Fisiopatología de la disfunción endotelial Flashcards
Conformación general de vasos sanguíneos
3 capas
- Íntima
- Media
- Adventicia
Funciones de endotelio vascular
- Barrera
- Producción matriz extracelular
- Auto reparación y cicatrización
- Transducción e interpretación de señales
- Flujo y reactividad vascular
- Inflamación
- Crecimiento celular
- Coagulación (factor de Von Willebrand)
- Tono vascular
- Agregación plaquetaria
- Intercambio gaseoso
- Diapédesis
Características histológicas de endotelio vascular
- Monocapa de células
Procesos en que está involucrado el endotelio
- Inflamación
- Intercambio gaseoso
- Coagulación
- Cicatrización
Qué proceso debe pasar la célula endotelial cuando requiere ejercer sus funciones?
- Activación endotelial
Qué ocurre a nivel de la célula endotelial en la inflamación?
- Activación de célula endotelial
- Expresión en su superficie de moléculas de adhesión
- Se facilita la adhesión de las células blancas al endotelio para su llegada al sitio de acción
- Cambios fenotípicos
Qué cambios fenotípicos sufre la célula endotelial durante la inflamación?
- Disminución de la trombo resistencia
- Disrupción vasomotora: disminución del tono vasomotor
- Pérdida de la función de barrera
Respuesta genérica del endotelio a un estímulo nocivo
- Propiedades pro-coagulantes
- Propiedades pro-adhesivas
- Propiedades pro-inflamatorias
Con respecto a qué varía la respuesta de la activación endotelial?
- Depende del lecho vascular afectado por el estímulo
- Depende del estímulo
Definición de disfunción endotelial
- Proceso crónico en el que la constante activación endotelial constituye un daño para el cuerpo, o lo será en algún momento
Cuál es el principal evento fisiopatológico que define a la disfunción endotelial?
- Biodisponibilidad disminuida de óxido nítrico (NO)
Óxido nítrico
- Compuesto derivado del endotelio
- Se produce a partir de la L-arginina por la óxido nítrico sintasa (eNOS), que tiene como producto NO y L-citrulina
Qué efectos produce el NO al difundir desde el lumen hacia músculo en el vaso sanguíneo ?
- Vasodilatación
Cuál es el principal estímulo para la liberación de NO ?
- Fuerza de cizallamiento: paso de flujo laminar a flujo turbulento en el vaso sanguíneo
- La liberación de NO pretende relajar al vaso y restablecer la circulación normal sanguínea
Otros estímulos para la producción de óxido nítrico?
- Bradiquinina
- Adenosina
- Factor de crecimiento vascular
- Serotonina
- Acetilcolina
Fases de disfunción endotelial
- Cambios estructurales a nivel de la célula endotelial con pérdida de la integridad y expresión de propiedades pro-adhesivas
- Regulación de la propiedad vasomotora
Qué estímulos pueden producir disfunción endotelial ?
- Flujo turbulento
- Hipertensión
- Citoquinas (que produzcan activación endotelial)
- Lipopolisacáridos
- Productos lipídicos
- Productos de glicosilación avanzada
- Hipoxia
- Acidosis
- Tabaco
Qué procesos gatillan los estímulos que producen disfunción endotelial?
Expresión de:
- Factores de crecimiento
- Quimioquinas
- Citoquinas
- Proteínas pro coagulantes
- Moléculas de adhesión
- Mediadores vasoactivos
Lo que tiene como resultado un tono vasomotor errático o tendencia a la vasoconstricción.
Qué sustancias se oponen a la acción de los radicales libres/eROS?
- Antioxidantes, por ejemplo, el glutation
Qué son los radicales libres/especies reactivas de oxígeno (eROS) ?
- Moléculas con carga negativa que tienen la capacidad de oxidar (causar daño) y circulan en la sangre
Ejemplos de radicales libres
- Peróxido de nitrito (relación con óxido nitroso)
- Peróxido de hidrógeno
- Ión superóxido
La interacción de radicales libres con qué enzima genera productos que causan daño celular?
- Superóxido dismutasa (enzima lisosomal)
2. - eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial)
Qué produce la interacción de radicales libres con la superóxido dismutasa (enzima lisosomal) ?
- Peróxido de hidrógeno
- Provoca daño celular, edema celular, disfunción lisosomal y autofagia
En qué ocasiones la eNOS puede producir daño endotelial?
En presencia de factores de RCV:
- diabetes
- HTA
- dislipidemia
- tabaquismo
- ACO mujer mayor de 35 años
- Edad
- IMC
De qué forma la eNOS produce daño endotelial en presencia de factores de RCV?
- Se vuelve mala y no genera NO
- Favorece la formación de radicales libres como peróxido de nitrito
Por qué razón los factores de RCV provocan que la eNOS genere radicales libres?
