Calcium och Fosfat homeostas vid CKD Flashcards
Generellt
Den nedsatte mängd av fungereande nefroner i CKD medför ändrat homeostas för en det ämnes som utsöndras i urinen - t.ex. calcium och fosfat.
Adaptiva ändringar i hormoner som styr Ca och fosfat homeostasten, sker redan i tidiga stadier av CKD, för att bibehålla normal plasma konc av Ca och fosfat, genom ökat nivå av PTH och FGF-23 (fibroblast growth factor-23).
Hyperfosfatemi och jonicerat hypocalcemi förekommer först vid sena stadier av CKD, däremot förekommer en tidig stegring av FGF-23 och PTH och anses som tidiga markörer för mineral and bone disorders (MBD) associerat med tidig CKD.
CKD-MBD har ersätt den tidigare terminologi sekundär renal hyperparatyreos, eftersom man har fått förståelse för fler aktörer i denna process.
Fosfat (och calcium) homeostas
Fosfat homeostas kräver balans mellan dietary intake, exchange av fosfat mellan extracellulär och benlagrings “pool” och renal exkretion. Dock ännu oklar exakt hur regleras fysiologisk.
Båda fosfat och calcium är under kontroll av det calcitropic hormon PTH och Calcitriol (Aktiva form av vitamin D).
Calcitriol och PTH responderar på nedsatt extracellulär koncentration av joniserat calcium.
Nedsatt iCa i ECF (extracellular fluid) -> ökat sekretion av PTH -> Nedsatt renal exkretion av Ca + ökat exkretion av fosfat + Stimulerar ökat produktion av Calcitriol + stimulerar frisättning av Ca och fosfat från ben.
Ökat Calcitriol -> Ökat intestinal absorption av Ca och fosfat + som PTH stimulerar frisättning av Ca och fosfat från ben + Inhiberar frisättning av ytterligare PTH.
Nettoresultatet blir ökat konc. av Ca med stabil nivå av fosfat (pga ökat renal exkretion pga PTH effekt). När ECF nivå av iCa uppnås inaktiverat PTH via negativ feedback.
Detta system säkrar att benlager av Ca frisätts vid behov.
Fosfat filtreraras fritt i njurarna och exkretionen styrs av en overflow mekanism.
Fosfat reabsorberas vid en natrium och fosfat co-transport i prox. tubuli upp till en vis tröskelgräns, och resterande utsöndras i urinen. Båda PTH och FGF-23 reducerar antalet av natrium/fosfat co-transportare och därmed ökar exkretion av fosfat i urinen. Men PTH ökar även frisättningen av fosfat från benvävnaden (Tilsammans med Ca), och därmed hämmas effekten av PTH för att sänka nivån av fosfat i ECF. Dessa “konkurrerande” effekter på ben och njurar funkar bäst vid normal njurfunktion, då njurens kapacitet för exkretion av fosfat är avhängig av GFR -> Dvs att i djur med CKD vill det ökade nivå av PTH medför en akkumulering av fosfat i kroppen utanför benlagren.
Primärmålet för PTH är att reglera calciumkoncentrationen i ECF.
Då mekanismerna för calcium och fosfat homeostas hänger ihop, medför ökat nivå av fosfat ett reciprokt fall i iCa koncentration.
Calcitriol medför ökat GI resorption av Ca+fosfat, och PTH ökar resorption i benlagren, men i njuren funkar PTH vid att öka exkretion av fosfat och rearsorption av calcium i det glomerulära filtrat.
Ökat plasma fosfat stimulerar PTH sekretion och inhiberar calcitriol formation i njuren.
Phosphatoniner
Phosphatoniner er fosfatreglerande hormoner.
FGF-23 är identifierat som et fosfatonin.
FGF-23 sekreres ffa. från ben som respons på ökat cacitriol och fosfatnivå.
FGF-23 nedreglerar Na/fosfat co-transportare i prox tubuli (Samma som PTH), samt syntesen av calcitriol och ökar därmed fosfatexkretionen.
FGF-23 sänker även syntes och sekretion av PTH i parathyreoidea.
Konklusion: FGF-23 utsöndras ffa som respons på hyperfosfatemi, och sänker ECF nivån av fosfat genom ökat renal exkretion, nedsatt intestinal upptag (Via inhibering av calcitriol) och nedsatt frisättning från ben (via inhibering av PTH).
Prevalens av mineral and bone disorder i CKD
Hyperfosfatemi och hyparatyreos är vanliga fynd i båda hundar och katter med CKD.
Studie visar att 84% av katter med CKD har hyperparatyreos.
