Auto-APP 3 - Immunité médiée par c + hypersensibilité type IV

Question 1

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE

Answer 1

Réaction immunitaire au cours de laquelle l’activation des macrophages par les lymphocytes T et l’inflammation provoque des lésions tissulaires. Caractérisée par une rougeur et un épaississement (à différencier de l’œdème : ici, il y a dépôt de fibrine dans la lésion) en 12-48 heures. Le délai est dû au temps nécessaire pour que les lymphocytes T effecteurs atteignent le site de provocation antigénique et commencent leur sécrétion de cytokines.

L’hypersensibilité retardée est caractérisée par une accumulation périvasculaire de lymphocytes T CD4+ et de macrophages. Les sécrétions des cytokines augmentent la perméabilité microvasculaire, ce qui amène un œdème dermique et un dépôt de fibrine.

Question 2

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

LYMPHOCYTES T CD4+

Answer 2

Sous-population fonctionnelle de lymphocytes T dont les principales fonctions effectrices consistent à activer les macrophages au cours des réponses immunitaires cellulaires et à favoriser la production d’Ac par les lymphocytes B au cours des réponses immunitaires humorales (différenciation des lymphocytes B en plasmocytes).

Question 3

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

LYMPHOCYTES T CD8+

Answer 3

Lymphocyte dont la fonction effectrice principale est de reconnaître et de détruire les cellules infectées par des virus ou d’autres germes intracellulaires. Reconnaît les cellules présentant un antigène lié à leur CMH I, et les cellules T cytotoxiques peuvent détruire ces cellules.

Question 4

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

MACROPHAGE

Answer 4

Cellule phagocytaire tissulaire dérivée des monocytes sanguins, qui joue des rôles importants dans les réponses immunitaires innée et adaptative.

Les macrophages sont activés par les produits microbiens comme l’endotoxine (LPS des bactéries), par des molécules comme le ligand de CD40 et par des cytokines des lymphocytes T comme l’interféron-γ. Les macrophages activés phagocytent et détruisent les micro-organismes, sécrètent des cytokines pro-inflammatoires et présentent les antigènes aux lymphocytes T auxiliaires.

Les macrophages peuvent adopter différentes morphologies dans différents tissus, notamment les microglies dans le système nerveux, les cellules de Kupffer dans le foie, les macrophages alvéolaires dans les poumons et les ostéoclastes dans les os.

Question 5

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

GRANULOME

Answer 5

Une forme distinctive d’inflammation chronique (causée par des agents infectieux ou non infectieux) qui consiste en une agrégation de macrophages activés qui sont transformés en un amas de cellules épithélioïdes qui sont souvent fusionnées en cellules géantes multinucléées et entourées par une couche de leucocytes mononucléaires (surtout lymphocytes et parfois plasmocytes) qui apparaissent sur la peau, des muqueuses ou des organes.

Il contient des petits macrophages, des macrophages épithélioïdes, des macrophages multinucléés, des lymphocytes, des plasmocytes et des neutrophiles.

Question 6

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

GRANULOME IMMUN

Answer 6

Il est causé par un antigène persistant ou non dégradable (tuberculose).

Question 7

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

GRANULOME À CORPS ÉTRANGER

Answer 7

C’est une agglomération de cellules épithélioïdes autour du corps étranger trop gros pour être phagocyté.

Question 8

DÉFINIR LES TERMES SUIVANTS:

CYTOTOXICITÉ MÉDIÉE PAR DES LYMPHOCYTES T

Answer 8

Il s’agit de l’extension de la réaction d’hypersensibilité retardée. Stimulé par les CD8, lysent les cellules présentant l’antigène lié à leur CMH I. Impliqué dans les réactions contre des virus ou le rejet de greffe d’organes.

Question 9

Décrit ce qui arrive lors de la 1ÈRE EXPOSITION AVEC L’ANTIGÈNE DU CORPS OU DE L’ENVIRONNEMENT

Answer 9

Le lymphocyte T CD4+ reconnait le peptide antigénique présenté par le CMH-II d’une cellule dendritique ou d’un macrophage.

