2.9 Chimie parasympathique Flashcards
Nommez les 3 amines tertiaires impliqués dans le traitement du Parkinson.
- Trihexyphenidyl (Apo-Trihex)
- Benztropine (Cogentin)
- Orphénadrine
Quelle est la particularité structurale du trihexyphenidyl (apo-trihex) ?
Cycle pipéridine
Quelle est la particularité structurale du benztropine (cogentin) ?
Structure bicyclique de l’atropine
Quel amine tertiaire passe facilement la BHE ?
Orphénadrine
Pour quelles indications l’orphénadrine est utilisé ?
•Utilisé dans le traitement des spasmes musculaires et certains symptômes de la maladie de Parkinson
QSJ
Orphénadrine
Concernant les antagonistes muscariniques :
Groupement amine tertiaire ou quaternaire: c’est la forme __ qui est fixée au récepteur. Les dérivés __ sont plus actifs.
Groupement amine tertiaire ou quaternaire: c’est la forme ionisée qui est fixée au récepteur. Les dérivés ammoniums quaternaires sont plus actifs.
Concernant les antagonistes muscariniques :
.Les substituants sur l’N sont de nature __ (Me, Et, ou cyclique)
.Les substituants sur l’N sont de nature alkyle (Me, Et, ou cyclique)
Concernant les antagonistes muscariniques :
Les antagonistes les plus puissants ont un X en __ mais celui-ci n’est pas essentiel. Il peut être remplacé par un __ ou un __ et même un __.
Les antagonistes les plus puissants ont un X en ester (COO) mais celui-ci n’est pas essentiel. Il peut être remplacé par un alcool ou un éther et même un carbinol.
Concernant les antagonistes muscariniques :
R3 peut être un atome d’_ ou un __ (OH, CH2OH ou CONH2)
R3 peut être un atome d’H ou un substituant (OH, CH2OH ou CONH2)
Concernant les antagonistes muscariniques :
Au moins un des substituants (R1, R2) doit être un __ ou __. Ce groupement confère la __, les interactions hydrophobes et Van der Waals, et bloque les effets __
Au moins un des substituants (R1, R2) doit être un cycle aliphatique ou aromatique. Ce groupement confère la liposolubilité, les interactions hydrophobes et Van der Waals, et bloque les effets agonistes
Concernant les antagonistes muscariniques :
Courte chaîne aliphatique (n = 2 à 4). Les antagonistes les plus puissants ont _ __ .
Courte chaîne aliphatique (n = 2 à 4). Les antagonistes les plus puissants ont 2 CH2.
Quelle molécule est un alcaloïde du tabac ?
Nicotine
Nommez les 2 classes d’agonistes nicotiniques.
- AlcaloĂŻdes du tabac
- Agonistes synthétiques
QSJ
NICOTINE
Quel est le pKa de la nicotine?
Quel type de molécule ?
pKa : 8 et 3
Base faible
Comment la nicotine est métabolisée ?
Principalement par N-déméthylation dont le dérivé N-nitrosé formé par l’action des nitrates de l’estomac est bioactivé en agents cancérigènes.
Quel est le t1/2 de la nicotine ?
Quel est le t1/2 de la nornicotine ?
Nicotine = 2-3h
Nornicotine = 16-20h
Quelle est la pharmacodynamie de la Varénicline?
Agoniste partielle des récepteurs nicotiniques neuronaux α4β2 (efficacité de 13 % vs nicotine), elle se lie avec une affinité supérieure à celle de la nicotine
Elle empêche la liaison de la nicotine au récepteur (effet antagoniste).
Quelles sont les 2 catégories de récepteurs NICOTINIQUES avec une distribution différente ?
1) dans les synapses ganglionaires
2) aux jonctions neuromusculaires des muscles squelettiques
Les 2 catégories de nicotiniques sont des récepteurs à ___ et _ molécules d’ACh sont nécessaires pour initier l’effet agoniste.
Les 2 catégories de nicotiniques sont des récepteurs à CANAUX IONIQUES et 2 molécules d’ACh sont nécessaires pour initier l’effet agoniste.
