cours 2 thérapies ciblées Flashcards
qu’est-ce qui arrive génétiquement lors de leucémie myeloïde chronique
mutation des cellules souches
translocation réciproque des bras longs des chromosomes 9 et 22
entraine une fusion entre le gène ABL du chromosome 9 et le BCR du chromosome 22
à quoi sert le gène ABL
code pour une protéine transmembranaire exprimant une tyrosine kinase
à quoi sert la tyrosine kinase
contrôler la prolifération cellulaire
qu’est-ce qui arrive lorsque les gènes ABL et BCR fusionnent
deviennent indépendants de tout feedback puisque leur tyrosine kinase ne va pas bien
- division cellulaire constante sans avoir besoin de ligand sur le récepteur
- prolifération cellulaire
- perte apoptose
qu’est-ce qui est généralement nécessaire pour activer la tyrosine kinase
facteurs de croissance
quels processus sont affectés lors de mutations de la tyrosine kinase
prolifération perte de différentiation accroissement de la motilité invasion angiogénèse inhibition apoptose
quels sont les 2 groupes de protéines à activité tyrosine kinase
avec ou sans site de liaison extracellulaire
quelle est la caractéristique du récepteur EGFR
doit être muté pour qu’on puisse le cibler
quelles sont les 2 sous types de récepteurs tyrosine kinase que nous devons connaitre
EGFR
HER2
quelles sont les caractéristiques du récepteur VEGF
- pas besoin d’être muté pour promouvoir croissance tumorale
- action sur angiogenèse
à quel endroit se fait l’inhibition des tyrosine kinase
au niveau du cytoplasme et cible les protéines de signalisation cellulaires
quelle est la nomenclature des inhibiteurs des tyrosine kinases
terminent par nib
la majorité des échecs au traitement avec un inhibiteur des tyrosines kinases sont dus à quoi
mutation ponctuelle au site de liaison de l’ATP
qu’est-ce qu’on fait si résistance à un inhibiteurs de la tyrosine kinase
on essaie un inhibiteur de 2e génération
quelles sont les caractéristiques du vemurafenib (inhibiteur BRAF)
réponse rapide et marquée
toxicité assez marquée (cutanée, arthralgies)
quelles sont les caractéristiques du dabrafenib (inhibiteur BRAF)
aussi efficace que vemurafenib mais moins toxique
grâce à une IC50 plus faible (concentration que ça prend pour inhiber 50% de l’enzyme)
aux concentrations atteintes au niveau plasmatiques els agents doivent cibler la forme .. de l’enzyme plus que la forme …
mutée
sauvage
quelle est la condition pour pouvoir utiliser les inhibiteurs de HER2
tumeur doit exprimer HER2
quels sont les 3 inhibiteurs HER2
neratinib
tucatinib
lapatinib
quel est le problème avec lapatinib
inhibe plus EGFR que HER2 donc plus d’e2
quel inhibiteur de HER2 est le plus puissant pour inhiber HER2 et EGFR
neratinib
quel inhibiteur HER2 possède un profil de tolérance favorable
tucatinib car bon pour inhiber HER2 et faible inhibiteur de EGFR
quels sont les avantages et inconvénients des thérapies à cibles multiples
avantages: efficace pour de nombreuses indications
désavantages: plus de toxicité
quelle est la résistance avec les inhibiteurs BRAF
la cellule utilise une autre voie de signalisation (CRAF)
qu’est-ce qui permet d’augmenter la dose maximale tolérée de binimetinib (anti-BRAF)
combiner avec un anti-MEK
quelles sont les leçons apprises avec les cas de mélanomes
1- spécificité et sélectivité a un impact sur efficacité et toxicité
2-résistance peut être: mutation de la cible, activation de voies accessoires (donc nécessité de combiner des agents)
quelles sont les types de résistance à EGFR
1- mutation du site de liaison
2-surexpression des voies de signalisation alternatives
3-mutation KRAS
nommez un mécanisme de résistance autre à imatinib
cellules cancéreuses traversent la BHE mais pas le rx
quelles peuvent être les cibles des anticorps monoclonaux
récepteur
ligand
comme les anticorps sont de grosses molécules, ils ne peuvent pas …