Puis la cellule dentritique produit IL-12 ou IL-17,IL-6ou IL-23

o Si la cellule dendritique produit IL-12 -> Différenciation du lymphocyte en TH1. La différenciation est aussi favorisée par IFN-γ, produit par les NK et les TH1
• Les TH1 sécrètent principalement des IFN-γ, ce qui active les macrophages.

o Si la CPA produit IL-17, IL-6 ou IL-23 -> Différenciation du lymphocyte en TH17
• Les TH17 sont quant à eux responsable du recrutement les leucocytes (surtout les neutrophiles).

Question 10

Qu’arrive-t-il lors de la 2E EXPOSITION À L’ANTIGÈNE (HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE)

Answer 10

Les lymphocytes T générés à l’exposition précédente (TH1 ou TH17) sont recrutés et activés par la présentation de l’antigène par une APC.

o Les TH1 sécrètent l’IFN-γ : l’activateur de macrophages le plus puissant

• Les macrophages activés :

o Augmentent l’activité phagocytaire et microbicide

o Expriment aussi plus de CMH-II et de costimulateurs, ce qui augmente la capacité de présentation de l’antigène

o Sécrètent plus d’IL-12, ce qui augmente la stimulation des TH1

o Les TH17 sécrètent IL-17 et plusieurs autres cytokines, ce qui augmente le recrutement de neutrophiles et de monocytes, ce qui augmente l’inflammation.

Puisque les cytokines produites augmentent le recrutement et l’activation des leucocytes, ces réactions inflammatoires deviennent chroniques sauf si l’agent offensant est éliminé ou que le cycle est interrompu thérapeutiquement.

L’hypersensibilité retardée se produit 12 à 48 heures après exposition à un antigène protéique pour lequel on est déjà sensibilisé. Le délai est dû au temps nécessaire pour que les lymphocytes T effecteurs atteignent le site de provocation antigénique et commencent leur sécrétion de cytokines.

Caractérisée par une accumulation périvasculaire de lymphocytes T CD4+ et de macrophages. Les sécrétions des cytokines augmentent la perméabilité microvasculaire, ce qui amène un œdème dermique et un dépôt de fibrine.

Question 11

GRANULOME À CORPS ÉTRANGER

Answer 11

• Agglomération de cellules épithélioïdes et de cellules géantes multinucléées autour et à la surface du corps étranger trop gros pour être phagocyté comme le talc, les sutures, les fibres végétales.
• Se forme autour de corps étrangers inertes, par exemple des fils de suture en matière synthétique. La formation de ces granulomes ne représente pas une réaction immunitaire contre ces corps étrangers.
• En étant recouvertes de macrophages, ces particules sont moins dommageables pour les tissus et peuvent demeurer pour la vie.

Question 12

GRANULOME IMMUNITAIRE

Answer 12

• Résulte de l’activation des macrophages dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité retardée.
• Causé par des particules insolubles (souvent microbes intracellulaires) capables d’induire une réponse immunitaire cellulaire et difficilement dégradable;
• Les macrophages ingèrent les particules, les apprêtent et les présentent aux lymphocytes T qui sont alors activés, et qui produisent des cytokines (IL-2 et IFN-γ) activant à leur tour les macrophages (qui peuvent alors se différencier en cellules épithélioïdes puis en cellules géantes).

Question 13

4. DÉCRIRE BRIÈVEMENT LA CYTOTOXICITÉ MÉDIÉE PAR DES LYMPHOCYTES T

Answer 13

Les lymphocytes T cytotoxiques sont dirigés contre les antigènes présentés par les CMH-I. Ils tuent les cellules infectées par un virus : les peptides viraux sont présentés par CMH classe I et le complexe est réorganisé par le TCR des lymphocytes T CD8+.

Ils pourraient aussi sécréter certaines cytokines, dont IFN-γ, et promouvoir l’inflammation, mais moins que les CD4+.

Question 14

Quels sont les 2 mécanismes utilisés par les lympho T CD8+ pour tuer?

Answer 14

Ø Perforines
- Elles sont stockées dans les granules lysosomiaux des lymphocytes T cytotoxiques.