Quelle est la structure des récepteurs nicotiniques ?
Les récepteurs nicotiniques sont des pentamères possédants 4 types différents de sous-unités (2 x α, β, γ, δ) dont deux sous-unités alpha liantes par récepteur.
Quelle est la différence entre les antagonistes nicotiniques?
- Ils sont différentiés par la distance des 2 sites de fixation
- Lorsque 5 à 6 C, bloquent les récepteurs nicotiniques ganglonaires
- Faibles antagonistes neuromusculaires
- Lorsque 9 à 12 C, bloquent les récepteurs nicotiniques neuromusculaires
- Faibles antagonistes ganglionaires
Sur la photo suivante, est-ce un antagoniste nicotinique qui bloque les récepteurs ganglionnaires ou neuromusculaires ?
Neuromusculaire
CAR 9-12 C = long
Quelles sont les caractéristiques des bloqueurs neuromusculaires?
Groupes de molécules dont les deux pôles azotés et ionisés (ium) respectent la distance de 9 à 12 C (1.15 nm) entre les deux sites de fixation de l’ACh
Quels sont les 2 groupes de bloqueurs neuromusculaires ?
1) les agents dépolarisants
2) les agents non-dépolarisants
Expliquer comment fonctionne les agents DÉPOLARISANTS.
- Ces molécules se lient au récepteur nicotinique et agit dans un premier temps comme un agoniste et provoque une brève contraction du muscle.
- Dès que cet effet s’est produit, la molécule reste ancré dans son récepteur, ce qui empêche l’ACh d’y accéder.
- De ce fait, la substance agit à présent en tant qu’antagoniste. On appelle ces molécules des antagonistes dépolarisants.
Les agents dépolarisants sont utilisés pour __
Lors de l’intubation endotrachéale
Relaxant musculaire Ă court terme
Nommez les 2 types d’agents non dépolarisants utilisé lors des anesthésies pour l’intubation et la relaxation musculaire.
1) Dérivés isoquinoline
=> Atracurium (tracrium)
2) Dérivés aminostéroïdes
=> Rocuronium (Zemuron)
L’acétylcholinestérase hydrolyse la fonction ester de l’ACh pour générer de la __.
CHOLINE
Combien de molécules d’ACh l’AChE hydrolyse-t-elle par seconde ?
25 000 par seconde
VF
Il y a assez d’enzyme AChE dans la fente synaptique pour hydrolyser 300 millions molécules d’ACh en 1 milliseconde.
VRAI
Combien de molécules d’ACh un potentiel d’action libère-t-il ?
3 millions
Expliquer le mécanisme réactionnel de l’AChE (4 étapes).
A. L’ACh s’approche de l’AChE et s’y amarre. Dans la poche enzymatique, la sérine joue le rôle d’un nucléophile et un intermédiaire tétraédrique est formé.
B. Sous catalyse base/acide de l’histidine, le groupe carbonyle se reforme par élimination de la partie alcool de l’ester (i.e. expulsion de la choline). La partie acyle de l’ACh est à présent liée de manière covalente au site actif.
C. L’eau fonctionne comme nucléophile, en attaquant le groupe acyle. Un intermédiaire tétraédrique est formé et sous catalyse base/acide de l’histidine le groupe carbonyle se reforme.
D. La serine retrouve son indépendance, de l’acide éthanoïque quitte le site actif et le cycle peut recommencer avec une nouvelle molécule d’ACh.
Concernant les inhibiteurs réversibles, les études SAR ont démontré que :
- La fonction __ est essentielle;
- Le cycle __ est important;
- L’__du cycle pyrrolidine est important (pKa ~8) car c’est la forme __ qui est active.
- La fonction carbamate est essentielle;
- Le cycle benzénique est important;
- L’azote du cycle pyrrolidine est important (pKa ~8) car c’est la forme ionisée qui est active.
Nommez 2 inhibiteurs réversibles nicotinique qui sont HYDROLYSÉS beaucoup plus lentement par l’enzyme.
- NĂ©ostigmine (Prostigmin)
- Pyridostigmine (Mestinon)
Nommez 1 inhibiteur réversible nicotinique qui n’est PAS hydrolysé pas l’enzyme.
