Geneeskunde 2A2 HC week 13 - 24/11

Question 1

Wat kunnen dermatologen m.b.v. een dermatoscoop?

Answer 1

Kijken naar vlekken die of een moedervlek of een melanoom zijn; kijken naar de bovenste laag (stratum corneum) en letten op grens, kleur, grootte, symmetrie en structuur

Question 2

Hoe is de behandeling van een melanoom?

Answer 2

Diagnostische excisie (re-excisie) met een marge afhankelijk van stadiëring (TNM)
–> want we willen graag de Breslow (dieptste punt) dikte weten: dikte melanoom, bepaald de marge en de prognose (belangrijkste factor dus) –> a.d.h.v. dit een therapeutische excisie

Wel hogere kans op metastasering (lymfogeen, hematogeen of locoregionaal) waardoor satellietmetastasen ontstaan (rondom de primaire tumor)

Question 3

Wanneer doe je ook een sentinel node procedure (SNP) bij een melanoom?

Answer 3

Stadiërende test, geen therapeutische (doet niets voor de overleving)

Bij stadium IB of hoger om optimaal te stadiëren en informeren over prognose (mogelijk nu indicatie voor adjuvante therapie)
–> niet bij stadium IA, want een kleine kans op metastasering
- Bij positieve lymfeklieren ook voor- en nadelen van aanvullende lymfeklierdissectie bespreken (doen we meestal niet meer –> lijdt niet tot een grotere overlevingswinst)

Question 4

Hoe wordt een gemetastaseerd melanoom behandeld?

Answer 4

Vroeger (rond 2010): geen echte behandeling, gemiddelde overleving 6 maanden

Sinds 2015: veel meer opties, vooral immuuntherapie en targeted therapy (zowel palliatieve als adjuvante therapie), gemiddelde overleving naar 27 maanden, verbetert elk jaar weer

Question 5

Hoe werkt targeted therapy bij een melanoom?

Answer 5

Gebaseerd op intracellulaire signaalcascades

MAPK-pathway het belangrijkste: bij 50% een mutatie (V600E of V600K) waardoor pathway continu aanstaat en celdeling/proliferatie gestimuleerd wordt
–> met orale medicatie (BRAF-remmers (dabrafenib / vemurafenib)) wordt dit signaal weer uitgezet (dit kan dus wel alleen bij deze mutatie!)
–> resultaten heel erg goed, maar tijdelijk effect door resistentie, mogelijke oplossing is remming van MEK waardoor het signaal uit blijft staan, samen een betere overleving

Question 6

Hoe werkt immuuntherapie bij een melanoom?

Answer 6

Normaal vallen T-cellen het melanoom aan, maar bij kanker werkt dit niet goed omdat ze de immuunreactie kunnen remmen
–> immuuntherapie beïnvloed de cytotoxische T-cel (ipilimumab bindt aan CTLA-4 of pembrolizumab/nivolumab aan PD-(L)1), hierdoor wordt de rem van de tumorcel geblokkeerd, blijven T-cellen actief en kunnen ze de tumorcel doden
–> betere overleving dan chemotherapie en gecombineerd werkt het nog beter

–> belangrijk dat het gaat om de staart van de curve!: bij andere behandelingen van gemetastaseerd carcinoom zie je dat uiteindelijk iedereen de strijdt verliest, terwijl bij immuuntherapie echt mensen ziektevrije overleving hebben (bij ook een deel werkt het niet, maar bij de mensen waar het werkt doet dit het vaak ook goed)

Question 7

Wat zijn bijwerkingen van immuuntherapie?

Answer 7

-itis: dus auto-immuun bijwerkingen
–> bijvoorbeeld; pneumonitis, artritis, dermatitis, hepatitis, etc.

Behandelen met prednison (vermindert anti-kanker effect niet)
–> mensen met een auto-immuunziekte of orgaantransplantaties (door afstoten) kunnen geen immuuntherapie krijgen

Question 8

Hoe werkt het baarmoederhalskanker bevolkingsonderzoek?

Answer 8

• per jaar 720.000 uitgenodigd, 46% komt
• per jaar ontvangen ong. 12.500 een bericht dat het afwijkend is (10.8% hrHPV-positief, 2,2% direct doorverwezen en 8,1% een controle onderzoek)
• bij 1,1% baarmoederhalskanker gevonden
• life time risk 80-85% op HPV infectie (proces tot maligne vorming duurt 13-15 jaar)

Question 9

Waarom hebben de baarmoedermond, anus en nasopharynx het risico om een HPV-gerelateerde kanker te krijgen?

Answer 9

Ze hebben dezelfde weefselas: er is een overgang van plaveiselepitheel (buitenkant) naar cilindrisch epitheel (binnenkant) en precies op die overgang kan het HPV-virus gaan nestelen
- baarmoedermond: op de transformatiezone de overgang

Question 10

Hoe werkt een uitstrijkje?