47% med IRIS stage 2 (Kompenserat och ingen kliniska tecken) hade hyperparatyreos och 20% hade fosfat över referens. Hyperparatyreos noterat i patiender med normal iCa och fosfat.
Joniserat hypocalcemi och lågt cirkulerande nivå av calcitriol primärt dokumenterar i IRIS stage 4 (End-stage).
Studie från 2012 visade att katter som utvecklade azotemi inom en 12 månaders period, hade signifikant högre PTH nivå än katterna som inte utvecklade azotemi. 19% av katterna som utvecklade azotemi, hade redan förhöjt PTH nivå dag 0 fast ingen hade hyperfosfatemi. Ca och fosfat ökade också signifikant i dessa katter under samma period. Studien visade, vid 12 månader, också att 35% av katterna som utveckla azotemi hade utvecklat hyperparatyreos, men endast 16% hade utvecklat hyperfosfatemi.
Samma vidsats för hund. Hypertyreos: 36.4 % av stage 1 (IRIS), 50% av stage2, 96% av stage 3 och 100% av stage 4.
Prevalensen av hyperfosfatemi var lägre vid steg 1 och steg 2.
Dessa data tyder på att hyperparatyreos utvecklas innan hyperfosfatemi, joniserat hypocalcemi och nedsatt calcitriol nivå i båda hund och katt.
Calcium
Calcium rubbningar mer sällsynt än fosfat rubbningar i CKD.
Hypercalcemi baserat på serum total calcium rapporterat i 10-11,5% av katter med CKD. Nivån av joniserat hypercalcemi i felin CKD oklar, då flesta studier mätt serum total Ca.
Fler studier i hund och katt visar dock att iCa kan vara båda normalt och lågt i båda hundar och katter med CKD som har total hypercalcemi.
Patogenesen för total hypercalcemi menas att vara multifaktoriell, men menad bl.a. att vara orsakat av PTH medierat benresorption , intestinal absorption pga ökat sensitivitet för calcitriol, samt ökat komplexbildning av calcium med anioner.
Patogenesen för joniserat hypercalcemi vid CKD menas avv vara pga. autonom hypersekretion av PTH, benämd tertiär hyperparatyreos.
FGF-23 och CKD
Begränsat veterinär litteratur, men human litteratur visar att FGF-23 stigar tidigt i CKD, och troligen innan PTH. Koncentrationen fortsätter att stiga upp till 1000x referens i predialys CKD.
2 studier indikerar att samma gäller i katt.
Troligen är ökat FGF-23 koncentration mer prevalent än CDK-MBD i non-azotemi och lindr.-azotemi stegen i felin CKD.
Annan studie vidare även av plasma FGF-23 stegring med stigande IRIS score (FGF-23 stigar som njurfunktion avtar).
Kattar med samma IRIS stage och kreatinin, men olika fosfat, visade at dom med högre fosfat hade högre FGF-23.
Studie även visat att utfodring med fosfat-begränsat njurdiet till katter med hyperfosfatemi, medförde fall i fosfat, PTH och FGF-23, men ingen förändring i creatinin.
Däremot katter med normofosfatemi fick endast fall i FGF-23, medans serumfosfat, PTH och creatinin la kvar på samma nivå.
Dessa data indikerar att FGF-23 regleras av fosfat intak via diet och at FGF-23 kan vara den tidigaste indikatorn för CKD-MBD.
FGF-23 utdsöndras via njuren, så stigar som GFR sjunkar.
Troligen samma effekter i hund som för katt.
Patofysiologi för CKD-MBD (Hypotes, utforskas fortfarande)
CKD-KBD (Tidigare renal sekundär hyperparatyros).
I tidig CKD, will fosfat retention medföra en stegring av FGF-23 via för nuvarande oklar receptor.
FGF-23 har olika effekter i tidig CKD:
- Inhibering av natrium-fosfat cotransporter i prox. tubuli och därmed öka fraktion av fosfat som utsöndras.
- Inhibering av 1-alpha-hydroxylase vid ökat fosfat och FGF-23, medför nedsatt syntes av calcitriol, och därmed nedsatt forsfatupptag i tarmen.
- FGF-23 inhiberar PTH direkt via receptorer i gl. parathyreoidea. Detta medför nedsatt frisättninga av iCa och fosfat från ben.
Den nedsatt produktion och ökade exkresion av fostfat pga FGF-23 för att fosfathomeostasen kan upprätthållas och motverka utveckling av CKD-MBD.
I svårare CKD vill FGF-23 koncentrationen fortsätta stiga, ffa. pga 3 olika anledningar:
- Som GFR sjunker, sjukar även filtrationen av FGF-23 som urskiljas via njurarna.