Edrophonium (Enlon)
Comment fonctionne les inhibiteurs réversibles nicotiniques ?
Compétitionne avec l’ACh pour le site actif
Quelle est la différence entre le temps d’hydrolyse de l’ACh et celui d’hydrolyse des stigmines?
- L’AChE hydrolyse l’ACh et se regénère en quelques microsecondes
- Les inhibiteurs de types «stigmines» se font hydrolysés plus lentement et l’enzyme se régénère aussi plus lentement (quelques minutes)
Pourquoi l’hydrolyse des stigmines est plus lente ?
Présence d’un ester carbamique
- Hydrolyse de l’ester (rapide)
- Hydrolyse d’un carbamate (plus lente)
Il y a des fibres cholinergiques dans le SNC et l’ACh est un neurotransmetteur qui a un rôle prédominant dans plusieurs fonctions physiologiques comme :
____
– l’équilibre,
– les mouvements,
– l’excitation,
– le sommeil,
– la fatigue,
– l’anxiété,
– la sensation de douleur et
– plusieurs fonctions cognitives [apprentissage, attention, mémoire, expressions des sentiments, satisfaction (dépendance)].
Un déséquilibre cholinergique est impliqué dans certaines pathologies comme ___.
les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, certaines formes d’épilepsie, de dépression, de schizophrénie et d’autisme.
Quelle est la caractéristique principale de l’AChEI comme traitement de l’Alzheimer ?
Une plus grande liposolubilité permettant une distribution au SNC.
Expliquer comment la rivastigmine (exelon) fonctionne.
Inhibiteur réversible de l’AChE de type carbamate.
Comment la rivastigmine (exelon) est éliminée ?
Complètement éliminé par biotransformation par hydrolyse et conjugaison et très peu par le cytochrome P450
t 1/2 de la rivastigmine = ?
Durée d’action ?
t 1/2 de la rivastigmine = 1-2 h
Durée d’action = 10h
Quel est le pKa de la rivastigmine (exelon)?
8,9
Quelle molécule est un inhibiteur irréversible nicotinique?
- Organophosphates (ester de phosphate)
- Issue des gaz de combat
- Ils sont aussi utilisés dans plusieurs pesticides et insecticides
Comment les gaz de combat (inhibiteur irréversible) sont absorbés ?
Inhalation et peau
Quelle est la différence importante entre les AChEI réversible de type stigmines et les irréversibles ?
Ces derniers (irréversibles) subissent un processus de maturation qui augmente drastiquement la durée d’action.
Quelles sont les différentes réactions qui font partie du processus de maturation des AChEI irréversibles ?
- Le phosphore est beaucoup moins électrophile à cause de la délocalisation des électrons le rendant moins enclin à subir une autre hydrolyse
- Le complexe mature ne peut plus subir d’attaque nucléophile et la régénération de l’enzyme active devient impossible.
- La maturation est possible seulement sur les AchEI contenant au moins un P-O
- Le temps nécessaire à la maturation varie selon la nature du lien P-O
Quand les antidotes contre les AChEI irréversibles sont-ils efficaces ?
AVANT la maturation
Nommez 2 antidotes des AChEI.
- Atropine
- Pralidoxine
Quelles caractéristiques de la pralidoxine en font un antidote des AChEI ?
– L’hydrolyse des ester de phosphates par l’eau est plus lente que celle des esters de carboxylates.
– Une molécule avec un pouvoir nucléophile meilleur que l’eau
Nommez 1 AChEI irréversible en pharmacothérapie.
Ecothiopate (Phospholine iodide)
Solution ophtalmique
Pour quelle raison le ecothiopate (phospholine iodide) est-il utilisé ?
- Antihypertenseur oculaire
- Traitement du glaucome chronique
La présence de quelle molécule sur l’ecothiopate augmente sa sélectivité pour l’AChE ?
Présence de l’ammonium
Jusqu’à combien de temps peut-on observé les effets de la diminution de la pression intraoculaire de l’ecothiopate?
4 semaines
