Chimie des AINS Flashcards
Nommez les 4 phases de la douleur.
- la transduction,
- la transmission,
- la modulation et,
- finalement, la perception de la douleur.
Comment s’appelle l’étape suivante du processus de la douleur ?
Implique la transformation du stimulus en signaux électriques par l’intermédiaire des nocicepteurs périphériques localisés au niveau de la peau, des muscles et des viscères
La transduction
À quelle étape du processus douloureux y aura-t-il libération d’une variété de produits par les tissus endommagés ?
Ă€ quoi servent ces produits ?
TRANSDUCTION
Servent Ă activer et Ă sensibiliser les nocicepteurs.
Nommez différents produits libérés par les tissus endommagés lors de la transduction du processus douloureux.
- histamine,
- bradykine,
- 5-HT,
- prostaglandines
- substance P
Comment appele-t-on l’étape suivante du processus douloureux ?
Permet la propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale de la moelle épinière.
La TRANSMISSION
Comment s’appelle l’étape suivante du processus de la douleur ?
L’information nociceptive est ensuite modulée au niveau de la corne dorsale et du thalamus.
La modulation
Quels sont les rôles des différents neurotransmetteurs relâchés à l’étape de la modulation du processus douloureux ?
Rôle de bloquer ou de moduler la libération de la substance P et d’autres NT excitateurs par les fibres afférentes.
Nomemz des neurotransmetteurs qui ont pour rôle de bloquer ou de moduler la libération de la substance P et autres NT excitateurs par les fibres afférentes dans l’étape de la modulation.
NA, la 5-HT, le GABA, la glycine et des endorphines
En quoi résulte la cascade d’évènements lors de la modulation?
Perception de la douleur
Qu’est-ce que l’inflammation ?
L’inflammation est une réponse physiologique à différents stimulus tels qu’un traumatisme ou une infection.
C’est un processus commun à tous les organes et qui est impliqué dans plusieurs pathologies.
VF
L’inflammation peut seulement être aigue.
FAUX
Peut ĂŞtre aigue ou chronique
De quoi dépendent les mécanismes cellulaires de l’inflammation ?
Sécrétion de médiateurs chimiques comme l’histamine, les kinines (bradykinine), les prostaglandines, les leucotriènes et de la formation de radicaux libres oxygénés (péroxydation lipidique).
Quelles sont les 2 classes de Rx qui inhibent l’inflammation ?
- AINS
- GlucocorticoĂŻdes
Quelle enzyme sert à libérer la bradykinine de son précurseur kininogène ?
La kallikréine
Qu’est-ce qui active la kallikréine?
Un dommage tissulaire
Qu’est-ce qui se produit parallèlement à l’activation de la kallikréine?
Induction de la cyclo-oxygénase (COX-2) qui synthétise les prostaglandines. Les mastocytes et des macrophages libèrent de l’histamine et des cytokines dont l’interleukine-1bêta et le facteur de nécrose tumorale (TNF).
Que causent les différents médiateurs de l’inflammation collectivement ?
- une dilatation des vaisseaux sanguins au niveau du tissu endommagé causant la rougeur et une augmentation locale de la température;
- les capillaires deviennent perméables aux protéines plasmatiques causant l’enflure;
- une activation directe ou une sensibilisation accrue des récepteurs nociceptifs terminaux causant la douleur.
Quelles sont les fonctions des Leucocytes lors de l’inflammation ?
- Destruction de l’organisme envahisseur
- Activation du système immunitaire adaptatif
- RĂ©paration tissulaire
À quoi sert l’enflure, la rougeur et la température augmentée lors de l’inflammation ?
Protection physique du tissu endommagé
Quel est le rôle des prostaglandines dans l’inflammation ?
Le rôle des prostaglandines dans l’inflammation est de produire une vasodilatation et d’augmenter la perméabilité vasculaire.
VF
Les AINS supprime l’inflammation.
FAUX
Il l’atténue, car les AINS n’inhibent pas les autres médiateurs de l’inflammation.
VF
Les effets analgésiques périphériques des AINS prédominent sur les effets centraux.
VRAI
L’action analgésique se produit au 2 niveaux, mais périphériques prédominent.
À quoi l’action analgésique des AINS est habituellement associée ?
À leur effet-inflammatoire, car l’analgésie résulte de l’inhibition de la synthèse de prostaglandines dans les tissus inflammés.
Les prostaglandines induisent peu de douleurs en elles-mêmes mais stimulent la douleur induite par d’autres médiateurs de l’inflammation (ex. histamine, bradykinine).
VF
Les prostanglandines induisent de la douleur en elles-mĂŞmes.
FAUX
Elles stimulent la douleur induite par d’AUTRES médiateurs de l’inflammation.
VF
Les AINS réduisent la température normale du corps en cas de coup de chaleur.
FAUX
Car dans ce cas, l’hyperthermie est due à un dysfonctionnement hypothalamique.
Pourquoi les AINS ont-ils un effet antipyrétique ?