- Porque hay déficit de cofactores de la eNOS
- La eNOS sufre decapling (desensamble)
La ausencia de qué cofactores de eNOS induce la producción por parte de ésta de radicales libres?
- Tetrahidrobiopterina = producción de peróxido de hidrógeno por la eNOS
- L-arginina = producción de ión superóxido por la eNOS
Mediante qué mecanismos los radicales libres producen daño ?
- A través de la interacción con grupos de cisteína
- Fosforilan factores de transcripción
- Se produce remodelación de la cromatina
- Se activan proteasas: una de ellas, las caspasas
- Muerte celular
Mecanismos de reparación endotelial
- Proliferación del endotelio para cubrir los espacios dejados por células muertas
- Circulación de células progenitoras endoteliales
Marcadores de daño endotelial
- Vesículas endoteliales
2. - Células endoteliales circulantes: mientras menos hayan, significa que están siendo ocupadas y es mayor el daño
Efecto de acetilcolina y adenosina en vasos sanguíneos
- Vasodilatación
A qué evento vascular tienen mayor predisposición los diabéticos?
- Ateroesclerosis
- Infartos, ateroesclerosis coronarias, cardiopatías
Producción de ateroesclerosis
- Disfunción endotelial que permite el paso de colesterol, LDL oxidado a la capa sub-intimal
- EL colesterol y LDL oxidado es fagocitado por macrófagos, pasando a ser célula espumosa
- Dicha célula llama a otras, se produce un núcleo lipídico que luego se fibrosa
- El endotelio expresa moléculas de adhesión que atraen más macrófagos
- Hay secreción de citoquinas que favorecen la inflamación local
- Se atraen células musculares para que estabilicen el núcleo lipídico
- Expresión de marcadores que activan otras células
- La célula se rompe y expone material subendotelial que activa la cascada coagulatoria y produce finalmente un infarto
Qué efecto produce la hiperglicemia en paciente diabético que se relaciona con la disfunción endotelial?
- La hiperglicemia produce glicosilación de proteínas, generando estrés oxidativo
- Factor de RCV
- Ocurre también en condiciones pre diabéticas
Qué relación existe entre la insulina y la eNOS?
- La disponibilidad de la insulina se relaciona con la eNOS
- Cuando existe mucha insulina (estado insulino resistente) la oxido nitrico sintasa deja de funcionar
Qué es la denudación intimal?
- En hiperglicemia la célula senescente endotelial cae y la acetilcolina pasa fácilmente al músculo provocando vasoconstricción
Por qué razón hay baja biodisponibilidad de NO en estados de hiperglicemia?
- Hiperglicemia = glicosilación de proteínas = estrés oxidativo
- Los radicales libres se unen al NO, produciendo peróxido de nitrito
Con qué evento vascular se relacionan los niveles de peróxido de nitrito?
- El nivel de peróxido de nitrito se relaciona con la formación de placas ateromatosas en la aorta y con síndromes aórticos agudos
Qué efectos endoteliales tiene la glicosilación proteica en estados hiperglicemicos?
- Limita la adhesión de células endoteliales
- Disminuye la población de células endoteliales a nivel de médula ósea
- Disminuye la neoformación de vasos
Qué ocurre en un diabético con las células progenitoras endoteliales?
- Hay un pool reducido de células progenitoras endoteliales
- Al estar disminuidas, no van a reparar el endotelio (endotelio de un diabético es ‘viejo’)
Qué efecto tiene la terapia insulínica en relación a las células progenitoras endoteliales?
- Aumenta el pool de CPE
- Disminuye el RCV
- Disminuye la disfunción endotelial
Características de células progenitoras endoteliales
- Origen en médula ósea
- Actúan en órganos blancos
Qué alteraciones se producen en un paciente diabético donde las CPE no pueden llegar a los órganos blancos?
Alteraciones que acompañan al estrés oxidativo:
- Glicosilación de proteínas
- Hiperglicemia
- Déficit de NO
- Activación de vía de producción de NO que será dañina
- Se evita la reparación del daño endotelial
Tratamiento de disfunción endotelial en paciente diabético
- Insulina
- Metformina
- Empaglifozina (inhibidor sglt2, muchas rams)
- Aspirina (menos eventos coronarios)
- Ejercicio
- Atorvastatina
- IECA
- B- Bloqueadores
Por qué se aconseja el ejercicio en el tto de disfunción endotelial en paciente diabético?
- Shear stress: dilatación mediada por flujo
- Insulino sensibilizador
En qué está metida la disfunción endotelial?
- Todas las anteriores
Principal mecanismo de disfunción endotelial en paciente no diabético
- Formación de radicales libres
- Biodisponibilidad disminuida de óxido nítrico (NO)
Principal mecanismo de disfunción endotelial en paciente diabético
- Hiperglicemia
- Glicosilación protéica
- Estrés oxidativo
