CARCINOMA DELLA TIROIDE

Question 1

EPIDEMIOLOGIA

Answer 1

• patologie molto importanti, causano negli USA circa 7000 morti/anno, meno frequenti degli adenomi, incidenza è in aumento, per aumento di sensibilità dei metodi di eco
• incidenza triplicata in tutto il mondo,
• mortalità non molto importante perché si associa ad alta percentuale guarigione
• prevale nel sesso femminile con rapporto 3:1, rispetto ad altre patologie tiroidee come tiroidite di Hashimoto che si possono presentare come noduli tiroidei la differenza è molto minore,
• Tutte le età possono essere interessate, abbiamo un picco verso i 40-60 aa.

Question 2

PROGNOSI

Answer 2

Le neoplasie tiroidee possono insorgere a qualsiasi età, anche in età pediatrica (specie il carcinoma papillifero), colpiscono prevalentemente il sesso femminile (rapporto 2:1) e generalmente presentano buona prognosi (salvo il carcinoma anaplastico), soprattutto nell’infanzia sono caratterizzati da un comportamento piuttosto blando anche in caso di metastasi

Question 3

STADIAZIONE

Answer 3

La stadiazione si effettua in base a dimensioni della massa e presenza di metastasi:
* Stadio 1: carcinoma confinato alla tiroide (<2cm)
* Stadio 2: simile allo stadio precedente, è però più grande (2-4cm)
* Stadio 3: carcinoma di grosse dimensioni (>4cm) e/o con metastasi locali
* Stadio 4: carcinoma con metastasi a distanza

Question 4

EZIOLOGIA, FATTORI DI RISCHIO

Answer 4

• Gozzo:.
• Adenomi: Carcinomi solitari ex adenomi, vedi su;
• Età: non è correlata, poiché abbiamo carcinomi a ogni età;
• Radiazioni: Esposizione a radiazioni ionizzanti, in particolare nei primi due decenni di vita sono il maggiore fattore di rischio predisponente al k tiroideo Tonsillectomia con radiazioni, Timo,Acne (Chernobyl 1986);
• TSH: possono essere correlati con gli adenomi ma non molto con carcinomi;
• Fattori etnici e ambientali ;
• Deficit iodio alimentare: esempio di Islanda e Svizzera, anche il gozzo causato da deficit alimentare di iodio è causa di k tiroide,
• Fattore età:Tempo di latenza perché un cancerogeno agisca ;
• Somma di più cancerogeni;
• Familiare: Sicuramente molto importante nel carcinoma midollare (mutazione del proto-
  oncogene RET nella MEN-2 per il carcinoma midollare);
• Fattori ormonali;

Question 5

TIPI ISTOLOGICI

Answer 5

Papilliferi in gran parte dei casi
- Follicolari rarissimi in soggetti giovani
Carcinomi indifferenziati hanno la prognosi peggiore,
* Papilliferi75-80 %
* Follicolari10-20 %
* Poco Differenziati
* Indifferenziati < 5 %
* Midollari 5 %
* Altri 2 %

Question 6

CLASSIFICAZIONE

Answer 6

segue un criterio strutturale, piuttosto che clinico o istogenetico
- Si basa su criteri anatomopatologici e di rilevanza clinica,

Question 7

PRINCIPALIK TIROIDE,

Answer 7

• CARCINOMA PAPILLIFERO (75-80%)
• CARCINOMA FOLLICOLARE (10-20%)
• CARCINOMA ANAPLASTICO (INDIFFERENZIATO, <5%)
• CARCINOMA MIDOLLARE (5%)
• ISTOTIPI INTERMEDI (a metà strada tra un carcinoma differenziato e uno indifferenziato, 3-5%)
• ALTRI: K MUCINOSO, K SQUAMOSO, K MUCOEPIDERMOIDE, SARCOMI, EMANGIOENDOTELIOMA
  MALIGNO

Question 8

COSA FARE DI FRONTE A LESIONE CITOLOGICAMENTE DUBBIA,

Answer 8

• Talvolta impossibile differenziare tra lesioni ben differenziate e forme infiltranti
• ## Se si ha una lesione citologicamente dubbia la clinica deve orientarsi in base ad altri parametri (es. dimensioni del nodulo).

