Geneeskunde 2A2 HC week 13 - 23/11 Flashcards
Wat zijn de basisprincipes van de geneesmiddelenontwikkeling?
Er zijn 2 voorwaarden:
- farmacologische eigenschappen: werking vs. bijwerking (genoeg therapeutische bandbreedte –> gaat erom of een stof genoeg specificiteit heeft (voor interactie met het lichaam, een hoge specificiteit voor een bindingplaats is zeldzaam)) en toediening vs. dosering (niet via vervelende methoden en te vaak op een dag)
- organisatorische deel: samenwerking tussen industrie en kliniek)
Wat zijn klassieke- en ongewone bindingsplaatsen en welke type chemische identiteiten van een geneesmiddel heb je?
Klassieke bindingsplaatsen: receptoren, enzymen, ionkanalen, transporter eiwitten
Ongewone bindingsplaatsen: cytoskelet, DNA/RNA
Zie voor type chemische identiteiten de afbeelding!
–> voorbeelden oncologische medicatie:
- receptoren: hormonen (medroxyprogesteron), tyrosine kinase receptor antagonisten (sunitinib, remt celgroei)
- enzymen: topoisomerase remmers (topotecan), BCR-ABL kinase inhibitor (imatinib/Gleevec)
- cytoskelet: paclitaxel (taxol, remt deling cellen in mitose)
- DNA: cisplatine (binden om eiwitaanmaak/celdeling te remmen)
Wat is farmacokinetiek?
Hoe het lichaam omgaat met een stof:
- opname (dosering en toediening)
- absorptie medicijn in spijsvertering of binding met albumine (biologische beschikbaarheid
- eliminatie (halfwaardetijd)
–> hier zijn dus nog proefdieren voor nodig, dit kan niet in vitro
Wat moet er organisatorisch zijn tussen de kliniek en industrie?
Een goede samenwerking, maar er zijn verschillende motieven:
- kliniek: patiënt staat centraal, hebben klinische expertise, maar richten zich op de volksgezondheid, het moet ook ethisch verantwoord zijn
- industrie: winst maken staat centraal, hebben biochemische expertise (en small molecule library: bijna alle moleculen om medicatie te maken), maar richt zich op financiën (hebben vaak veel sponsoren) en de markt (patent, opbrengst, marktpositie)
Hoe wordt een geneesmiddel ontwikkeld (ontdekkingsfase)?
Vroeger: door toevalsbevindingen (bijv. mosterdgas in loopgraven of vingerhoedskruid)
Nu: een flowchart (zie afbeelding!) met een ontdekkingsfase, preklinische fase en klinisch/commerciële fase, stappen ontdekkingsfase;
- therapeutisch concept: welke soort ziekte
- target selection: ziekteveroorzakers (kijken naar bindingsplaats, small molecules, genomics, proteomics, bio-informatica)
- target validation: check of gen de veroorzaker is (transgene of knock-out cellen/dieren of via small molecules (antibodies))
- lead finding: zoeken naar lead compound, duurt 4-5 jaar met robot (HTS, deze kijkt welke van de small molecules effect hebben op de celgroei en etc.
- lead optimisation: uit miljoenen heb je 1-3 optimale kandidaten met goede famacologische eigenschappen; nog in vitro bindingsstudies (met enzymactiviteit assays) en een celkweek model (celfunctie en fenotype meten) en mogelijk de stoffen hierna nog wat aanpassen –> resultaat is een candidate drug
Waarom kunnen wij antibodies en siRNA’s zelf ontwikkelen als geneesmiddel?
Werken met small molecules
- voordelen: zeer specifiek, minder kans op bijwerkingen, sterk groeiende mogelijkheden
- nadelen: oraal slecht/niet beschikbaar, soms veroorzaakt het een immuunreactie die de efficiëntie dempt
Hoe wordt een geneesmiddel ontwikkeld (preklinische fase)?
Duurt 4-5 jaar, kijken of de drug ook in vivo werkzaam is, m.b.v. diermodellen en farmacokinetiek speelt een grote rol, voornamelijk voor:
- farmacokinetische factoren: belangrijkste reden uitval in preklinische fase kandidaat medicijnen
- effectiviteit en toxiciteit: proefdieronderzoek lost het maar gedeeltelijk op, hierdoor toch nog uitval in klinische fase
Wat is een SCID muis?
Muizen met een mutatie in DNA-reparatie enzym PRKDC (eiwitkinase, DNA geactiveerd, katalyserende polypeptide) –> humorale en cellulaire immuunsystemen werken niet goed meer (want T- en B-cellen rijpen niet goed) –> humane tumor wordt geaccepteerd en zal blijven groeien in de muizen
Wat is het verschil tussen farmacodynamiek en farmacokinetiek?
