Geneeskunde 2A2 HC week 10 - 3/11 Flashcards
Wat is het doel van de behandeling van primaire (niet op afstand gemetastaseerd) mammacarcinoom?
Kans op genezing vergroten
Wat is de window op oppurtunity?
Als er achtergebleven kankercellen zijn en je er niets mee doet dan groeien ze door
- als macroscopische metastasen zichtbaar zijn op een CT/botscan dan is genezing niet meer mogelijk
- als er alleen maar microscopische metastasen zijn, is er nog de mogelijkheid tot genezing –> op dit moment wil je kanker ontdekken
Hoe is de neo-adjuvante, adjuvante en palliatieve therapie van mammacarcinoom?
Zie afbeelding!
Waarom is borstkanker niet 1 identiteit?
4 subtypen, afhankelijk van receptorstatus
- ER/PR receptor
- Her2 receptor
–> de behandeling heeft ook invloed hierop (zie afbeelding!)
–> echter heeft elke soort borstkanker toch weer andere mutaties waardoor de behandeling en prognose slechter worden
Hoe is de prognose te verbeteren?
- door vroege detectie (screening): lager TNM stadium = betere prognose
- door verbetering behandelmogelijkheden: elimineren micrometastasen (lokaal/op afstand)
- voorkomen afstand metastasen: optimaliseren systemische therapie
–> dus belangrijk hierin is het optimaliseren van de behandeling tegen micrometastasen
Hoe is een lokaal recidief van een mammacarcinoom te voorkomen?
Optimaliseren van lokale en systemische therapie
- chirurgie: radicaal opereren
- radiotherapie
- systemische therapie: werkt vaak wel zowel op gezond weefsel als tumorweefsel
–> de kans op een lokaal recidief is vooral in het begin het grootst, hoe langer de tumor weg is, hoe meer kans dat hij ook weg blijft
–> bij een lokaal recidief (zonder metastasen op afstand) kan er alsnog voor een curatieve behandeling worden gekozen
Aan de hand van welke factoren wordt bepaald wie er wordt behandeld met (neo)adjuvante therapie?
Prognostische factoren: zegt iets over het verschil in prognose (voorspellen kans op ontwikkelen metastasen)
- histologische graad, grootte, aantal aangedane lymfeklieren, ER status, leeftijd
Predictieve factoren: zegt iets over of de kans of de behandeling aan gaat slaan
- ER status en Her2 receptor status
Wanneer is een risicofactor prognostisch/predictief?
Zie afbeelding!
Uitgangssituatie: groep patiënten die allemaal geen systemische therapie krijgen, mensen met de risicofactor hebben een slechtere prognose (dus een prognostische factor)
1. bij het geven van systemische therapie komt de groep met de risicofactor dichtbij de normale groep –> het is dan een predictieve factor (als je de behandeling geeft komt er een verschil in prognose)
2. bij het geven van systemische therapie komt de lijn van de normale groep hoger te liggen en die met de risicofactor veranderd niet –> het is dan een predictieve factor (er komt een betere behandeling voor de normale groep en dus een verschil in prognose)
3. bij het geven van systemische therapie gaan beide lijnen hoger liggen –> het is dan een prognostische factor (want je zou het aan iedereen geven en het heeft voor iedereen evenveel nut)
Wanneer kies je voor (neo)adjuvante therapie bij een bepaalde groep?
Zie afbeelding!
Je behandeld altijd een grote groep, ookal heeft maar een klein deel van de mensen er echt baat bij –> een deel had de therapie namelijk niet nodig (overbehandeling) en een deel zal ondanks de therapie toch nog metastasen op afstand krijgen (overbehandeling) –> belangrijk is dat de groep die er wel echt baat bij heeft minimaal 3% van de totale groep is (96-97% overbehandeling wordt dus geaccepteerd!)
–> we gaan niet door tot 1-2%, want het evenwicht slaat dan door naar meer kans op ongunstige effecten (ernstige bijwerkingen vs. het elimineren van micrometastasen)
Hoe is overbehandeling te voorkomen?
Zoeken naar predictieve factoren: belangrijkste maar ook grootste uitdaging want ondanks veel onderzoek alleen maar ER en Her2 receptoren bekend
Optimaliseren prognostische factoren: extra groep vrouwen selecteren met een hele goede prognose, zodat de winst heel beperkt is (<3%)
Wat zijn gen-expressie profielen?
