mutaties worden tumorsuppressorgenen gemethyleerd in MDS-cellen –> hierdoor bij gemuteerde cellen geen apoptose (en etc.) waardoor het kan uitgroeien en kan leiden tot een klonale hematologische ziekte (stroma hiervoor belangrijk)
Hierdoor 2 vormen te onderscheiden:
- Primaire (de novo) MDS: onbekende etiologie, mogelijk expositie aan carcinogenen of door erfelijke factoren
- Secundaire (therapiegerelateerde) MDS: door een behandeling met chemo- of radiotherapie voor een andere maligniteit, latentietijd verschilt van 1-2 jaar (topoisomerase-II-remmers) tot 5-15 jaar (alkylerende middelen)
Hoe verloopt epigenetische regulatie?
Veranderingen in genexpressie, zonder dat er DNA veranderingen optreden, open chromatine (geen mythelering) vs. dichte (sterke mythelering), 2 soorten;
DNA-methylering: toevoegen methylgroep (-CH3) aan cytosine op plek 5 door DNMT bij een CpG-eiland –> ontstaan 5-methylcytosine –> aangrijpingspunt eiwitten die binden en chromatine inpakken
- Novo methylering: nieuwe, iets fout in de cel
- Maintenance methylering: instandhouding, bij replicatie op de nieuwe complementaire streng het cytosine molecuul methyleren (ook CpG-eiland)
Histonmodificatie: modificatie door acetylering, bij een dusdanige lading staat de chromatine open en na de-acetylering (lading verlies) zal hij sluiten
Welke diagnostiek is belangrijk voor MDS?
Cytogenetisch onderzoek: bij 60-75% van de MDS patiënten een afwijkend cytogenetisch beeld, 2 soorten:
- mutaties in epigenetisch regulerende genen: hypermethylatie –> zorgt dat tumorsuppressorgen inactief is
- mutaties in splicing regulatoren: veranderingen in celvorming
Hoe is de prognose van MDS?
Kan bepaald worden met het IPSS-R (international prognostic scoring system - revised) (zie afbeelding!): levensverwachting is heel erg verschillend (maanden tot vele jaren), recent ook moleculaire afwijkingen toegevoegd
Risicogroepen gedefinieerd als:
- Zeer laag: score <1,5 –> overleving 8,8 jaar
- Laag: score 1,5-3 –> overleving 5,3 jaar
- Intermediair: score 3-4,5 –> overleving 3 jaar
- Hoog: score 4,5-6 –> overleving 1,6 jaar (na 1 jaar 50% AML ontwikkeld)
- Zeer hoog: score >6 –> overleving 0,8 jaar
Hoe is de behandeling van MDS?
Curatie alleen mogelijk met allogene stamceltransplantatie: echter hierdoor ook hoge mortaliteit dus bij oudere patiënten niet uitgevoerd, behandeling is op basis van de prognose:
- Zeer laag/laag risico: supportive care (groeifactoren (EPO/G-CSF), transfusie van ery’s/trombo’s) of immuunsuppressieve therapie (anti-thymocyt globuline/cyclosporine-A)
- Hoog/zeer hoog risico: intensieve chemotherapie (volgens AML-protocol), ziekte modulerende middelen (azacytidine/lenalidomide (MDS met geïsoleerde del(5q))/luspatercept)
–> na intensieve chemotherapie of azacytidine de mogelijkheid voor een allogene stamceltransplantatie (niet >70 jaar en ernstige bijwerkingen) afhankelijk van leeftijd, type MDS, klinische en prognostische factoren
Wat is azacytidine en hoe werkt het?
Cytidine homoloog die niet gemethyleerd kan worden (heeft een N i.p.v. C op de 5e plek)
- deze laten inbouwen in DNA zorgt dat genen weer tot expressie komen (ze worden niet meer gemethyleerd)
Hoe werkt het ABO-bloedgroepen systeem?
Klinisch het meest relevante bloedgroepen systeem; verkeerd bloed kan letaal zijn, want van nature antistoffen tegen het ontbrekende AB-antigeen (regulaire antistoffen)
- Universele donor: O-negatief
- Universele ontvanger: AB-positief