pénétrer dans la cellule
quel est le mécanisme complémentaire aux anticorps qui se lient au ligand/récepteur
activation immunité cellulaire
les anticorps (ciblent/ne ciblent pas) nécessairement le récepteur muté
ne ciblent pas
quelle est l’implication de la spécificité des anticorps
toxicités différentes même si même cible que les TKI
quelle est la cible du tituximab
CD20 (protéine B1 sur les lymphocytes B)
quel est le mode d’action des anticorps antiCD
- mort cellulaire par la liaison de l’anticorps vis cellules NK
- phagocytose médiée par anticorps
- activation du complément
- induction apoptose directement ou voies de signalisation de la mort cellulaire
qu’est-ce qui est important de retenir avec les e2 des anticorps
immunogénicité de la molécule et donc risque de réaction à la perfusion
qu’est-ce qu’on peut ajouter aux anticorps
un agent cytotoxique (endocytose du récepteur avec anticorps et agent cytotoxique qui peut ensuite aller jouer son rôle dans la cellule)
qu’est-ce que la double liaison pour activer les lymphocytes T
présentation de l’antigène au lymphocyte T + liaison du CD28 du lymphocyte T au B7
qu’est-ce qu’il faut pour inhiber le lyphocyte T
liaison PDL1 sur PD1 du lymphocyte
liaison B7 sur CTLA4/LAG3 du lymphocyte T
qu’est-ce que la théorie par rapport à l’échappement des tumeur à l’action du système immunitaire
épuisement des LT à la suite d’une stimulation antigénique répétée
entraine une surexpression CTLA4 sur les LT
certaines tumeurs expriment PDL1
le but de l’immunothérapie c’est d’enlever le frein (lien PDL1/PD1 et CTLA4/B7)
quel est le mécanisme d’action de l’ipilimumab
bloque l’activité inhibitrice du CTLA-4
stimule donc indirectement la réponse immunitaire et la mort des cellules cancéreuses
on utilise toujours les anti-CTLA4 en …
combinaison
quels sont les inhibiteurs PD-1
nivolumab
pembrolizumab
pourquoi est-ce que les anti-PDL1 seraient moins toxiques
agissent sur la cellule exprimant PDL1 plutôt que sur le lymphocyte
quelles sont les toxicités liées à EGFR
TKI: rash diarrhées stomatites fatigue anticorps: idem en plus de paronychies fissures cutanées réaction perfusion désordres électrolytiques
quelles sont les interactions des inhibiteurs de EGFR
IPP/anti H2
plusieurs doivent être prises à jeun (augmentation de l’absorption et donc de la toxicité)
quelle est la toxicité des inhibiteurs HER2
diminution de la FEVG
quelles sont les interactions des anti-HER2
IPP/anti H2
attention aux inhibiteurs/inducteurs des CYP
qu’est-ce qu’on doit retenir avec les inhibiteurs mTOR
souvent toxicité métabolique
quels sont les e2 des anti BCR-ABL
oedème périphérique arthralgies et myalgies no légères douleurs abdominales et diarrhées myelosupp rash
quel est le mécanisme d’action des anti vegf
inhibition de la vascularisation et irrigation de la tumeur
ralentit croissance tumorale
quel est le mécanisme des anticorps monoclonaux qui sont des anti vegf
se lient VEGF et neutralise donc son action
quelles sont les toxicités des anti vegf
saignements thromboses retard de guérisons de plaies protéinurie HTA
pour les anticorps: perforation intestinale
TKI: syndrome main pied
fatigue
dysphonie
quel est le lien entre hypothyroidie et vegf
fréquent sous tx TKI (hypothèse de la régression de la vasculature thyroidienne)
quelles sont les toxicités des antiBRAF
rash
photosensibilité
arthralgies et myalgies
fièvre médicamenteuse
que permet combinaison anti braf et anti mek
diminution rash, alopécie, carcinomes et kératoancatomes et epp
beaucoup plus de fièvre médicamenteuse
quelle est la toxicité des inhibiteurs BTK
HTA diarrhées rash infections
saignements
fibrillation auriculaire
quelle est la toxicité des anti-CD20
immunosupp
réaciton eprfusion (dlr thoracique, bouffées chaleur, prurit)
toxicité cardiaque
quelle est la toxicité associée à l’immunothérapie
inflammation des organes