Farmacodynamiek: wat het medicijn doet met het lichaam
Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het medicijn, absorptie (gastro-intestinaal), distributie (verschillende lichaamscomponenten), metabolisme (actieve metabolieten), excretie (urine/feces)
Wat is de AUC en het therapeutisch venster?
Area under the curve (zie afbeelding!)
–> gebruikt om wat te zeggen over de blootstelling van het medicijn in het lichaam
Therapeutisch venster: medicijnen in de oncologie werken binnen een bepaalde bandbreedte, bij te weinig geven is er onderdosering (daarom drempelwaarde/treshold = minimale waarde medicijn om te werken) en bij teveel geven overdosering, eigenlijk zou elke patiënt een andere dosering moeten krijgen
Welke verschillende soorten medicatie kan een oncoloog geven en wat zijn de kenmerken hiervan?
- Chemotherapie: ontwikkeling sinds 80 jaar geleden, dosering o.b.v. lichaamsoppervlakte, divers scala aan cytostatica
- Hormoontherapie: opheffen hormonale stimulans tumoren (tamoxifen, aromataseremmers, LHRH-agonisten/-antagonisten), vaste dosering (flat fixed), vooral oraal, soms intramusuclair
- Targeted therapy: proteïne kinase remmers, begonnen met imatinib, orale toediening, vaste dosering
- Immunotherapie: anti-PD1 het meest gangbaar, dosering bij registratie op mg/kg, piekconcentraties lijken niet relevant dus doseringsinterval verdubbelen (leidt niet tot meer bijwerkingen) en aanpassen naar fixed dose, wel heel erg dure middelen (dosis aanpassen aan blootstelling en/of behandelduur inperken)
- Monoklonale antilichamen: targeted therapy (tumor gericht) of immunotherapie (T-cel gericht), volledig ander metabolisme dan andere systemische therapieën (conform endogeen IgG, binden aan de target op de tumorcel, geen CYP450), dosering in mg/kg
Wat zijn beïnvloedende factoren van de blootstelling van een medicijn?
- ziekte gerelateerd
- lichaamskenmerken
- lichaamsoppervlakte: weergegeven in BSA (body surfase area, m^2 (1,5-1,8 normaal)), heeft o.a. invloed op klaring
- co-medicatie: oncologische patiënten nemen vaak veel medicatie die onderling effect kunnen hebben, kan dynamisch (QT-interacties, CNS-interactie) of kinetisch (enzym/transporter (BCRP, P-gp), inhibitie/inductie)
- leefstijl: heeft verschillende aspecten; roken (verlaagd concentratie geneesmiddel), voeding: grapefruit (blokkeert werking CYP3A4 enzymen in lever –> meer medicijn in het bloed, meer bijwerkingen), vet (hypofiele stof beter na een vette maaltijd opgenomen), kruiden (Sint-Janskruit, kurkuma), alcohol
- orgaanfunctie: als bijv. je lever/nieren slechter werken zullen stoffen minder snel/goed geklaard worden
-
genetische factoren: bepaalde mutaties leiden tot een andere werking van het medicijn, bijv. dat het veel toxischer is, of juist helemaal niet werkt
~ DPYD bij 5-FU: heterozygoot (50% werking) of homozygoot (contra-indicatie)
~ UGT1A1*28 bij irinotecan: homozygoot dan 30% dosisreductie
~ lopend onderzoek naar CYP2D6 en tamoxifen, CYP3A4 en TKI
Wat is therapeutic drug monitoring (TDM)?
Richt zich erop om per persoon te kijken naar de ideale dosis; dosis vergelijken met therapeutische bandbreedte van die persoon door het meten van de geneesmiddelspiegels
–> aanpassen van de dosering als de spiegel onder de streefwaarde is
–> momenteel nog meer onderzoek hiernaar bezig
Hoe is het beeld van kanker in de laatste jaren veranderd?
20e eeuw: kanker is veel zichtbaarder; wetenschappelijk inzicht in het mysterie, speciale instellingen, wetgeving en beleid, groeiende mortaliteit en morbiditeit, publieke angst, stilte en stigma
–> het beeld van ziekte wordt ook gevormd door cultuur en maatschappij en wordt sterk bepaald door de behandeling (hoop, angst, bijwerkingen)
Welke behandelingen van kanker zijn wanneer ontwikkeld?
- chirurgie: vanaf late 19e eeuw
- radiotherapie: vanaf vroege 20e eeuw
- chemotherapie: vanaf midden 20e eeuw
- immunotherapie: vanaf eind 20e eeuw/begin 21e eeuw