En cas de fièvre, le pyrogène endogène (interleukine-1) est libéré des leucocytes et agit directement sur le centre thermorégulateur dans l’hypothalamus pour augmenter la température corporelle.
Cet effet est associé à une augmentation du taux de prostaglandines cérébrales (qui sont pyrogènes).
L’aspirine prévient les effets d’augmentation de température induits par l’interleukine-1 en prévenant l’augmentation du taux des prostaglandines cérébrales
D’où provient l’acide arachidonique lors du mécanisme d’action des AINS ?
De la membrane cellulaire => phospolipides
Font partie des acides gras libérés lorsqu’un phospholipide est dégradé par la phospholipase A2.
Par quelle enzyme l’acide arachidonique est transformée en prostaglandines ?
Cyclo-oxygénase
Qu’est-ce que les prostaglandines au niveau de la structure chimique ?
Substances lipidiques (acides gras de 20 carbones avec une ou plusieurs doubles liaisons) résultant de l’hydrolyse des phospholipides membranaires et de l’acide arachidonique
Qu’est-ce que la CLASSE de prostaglandine ?
Dépend du nombre de doubles liaisons portées par les chaînes carbonées (et non le cycle)
Qu’est-ce que la SÉRIE de prostaglandine ?
Dépend de la nature et de la position des radicaux oxygénés (C=0, OH) et de la présence d’une double liaison (HC=CH) sur le cycle cyclopentane
Quelle enzyme les glucocorticoĂŻdes modulent-ils ?
La phospholipase
Quelle enzyme les AINS inhibent-ils ?
les COX
Quels Rx sont utilisés dans le traitement de l’asthme ?
Inhibiteurs de la 5-lipooxygénase
Antagonistes des récepteurs aux leucotriènes
Expliquer la voie de la cyclo-oxygénase.
- La cyclo-oxygénase catalyse l’insertion de deux O2 dans l’acide arachidonique pour former un intermédiaire peroxydé (PGG2 ).
- La même enzyme effectue la réduction du peroxyde (-OOH) en C15 pour former l’OH correspondant (PGH2 ).
- La première molécule d’oxygène insérée résulte en la formation du cycle cyclopentane oxygéné. Toutes les cellules, sauf les globules rouges, produisent divers eicosanoïdes.
- Ces cellules possèdent donc la phospholipase A2 et la COX-1 mais elles diffèrent dans les enzymes secondaires qui sont responsables de leur biosynthèse des PG et TX spécifiques.
VF
Grâce à voie de la cyclo-oxygénase, il y a synthèse de plusieurs types de prostaglandine.
VRAI
Selon le tissu, synthèse de différentes prostaglandines spécifiques, dont les fonctions diffèrent.
VF
Les PG ont toute la même application thérapeutique partout dans le corps.
FAUX
Elles ont des applications thérapeutiques variées selon l’organe ciblé.
De quoi les effets biologiques des PG dépendent-ils ?
De leur interaction avec 8 récepteurs spécifiques
Expliquer le modèle du site de fixation de l’acide arachidonique.
Région A (à l’entrée) doit être chargée positivement afin de fixer le COO- de l’acie arachidonique.
Un minimum de 2 autres régions hydrophobiques (B) interagissent via des forces de Van der Waals avec des doubles liaisons de l’acide arachidonique
Le site catalytique de l’enzyme est situé entre C11 et C14 du substrat.
Expliquer les rĂ´les de COX-1.
Enzyme constitutive présente dans tous les tissus (ex. estomac, rein, plaquettes sanguines) qui est responsable de la synthèse locale et du rôle physiologique des prostaglandines et de ses dérivés.
VF
La COX-2 est présente en grande concentration dans les tissus.
FAUX
En très faibles concentrations, sauf lors d’INFLAMMATIONS.
Quand COX-2 est rapidement induite dans certaines cellules ?
Lors d’un stimulus inflammatoire par ces cellules : (macrophages, leucocytes, fibroblastes).
La libération de certaines cytokines (interleukines 1 et 2 et le facteur de nécrose tumorale alpha) par ces cellules est responsable de l’induction de la COX-2.
Quelle est la principale différence structurelle entre COX-1 et COX-2 ?
COX-2 a une poche supplémentaire hydrophobe.
Quel est le mécanisme d’action des AINS ?
Le AINS bloque la cavité hydrophobe, ce qui empêche l’acide arachidonique d’y entrer et de s’y lier.
VF
Les différents AINS inhibent les 2 COX, mais à différents degrés.
VRAI
VF
COX-1 et COX-2 n’ont pas la même affinité (Km) et activité (Vmax).
FAUX
Pareil pour l’acide arachidonique.
VF
L’acide salicylique a un effet analgésique.
VRAI
Quel dérivé de l’acide salicylique est mieux absorbé en application topique ?
Salicylate de méthyle (huile de Wintergreen)
Doit être hydrolysé en acide salicylique pour être actif.
Quelle molécule est un inhibiteur IRRÉVERSIBLE des COX ?