- När GFR sjunkar under ett kritisk punkt, böjar fosfatkonstentrationen i blodet att stiga, vilket stimulerar ytterligare frisättning av FGF-23
- Målorgans restistens för FGF-23 utveckas sfa målreceptorerna nedjusteras, vilket medför att FGF-23 förlorar sin direkt inhibering av PTH.
FGF-23 kan beaktas som ett uremisk toxin, då det vill fortsätta dämpa calcitriol, trot det inte längre kan hjälpa med att hyperfosfatemin pga den nedsatta njurfunktion.
-> den nedsatta nivån av calcitriol medför en nedsatt inhibering av PTH sektretion och ökar indirekt sekretionen av PTH via nedsatt GI upptag av iCa, vilket medför et nedsatt iCa nivå i plasma. Den joniserade hypocalcemin blir därmed den huvudverkande drivkraft för ökningen av PTH. Ytterligare stimulerar hyperfosfatemi sekretionen av PTH direkt. Resistens mot FGF-23 i gl. paratyreoidea medför att PTH sekretion ej längre inhiberas trots förhöjt nivå av FGF-23.
Utvecklingen av uppenbar hyperfosfatemi brukar först hända sent i progressionen av CKD-MBD i denna model, då båda PTH och FGF-23 ökar fosfaturi, och den fraktionella exkretionen (Jämför med Ca), är högst när båda FGF-23 och PTH är höga. Därmed vill ökat av båda dessa kompenserar för nedsatt mängd nefroner och därav GFR, till en viss gräns. I End stage CKD (IRIS stage 4), är där resistens mot båda FGF-23 och PTH, vilket medför hyperfosfatemi och calcitriol deficiens, trots ökade nivåer av båda FGF-23 och PTH.
Kliniska konsekvenser av CKD-MBD i hund och katt
CKD-MBD associerat med nedsatt överlevnadstid, samt ökat morbiditet.
Kliniska manifestationer av CKD-MBD inkluderar mjukdelsmineralisering och renal osteodystrofi.
Katter med CKD kan utveckal patologisk frakturer, lösa tänder och rubberjaw som konsekvens av bendemineralisering.
Mjukdelar som kalcifieras i felin CKD, är ofta njurer och trorakale+abdominale aorta, magsäckväg samt pulmonära artär och kapillär.
Metastatisk klicifiering av tassar kan också förekomma hos båda hund och katt.
Kalcifiering mer sannolikt om Calcium och fostfat produktet (Ca(total)*fosfat) överstigar 5,65 mmol^2/L^2
Ytterligare visar studie att median survival time i hundar med Calcium och fostfat produktet (Ca*fosfat) >5,65 mmol^2/L^2 är 30 dagar.
Hyperfosfatemi vid CKD associeras med kortare överlevnadstid i båda hund och katt.
Reducering av fosfat-intag vid att ge ett njurdiet har visats att öka överlednadstid i båda hundar och kattar med CKD: Detta betyder att det är viktigt att utreda CKD-MBD i ett tidigt stadie, för att förlänga överlevnadstid (FGF-23 troligen tidigaste markör på CKD-MBD).
Från IRIS om FGF-23
Kidneys are central to phosphate homeostasis. When functional renal mass is reduced in
chronic kidney disease (CKD) phosphate is retained, because phosphate excretion is limited
by glomerular filtration rate (GFR). The kidney is unable to secrete phosphate into the filtrate
– it is excreted by an overflow mechanism that depends on the capacity of proximal tubules to
reabsorb it. The familiar action of parathyroid hormone (PTH) on proximal tubules is to reduce
expression of sodium- linked phosphate transporters and thereby increase elimination of
phosphate in urine. In CKD, PTH secretion increases as an (mal)adaptive response to aid
phosphate excretion by diseased kidneys. But PTH is secreted primarily in response to
changes in plasma ionised calcium concentration, so it has long been assumed that other
hormones play a direct role in phosphate regulation. Over the last 15 years much basic
research has occurred to identify these ‘phosphotonins’, endocrine mediators that regulate
phosphate.
What is FGF-23?
FGF-23 is a 30 kD protein secreted by osteocytes and osteoblasts. It was discovered in 2000
as a circulating factor found in excess in hypophosphataemic patients with tumour-induced
osteomalacia.
What stimulates FGF-23 secretion?
Increases in plasma phosphate and calcitriol both stimulate FGF-23 secretion, but how cells
producing FGF-23 sense and respond to changes in phosphate concentration is not
understood at present.