Answer 10

Met een speculum (eendenbek) de baarmoedermond openhouden, hier met een cervixbrush aan de binnenkant cilindrische cellen en aan de buitenkant plaveiselcellen pakken, in het lab hierna onderzoek naar:
- aanwezigheid HPV: als dit aanwezig is dan een goede voorpeller dat er iets aan de hand is, hierna pas verder kijken:
- cytologisch onderzoek: uitgestreken cellen beoordelen (PAP uitslag): PAP1 (terugkomen na 5 jaar, tenzij HPV+ dan na 12 maanden), PAP2 of hoger (doorverwijzing naar gynaecoloog) en je kunt gratis na 6 maanden nog een herhaal uitstrijkje krijgen

–> jaarlijks 75 gevallen van baarmoederhalskanker en 18 sterftegevallen extra voorkomen

Question 11

Wat zijn kenmerken van het humaan papillomavirus (HPV)?

Answer 11

Eenvoudig DNA-virus, kan niet zichzelf repliceren (dus niet te kweken en afhankelijk van gastheercel), heeft 200 verschillende subtypen
- structuur: 55nm, buitenkant icosaedrische mantel met 72 capsomeren die L1- en L2 capside eiwitten bevatten, bevat circulair DNA
- 3 genomische gebieden: LCR (long control region); start DNA-replicatie, elementen van enhancer en promotor. Vroeg gebied; transcriptie vroege genen (E1, E2, E4, E5, E6, E7). Laat gebied; transcriptie late genen (L1, L2)

Question 12

Hoe is het verloop van een HPV infectie?

Answer 12

Indringen gebeurt in de basale laag van het epitheel en kan als er wondjes zijn, hierna:
1. viruspartikel bindt aan specifieke moleculen op oppervlak cel
2. virus dringt binnen door endocytose
3. afbreken virale mantel d.m.v. cel proteasen
4. viraal DNA gaat naar de celkern
5. transcriptie van virale genen (eerst E6 en E7)

–> hierdoor:
- stimuleren van proliferatie gastheercel: onderdrukking apoptose (E6) en celcyclus controle (E7) en stimulatie epidermale groeifactorreceptor (E5)
- virusreplicatie: E2 remt expressie van E6 en E7 en activeert de productie van E1 (DNA-helicase), er is plaats voor DNA-replicatie
- assemblage en export van viruspartikels: productie van L1/L2 en E4, cellen gaan differentiëren, viruspartikels komen vrij en gaan andere cellen infecteren

Question 13

Hoe gaat een HPV infectie over in een maligniteit?

Answer 13

Normaal gaat je immuunsysteem de reactie tegen, maar niet bij iedereen:
- persisterende infectie: onderdrukking lokale immuunrespons waardoor geïnfecteerde cellen aanwezig blijven
- partiële integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel (kritieke stap): i.p.v. viraal circulair DNA nu lineair DNA en dit kan infiltreren, vaak breekpunt bij E2 –> als E2/E4 afwezig is; permanente expressie van E6/E7, hierdoor permanente proliferatie en immortalisatie wat tot genomische instabiliteit leidt –> progressie in kanker

Question 14

Hoe wordt HPV overgedragen en wat zijn kenmerken hiervan?

Answer 14

• via onveilige seks, het is een SOA
• hierdoor is iedereen at risk die seks heeft
• het gevolg is bijna altijd niets, anders; genitale of anale wratten, dysplasie (voorloperstadium kanker), carcinoom (5% v.d. kanker wereldwijd is HPV gerelateerd)
• 80% is voorbijgaand, zonder epitheliale afwijkingen, mediale duur 6-14 maanden, bij 20% premaligne afwijkingen (CIN) (<1% kanker)
• incidentie: 940 per jaar (230 overleden), 2% kanker gerelateerde sterfte, vooral bij 30-34 jaar hoge incidentie,

Question 15

Wat zijn risicofactoren van een persisterende infectie waardoor HPV maligne kan worden?

Answer 15

• aantal seksuele partners
• immuunstatus
• roken (verminderd immuunstatus)
• andere infecties

Question 16

Wat is primaire en secundaire preventie van baarmoederhalskanker?

Answer 16

Primair: gebruik van condooms (70% vermindering HPV transitie), HPV vaccinatie (nagemaakt viruspartikel waardoor het lichaam al antistoffen maakt)

Secundair: bevolkingsonderzoek (30-60 jaar, niet deelnemen is grootste risicofactor)

Question 17

Wat is een oncolytisch virus en wat is het mechanisme?

Answer 17

Dood kankercellen (een oncogeen virus veroorzaakt kanker)
- dood tumorcellen en laat gezonde cellen intact: kan tumorcellen in omdat zij geen afweer hebben (directe oncolyse)
- activeert het niet-specifieke immuunsysteem: dode tumorcel stukjes fungeren als antigenen waardoor het adaptieve immuunsysteem wordt geactiveerd en cytotoxische T-cellen worden aangetrokken

–> het is dus geen vaccin of anti-virale therapie nodig (het mag dus geen incorporatie in het genoom doen of te pathogeen zijn voor de mens)

Question 18

Wat zijn de eisen voor elk oncolytisch virus om het te mogen toepassen bij humane patiënten?