Acide acétylsalicylique
VF
L’AAS est rapidement hydrolysé en acide salicylique.
VRAI (t1/2 = 10-15 min)
Quelle forme des AINS traverse la membrane plasmique cellulaire ?
La forme non ionisée.
L’équilibre entre la forme ionisée et non-ionisée est favorisé dans quel sens ?
Vers la forme ionisée.
Où les AINS sont-ils le plus absorbés entre l’estomac et l’intestin ?
INTESTIN
Expliquer pourquoi l’AAS inhibe la COX de manière irréversible.
Le mécanisme de l’inhibition irréversible est du à l’acétylation d’un acide aminé (sérine) au niveau du site actif de la COX.
À quoi sont reliés les effets secondaires gastro-intestinaux des AINS ?
Reliés à l’inhibition de la COX-1.
Les produits de l’inhibition de COX-1 par les AINS peuvent causer quels types de réaction ?
bronchospasmes, de l’urticaire, de l’angioœdème et même un choc anaphylactique
Quel est le pourcentage de patients asthmatiques ou qui souffrent d’urticaire qui vont avoir des réactions respiratoires lors d’une réaction allergique ?
20%
Quel est le mécanisme proposé pour expliquer les réactions respiratoires des patients asthmatiques ou souffrant d’urticaire ?
Il y a une diminution de la formation de la PGE2 au niveau pulmonaire suite à l’inhibition de la COX-1.
Il y aurait donc plus d’acide arachidonique disponible pour la biosynthèse des leucotriènes par la lipoxygénase qui seraient responsables de la bronchoconstriction chez les patients susceptibles.
Nommez les 2 voies majeures de la biotransformation de l’acide salicylique.
- Conjugaison Ă la glycine (75 %)
- Conjugaison à l’acide glucuronique (15 %)
L’indométhacine est un dérivé de quel AINS ?
de l’acide acétique
Quel Rx est le plus puissant des dérivés de l’acide acétique ?
Qu’est-ce qui en fait un AINS puissant ?
Indométhacine.
Ajout dun groupement méthylène (-CH2) entre le COOH et le cycle aromatique.
Quel Rx est 2x plus actifs que l’indométhacine et 450x plus que l’aspirine ? (anti-inflammatoire)
Diclofénac
VF
Les dérivés de l’acide acétique sont plus actifs que les dérivés de l’acide propionique.
VRAI
Les profen ont aussi moins d’effets secondaires.
VF
Dans les advil/ motrin, il n’y a qu’un seul énantiomère, puisque le -S est plus actif.
FAUX
C’est un mélange racémique, bien que l’énantiomère -S soit plus actif que le -R
Quel AINS est le moins actif de la série des dérivés de l’acide propionique ?
Ibuprofène
Quel Rx est le premier AINS en vente libre autre que l’ASA, l’acide salicylique et le méthylsalicylate ?
Ibuprofène
Quel est le temps de demi-vie de l’ibuprofène ?
1.5-2 heures
Quel Rx est le plus puissant de la série des dérivés de l’acide propionique ?
Naproxène
55x plus puissant que l’ASA
22x plus anti-pyrétique que l’ASA
VF
Le naproxène est commercialisé sous un seul énantiomère (S).
VRAI
Quel est le temps de demi-vie du naproxène ?
13 heures
À quel énantiomère l’activité inflammatoire des profènes est principalement due ?
L’énantiomère S
Pourquoi c’est l’énantiomère S des profènes qui fait l’activité anti-inflammatoire ?
Le COOH de l’énantiomère R forme un thioester par réaction enzymatique avec la forme réduite du CoA qui subit une épimérisation spontanée en solution pour donner l’énantiomère S qui est hydrolysé pour libérer la forme acide.
Quels sont les principaux effets de l’acétaminophène ?
Pas d’effet anti-inflammatoire
Effets analgésiques et antipyrétiques
Décrivez le métabolisme de l’acétaminophène.
Oxydation par les CYP450 (CYP2E1 ou 3A4)
Pourquoi l’acétaminophène est toxique à forte dose ?
Car il n’y a pas assez de glutathion pour se lier et rendre le métabolite sous une forme non-toxique.
Le métabolite toxique attaque les cellules du foie.
Nommez 2 myorelaxants.
Guaifénésine VS méthocarbomol
Quel myorelaxant a un effet plus soutenu ?
MĂ©thocarbamol (Robaxin)
Pourquoi la guaifénésine est-elle utilisée ?
Propriétés expertorantes
Pourquoi le méthocarbamol est-il utilisé ?
Propriétés relaxantes musculaires
Expliquer le mécanisme d’action du méthocarbamol.
Agit sur le SNC par dépression des réflexes polysynaptiques.
Il n’exerce pas d’action directe sur le mécanisme de contraction des muscles striés, la plaque motrice ou la fibre nerveuse
Il traverse la barrière hémato-encéphalique.
Quelle est la demi-vie du méthocarbamol ?
Environ 2h