DNA (code) –> mRNA (boodschappers) –> eiwitten (uitvoerend)
–> met transcriptomics informatie over waar de cel mee bezig is uitlezen, je doet dit voor elk gen en zo krijg je per tumor een uniek gen-expressie profiel dat informatie geeft over de tumoreigenschappen
–> er bleek dat bij 70 genen bepaalde ‘hallmarks van cancer’ erger bleken te zijn in de groepen met mutaties in deze genen (zie afbeelding!)
Hoe kunnen we m.b.v. gen-expressie profielen de prognostische factoren optimaliseren (beste groep selecteren)?
Mammaprint; o.b.v. een extra prognostische factor (gen-expressie) overbehandeling beperken door een groep te identificeren die geen systemische behandeling nodig heeft
M.b.v. een studie opgezet, stappen in de studie:
1. trainingsset om profiel op te zetten (DNA-, mRNA- en eiwitprofielen voor o.a. therapiegevoeligheid en agressiviteit)
2. trainingsset valideren in een onafhankelijke test set
3. multicenter studie (retrospectieve studie)
4. prospectieve gerandomiseerde klinische studies (prospectieve studie)
Hier kwam uit dat: chemo in beide discordante groepen weinig effect heeft (zie afbeelding!)
- bij een patiënt met een klinisch laag risico: is geen MP nodig
- bij een patiënt met een klinisch hoog risico: kan MP overbehandeling induceren
–> dus geen adjuvante systemische behandeling volgens moleculaire karakteristieken
Hoe kunnen we in de praktijk de predictieve winst van systemische therapie bepalen?
- Eerst een voorspelling maken of de tumor binnen 10 jaar terug komt en mensen hieraan overlijden a.d.h.v. factoren zoals; leeftijd, comorbiditeit, ER-receptor, gradering, grootte en lymfeklierstatus
- Hierna verschillende behandelopties aanklikken en kijken welk extra resultaat dat geeft
- Mocht je precies op de grens zitten van een recidief kans <88%, dan heeft een mammaprint uitvoeren zin (want dan ligt de kans op respons rond de 3%) omdat het een verschil maakt in behandeling (zie afbeelding!)
- als de MP een hoog risico aangeeft dan wel adjuvante chemotherapie
- als de MP een laag risico aangeeft dan geen adjuvante therapie
Wanneer is er een reële kans op afstandmetastasen?
Indicatie: cT4 of
- > 4 ipsilaterale oksellymfeklieren met metastasen
- TNBC/Her2+: N+
- Verdachte klachten (bijv. rugklachten)
Onderzoeken uit te voren bij een verdenking:
- CT-thorax/abdomen + botscintigrafie
- PET-CT scan
Wat is de indicatie voor neoadjuvante chemotherapie?
‘Down staging’ van de primaire borsttumor
- resectabiliteit realiseren
- mogelijkheid tot borstsparende operatie realiseren
- effectiviteit van de behandeling beoordelen
Hoe kunnen tumoren reageren op neoadjuvante chemotherapie?
- Verkleinen: gunstig
- Verdwijnen: ondanks dit moet alsnog de plek eruit, dus dit moet heel erg goed gemarkeerd zijn
- Cookie crumble: tumor valt uiteen in heel veel kleine stukjes –> slechtere prognose
Wat zijn contra-indicaties voor een borstsparende operatie?
- multicentrische borstkanker: meerdere tumoren in bijv. verschillende kwadranten van de borst
- diffuse microcalcificaties door de borst: om de tumor heel veel cellen in ontwikkeling tot tumor
- contra-indicatie voor radiotherapie
- (lobulair carcinoom: neigt om uit elkaar te vallen)
Welke klachten ontstaan vaak bij metastasen?
Afhankelijk van de locatie:
- Algemeen: moe, malaise
- Bot: pijn
- Long: dyspneu
- Huid: bloeding, ontsteking
- Lever: slechte eetlust, vol gevoel
- Hersenen: hoofdpijn, insult
–> klachten zorgen ervoor dat metastasen worden ontdekt want screening op metastasen is vaak niet nuttig (geen behandelwinst van screening t.o.v. handelen bij symptomen –> zie afbeelding!)