What does FGF-23 do?
This low molecular weight polypeptide hormone is involved in phosphate and calcitriol
homeostasis. It binds to FGF Receptor 1, expressed on renal tubular epithelium and in
parathyroid and pituitary glands. It requires the co-factor a-klotho to activate these receptors. In
kidneys it inhibits synthesis of sodium-linked phosphate transporters and so has a
phosphaturic effect similar to PTH. It also inhibits 1a-hydroxylation
of 25-hydroxycholecalciferol by tubular epithelium and favours 24-hydroxylation to produce
24,25-dihydroxycholecalciferol, an inactive metabolite. In parathyroid glands, FGF-23 inhibits
PTH synthesis and secretion. Knockout mice that lack FGF-23 are hyperphosphataemic, with
increased tubular reabsorption of phosphate, increased plasma concentrations of calcitriol and
reduced plasma concentrations of PTH. Recombinant FGF-23 caused hypophosphataemia
and increased renal phosphate clearance when injected into mice. Both these findings provide
evidence for the physiological actions of FGF-23.
Can FGF-23 be measured in the cat?
A sandwich ELISA has been validated for use in cats. The absolute accuracy of the
assay is not known but the reference interval is 56 – 700 pg/ml, considerably higher
than in human plasma (8.2 – 54.3 pg/ml).
What factors influence plasma FGF-23?
As a low molecular weight protein FGF-23 is excreted from plasma via glomerular
filtration. Hence, FGF-23 can be used as a surrogate marker of GFR and has been
shown to increase in proportion with reduction in GFR in the cat (Finch et al., 2013) and
to be significantly higher with each IRIS stage of CKD (Stages 1 to 4) (Geddes
et al., 2013a). However, there is clear evidence that plasma phosphate also influences
plasma FGF-23 concentrations in the cat, as hyperphosphataemic cats have higher
plasma FGF-23 within a given IRIS CKD stage than normophosphataemic cats
(Geddes et al., 2013a). Furthermore, dietary phosphate restriction leads to reduced
plasma FGF-23 concentration (Geddes et al., 2013b). Preliminary data show that in
cats with CKD and hypercalcaemia, plasma FGF-23 concentrations are increased,
suggesting that calcium stimulates FGF-23 secretion.
What might be the clinical value of measuring plasma
FGF-23 concentration?
Plasma FGF-23 is correlated with survival in human patients with CKD and the same
appears to be true in the cat – so FGF-23 might be a useful prognostic indicator in cats
at first diagnosis of CKD (Geddes et al., 2015). Studies have shown that plasma
FGF-23 is a predictor of the onset of azotaemia in cats (Finch et al., 2013). In addition,
dietary phosphate restriction of cats where plasma phosphate concentrations were
within the IRIS target range for phosphate still led to reduction in plasma FGF-23
concentration, whereas PTH concentrations and plasma phosphate concentrations did
not change significantly (Geddes et al., 2013b). Thus, it is possible that plasma FGF-23
concentrations might indicate the need for dietary phosphate restriction due to whole
body phosphate overload where plasma phosphate concentrations have not yet
increased.
Conclusion
FGF-23 is a novel phosphaturic hormone, knowledge of which is in its infancy in
veterinary species. It is clearly involved in phosphate regulation in the cat.
Measurement of this protein in the blood may be of diagnostic and prognostic utility and
could prove useful for guiding treatment.
Bedömning av CKD-MBD
Radiologisk mineralisering endast evident i “late stage”, men CKD-BMD börjar i pre-azotemistadiet.
Hyperfosfatemi uppstår först i sent skede av CKD-MBD
För att utnyttja fosfat som en tidig biomarkör för CKD-MBD, är referensvärden utfärdat av IRIS (Lägre än referenslab).
Målet skall vara att hålla fosfat lågt i, eller åtmistone i fosfatreferensintervalet utfärdat av IRIS.
Fostat bör kollas i en stabil och fastande patient, då fosfat stigar efter mat.
FGF-23 ej utforskat lika mycket i hund som katt.
Studier visar FGF-23 stegring i IRIS stage 2 och 3, trots fosfat inom IRIS referens. Därför borde man idealt kolla FGF-23(Inget kommercielt lab som erbjuder analys) och PTH(Vikigt att kolla intakt biologisk aktivt PTH - ej c-termial fragment). Idealt även att kolla calcium och calcitriolnivå(Dyrt och svårt tillgängligt test).
Konklusion: Pga av ovanstående, är bedömning av CKD baserat på plsama fosfat i en fastande stabil patient, och tolkas enligt IRIS guidelines och referensvärden.