Question 9

ORIGINE

Answer 9

gran parte dei carcinomi tiroidei, ad eccezione dei k midollari, deriva dall’epitelio follicolare tiroideo,

Question 10

ALTERAZIONI GENETICHE DELLE NEOPLASIE MALIGNE CHE DERIVANO DALLE CC FOLLICOLARI , PRATICAMENTE TUTTI TRANNE K MIDOLLARI

Answer 10

Le alterazioni genetiche delle neoplasie maligne che derivano dalle cellule follicolari si trovano su due vie oncogene:
1 via fosfatidil inositolo 3 chinasi,
2 via della protein chinasi mitogeno attivata MAP, in quasi tutti i carcinomi papillari,

Nelle cellule normali queste vie, correlate ad espressione di fattori di crescita, sono attivate solo temporaneamente a seguito del legame ligando solubile recettore, che a sua volta consente la trasduzione del segnale intracellulare. Nei carcinomi della tiroide, le mutazioni con acquisizione di funzione in questa via determinano l’attivazione costitutiva del recettore anche in assenza di ligando, favorendo la cancerogenesi.
* Gene RET/PTC, TRK, PAX8/PPAR gamma;
* Riarrangiamenti genici nel 20-40% carcinomi papilliferi;
* Più spesso il gene RET /PTC (10q11);Il recettore transmembrana della tirosin chinasi
* Coinvolto sia nel papillare che nel midollare;
* Gene RET/PTC è un gene chimerico da fusione RET con altri geni che determinano persistente attivazione del recettore della tirosin chinasi indipendente dal ligando; ia MAP chinasi, presente in gran parte dei tumori papillari
* RET descritto fuso con altri 12 geni risultanti in almeno 17 condizioni chimeriche;
* RET/PTC1 2/3 dei casi;
* RET/PTC3 1/3 dei casi;
- * RET/PTC2 meno del 5% dei casi;
* Altri rarissimi;
* RET/PTC associati con esposizione a radiazioni terapeutiche o ambientali (Chernobil)
* Associato a K Papilliferobambini e giovani adulti In genere sono più blandi , meno proliferazione, meno recidive andamento favorevole meno quadri di deffirenziazioneno prognosi;
* Attivazione MAP kinasi (mitogenactivatedproteinkinasipathway) (funzione di proliferazione, sopravvivenza cellule, differenziazione) e consegue a riarrangiamenti genici,
mutazioni attivanti (RET/PTC, BRAF, RAS);
* NTRK1: poco frequenti, attivazione indipendente della tirosinKinasi;
* BRAF: mutazioni attivanti nel 30-70% dei K papilliferi; mutazioni con acquisizione di funzione

Question 11

BRAF, ALTERAZIONI, PROGNOSI

Answer 11

La presenza di mutazioni BRAF è correlata ad una prognosi infausta.
- Generalmente mutazioni RET PTC e BRAF sono escludenti , o c’è una o l’altra,

Question 12

ALTERAZIONI GENETICHE K FOLLICOLARE

Answer 12

• RAS : K, N, H RAS, mutazioni correlano con aspetti clinici sfavorevoli, perdita di differenziazione, evoluzione sfavorevole
• PAX8/PPAR gamma, correlata con genere femminile, giovane età, alta cellularità, invasività
• PI-3K/PTEN/AKT: sindrome di Cowden, da 1 3 a 1 2 dei k follicolari, PTEN è un gene oncosoppressore

Question 13

Alterazioni genetiche carcinoma indifferenziato:

Answer 13

comprendono sia quelle osservabili in k ben differenziati, anche se in percentuale molto maggiore ma anche altri eventi genetici come inattivazione di p53 o mutazioni attivanti beta catenina, che sono limitate ai k anaplastici e possono essere correlate al loro comportamento aggressivo
* CTNNB1: (Beta catenina): 5-65%
* RAS: 10-50%
* BRAF 10-40%,
* PIK3CA: 5-25%
* PTEN: 5-20%
* TP53
* PI3K/PTEN/AKT

Question 14

ALTERAZIONI K MIDOLLARI DELLA TIROIDE

Answer 14

• MEN 2,
• Mutazioni germinali del protoncogene RET, che portano ad attivazione costitutiva del recettore,
• No riarrangiamenti cromosomici RET o RET PTC

Question 15

PROGNOSI

Answer 15

Mortalità molto rara
- Mortalità correlata prevalentemente a stadi avanzati del tumore al momento della diagnosi, presenza di metastasi, o forme molto indifferenziate di k
- Tende ad essere asintomatico e stazionario
- Lentamente progressivo,
- Regressivo con spesso emorragie,
- Iperfunzionante
- Prognosi differente sulla base del tipo istologico del k , importanza della via prevalente di metastatizzazione
- In età pediatrica prognosi è eccellente.

Question 16

PROGNOSI ASSOCIATA ALLE DIFFERENTI FORME ISTOLOGICHE

Answer 16

• Via prevalente di metastatizzazione
• Via linfatica , metastasi prevalentemente ai linfonodi locoregionali, prognosi generalmente migliore, es carcinomi papilliferi
• Via ematica, generalmente prognosi peggiore, metastasi cerebrali, K follicolari

Question 17

STADIAZIONE K TIROIDEI

Answer 17

• Stadio i -intratiroideo;
• Stadio ii-mobile sui tessuti peritiroidei ma con metastasi cervicali mobili;
• Stadio iii-fisso localmente o fisso nei linfonodi cervicali;
• Stadio iv-metastasi a distanza