Waarvan zijn de therapiemogelijkheden bij gemetastaseerde BrC afhankelijk en wie ontvangt dan welke behandeling (alle patiënten, HR+, HER2+, botmetastasen)?
Chemotherapie kan altijd gegeven worden
Anti-hormonale therapie (HTx) afhankelijk van aanwezigheid hormoonreceptoren (HR) en gerichte therapie tegen de HER2-receptor (anti-HERT2Tx) ook afhankelijk van de aanwezigheid
Zie afbeelding voor de gekozen behandeling
Hoe ziet de palliatieve systemische behandeling van een gemetastaseerd mammacarcinoom eruit?
Alle patiënten krijgen chemotherapie: helaas neemt per keer wel de duur en de grootte van het effect af
- indien HER2+: dan anti-HER2-therapie i.c.m. normale chemotherapie
- indien HR+: dan neoadjuvant anti-hormonale therapie, want; het is even effectief als chemotherapie, indien effectief vaak langer effectief dan chemotherapie, vaak minder bijwerkingen –> wel kunnen snel delende tumoren ER verliezen, daarnaast niet uitvoeren bij een viscerale crisis (hierbij sneller effect nodig)
- indien botmetastasen: botversterkende medicatie
Wat doen oestrogenen op borstklierweefsel?
Hebben invloed hierop en worden premenopauzaal gemaakt door de eierstokken en postmenopauzaal door de bijnieren (m.b.v. enzym aromatase (androgeen –> oestrogeen), wel lagere concentratie)
- hersenen (hypofyse) spelen een rol in de feedbackloop
- in de therapie inwerken op hormonale regelingen door oestrogeenspiegel te verlagen
Wat is het werkingsmechanisme van chemotherapie en hoe neemt de werking af/toe bij de lijn waarin het wordt gegeven?
Elke vorm van chemo zorgt voor een vorm van DNA-schade en de cel heeft de capaciteit om DNA-schade te herstellen –> een deel van de kankercellen kan bepaalde DNA-schade goed herstellen (resistentie) en een ander deel gaat er dood aan
Chemotherapie geeft ook DNA-schade in gezonde cellen (toxiciteit in snel delende cellen) –> in principe kunnen gezonde cellen elke vorm van DNA-schade herstellen
Afhankelijk van de lijn waarin chemotherapie wordt gegeven neemt de responskans en de responsduur af
- 1e lijn: responskans 50-80%, responsduur 8 maanden
- 2e lijn: responskans 25-40%, responsduur 4 maanden
- 3e lijn: responskans 10-20%, responsduur 2-3 maanden
- 4e lijn: beide onbekend
Wat zijn kenmerken van een Her2-positief mammacarcinoom?
Ong. 10% van de BrC
- op kankercellen overexpressie van Her2 op het membraan die dimeren vormen en zo de cel aanzetten tot enorme celgroei
- vroeger ongunstige prognose, maar nu juist gunstig, want Her2 wordt weinig door gezonde cellen tot expressie gebracht en hierdoor betere sparing
- Her2-remmers werken elk goed: trastuzumab (extracellulair) of lapatinib (intracellulair) –> meestal i.c.m. chemotherapie, maar nu ook samenstellingen gemaakt (T-DM 1; chemotherapie komt in de kankercel tot expressie)
Waarvoor zijn botversterkers belangrijk als ondersteunende therapie?
Tumor produceert stoffen die osteoblasten remmen en osteoclasten stimuleren (–> veel botafbraak)
- Bisfosfonaten: doorbreken vicieuze cirkel van tumorgroei en beschermen bot
- RANK-ligand: verminderen activatie van osteoclasten en voorkomen botafbraak
Wat is het mechanisme van PARP-remmers?
Relevant bij mensen met een BRCA-mutatie, want zij zijn niet in staat om dubbelstrengs DNA-breuken te repareren m.b.v. homologe recombinatie (HR)
PARP zorgt ervoor dat enkelvoudige DNA-breuken gerepareerd worden en niet overgaan in dubbelstrengs DNA-breuken
–> Als je nu PARP-remmers geeft aan mensen met een BRCA-mutatie en enkelstrengs schade aan de tumor aanbrengt kan deze niet meer gerepareerd worden waardoor synthetische letaliteit ontstaat
–> gezonde cellen zullen wel overleven omdat zij wel HR kunnen uitvoeren