Answer 18

Veiligheid en effectiviteit:
- veiligheid: mens (niet ziekteverwekkend) en omgeving (mens en dier) mag niet ziek worden –> gebruik van vaccin/animale stammen (minder bijwerkingen), inbouwen immuun modulatoire genen/cancer markers
- effectiviteit: veroorzaakt oncolyse en activeert anti-tumor immuunrespons van de host –> versterking van virulentie (hogere tumorregressie)

Question 19

Wat is het Newcastle disease virus (NDV) en wat zijn de voor- en nadelen hiervan?

Answer 19

Animaal virus (pseudovogelpestvirus) en dus veilig voor de mens
- RNA-virus, bindt aan suikermoleculen op elke cel, induceert celdood van geïnfecteerde cellen, specificiteit gebaseerd op antiviral afweer, virulentie afhankelijk van knipsite in fusie eiwit (dus verschil tussen laag-hoog)

Voordelen: animaal virus, eenvoudig genetisch modificeerbaar, effectiviteit bewezen in verschillende clinical trails (met vaccin stammen)
Nadelen: tot nu toe een lage effectiviteit, virus potentieel niet veilig voor de omgeving (pluimvee)

Question 20

Waarom is AI relevant in de zorg?

Answer 20

• patiënten herkennen o.b.v. veel data en daarmee de zorg verbeteren
• digitalisering van de maatschappij en de zorg; digitaal toegankelijk (EPD) en steeds meer data
• computers zijn veel sneller
• computer is beter in repetitieve taken en reproduceerbaar

Question 21

Voor welke zorgdomeinen en doelgroepen is AI in te zetten?

Answer 21

Zorgdomeinen: preventie (leefstijlverbetering, vroege opsporing), diagnostiek, monitoring, behandeladvies
Doelgroepen: hele populatie, risicogroepen, patiënt, laboranten, verpleegkundigen, artsen, managers

Question 22

Wat is het verschil tussen AI, machine learning en deep learning?

Answer 22

Machine- en deep learning vallen beide onder AI (deep learning is ook weer een onderdeel van machine learning)
- AI: gesuperviseerd leren, veel voorbeelden met een label (oordeel patholoog)
- machine learning: je hebt je data, daarna ga je bedenken welke kenmerken die heeft, dan ga je je computer deze kenmerken leren zodat deze ze ook af kan leiden en dan krijg je output
- deep learning: je slaat de menselijke stap over, je geeft direct het hele beeld met label en je laat de computer zichzelf trainen, is beter dan de machine learning

Question 23

Waarom is generaliseerbaarheid bij AI belangrijk?

Answer 23

Generaliseerbaarheid: hoe goed werkt het model op ongeziene data
–> je moet zorgen dat je computer ook informatie kan geven over nieuwe data, dus o.b.v. ontwikkelde patronen ook nieuwe diagnoses kan stellen
- underfitting: als je te weinig samples geeft
- overfitting: als je teveel samples geeft

–> daarom splits je je dataset: deel om te trainen - deel om te testen
- deel om te trainen: splitsen in training deel (eerste input) en validation deel (soort oefentoets voor evaluatie en verder tuning)
- deel om te testen: data die de computer pas helemaal aan het einde krijgt te zien als een toets om te kijken of hij het ook op nieuwe data goed doet

Question 24

Wat zijn de beperkingen van AI?

Answer 24

• als je iets van data er niet in stopt, zal het model er later ook niet op kunnen reageren (bijv. te weinig data van huidkanker op een donkere huid)
• als je iets in beeld brengt (bijv. een metertje ernaast of een drain in de thorax) bij maligne dingen en niet bij de andere dan gaat hij dat als kenmerk zien terwijl bij de volgende maligne ding dit niet is, waardoor het niet generaliseerbaar is
• veel data verzameld o.b.v. retrospectieve data: weinig prospectieve trails met AI waardoor de clinical readiness laag is
• reductionistische benadering: vaak een oplossing voor een subprobleem, bijv. is hier wel of geen pneumothorax, maar eigenlijk wil je een plaatje geven en de diagnose krijgen en veel methodes zijn maar op een deel van de klinische data (niet het volledig medisch dossier)
• uitlegbaarheid: niet altijd duidelijk hoe AI-tools aan hun oordeel komen
• inbedding in de praktijk en opleiding is er te weinig

–> dus oppassen voor bias: met welk doel is data verzameld, hoe is dit verzameld, wat is de bron van de data, hoe betrouwbaar zijn de labels

Question 25

Wie is verantwoordelijk voor AI en voor diagnoses die AI maakt?

Answer 25

Onduidelijk wie verantwoordelijk is voor de fouten, wetgeving loopt deels achter de feiten aan

Arts altijd eindverantwoordelijk! Beter dat de arts eerst zelf een oordeel maakt en daarna kijkt naar wat het model erover zegt, anders kan hij teveel leunen op het model, belangrijk om de patiënt goed te informeren, goede kennis van voor- en nadelen en risico’s nodig, als AI beter presteert, moet je het dan inzetten?

Belangrijk ook om privacy te waarborgen!