• Elles se lient à la membrane plasmique de la cellule infectée et favorisent l’entrée des granzymes.
• Elles causent la lyse osmotique parce que l’eau pénètre par les trous.

Ø Granzymes

• Elles sont stockées dans les granules lysosomiaux des lymphocytes T cytotoxiques.
• Elles pénètrent dans la cellule ciblée par les trous faits par la perforine.
• Ce sont des protéases qui clivent et activent les caspases donc induisent l’apoptose.
• > Le signal induit la liaison entre Fas sur la cellule cible et son ligand sur le CTL (lympho T cytotoxique)

Question 15

Les CD8+ jouent un rôle important dans quels évènements cliniques/pathologiques?

Answer 15

Les CD8+ jouent un rôle important dans le rejet de greffes et pourraient contribuer à certaines pathologiques auto- immunes comme le diabète de type 1 par destruction des cellules β du pancréas, qui produisent de l’insuline.

Question 16

1. Donnez un exemple de réaction d’hypersensibilité retardée

Answer 16

Dermatite de contact

Question 17

2. Nommez trois cytokines impliquées dans l’hypersensibilité retardée et expliquez brièvement leur action.

Answer 17

IL-2, IFN-gamma, TNF ; pour leur action, voir ci-dessous (activation des macrophages).

Les cellules CD4 activées sécrètent des cytokines, dont les plus importantes sont l’interféron gamma, l’interleukine-2 et le “tumor necrosis factor”. Il en résulte une activation des macrophages, une prolifération et accumulation de lymphocytes T, et des phénomènes vasculaires de vasodilatation et d’extravasation de cellules inflammatoires au site de la réaction.

Dans certaines réactions d’hypersensibilité retardée, la sécrétion d’IL-2 par les cellules CD4+ active les cellules T CD8+ cytotoxiques. La cytotoxicité médiée par les cellules T est donc une extension de la réaction d’hypersensibilité retardée.

Question 18

3. Qu’est-ce qu’un granulome ?

Nommez trois maladies où l’on peut en retrouver.

Answer 18

Accumulation de macrophages d’aspect épithélioïde et d’autres cellules.

Tuberculose, syphilis, sarcoïdose

Question 19

4. Expliquez le mécanisme par lequel le système immunitaire peut détruire des cellules infectées par un virus

Answer 19

Activation des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques (voir ci-dessous)

Question 20

1.1

Vous voyez en consultation un garçon de 8 ans qui présente depuis 2 jours des lésions cutanées
rouges, suintantes, prurigineuses aux membres inférieurs. Deux jours avant l’apparition des lésions, l’enfant s’était promené dans les bois près du chalet de son grand-père, malgré l’interdiction de ses parents à cause de la présence d’herbe à puce dans cette région. L’année précédente, l’enfant s’était aussi promené dans les bois mais sans avoir de réaction cutanée. Vous posez un diagnostic d’inflammation cutanée aiguë suite au contact avec l’herbe à puce. Expliquez le mécanisme de la maladie, la raison de l’absence de réaction cutanée l’année précédente, puis décrivez l’image histologique probable des lésions.

Answer 20

Le contact de la peau avec “l’herbe à puce” est un exemple classique de réaction d’hypersensibilité retardée. Les antigènes sont des résines présentes dans la plante et sur les feuilles. Ces antigènes sont captés par les cellules épidermiques présentatrices appelées cellules de Langerhans contenues dans la peau. La réaction procède en deux étapes. Lors d’une première exposition à un antigène, il y a sensibilisation et production de lymphocytes mémoires, mais généralement pas de lésion cutanée. Un deuxième contact avec le même antigène déclenche la réaction cutanée d’inflammation aiguë ; les cytokines sécrétées produisent la dilatation des vaisseaux (lésions rouges), l’œdème (lésions suintantes) et la stimulation des nerfs (douleur et démangeaison). L’examen histologique de la peau affectée se caractérise par une infiltration du derme et de l’épiderme par des lymphocytes CD4+, des monocytes et de l’œdème.

Question 21

1.2 Essayez d’expliquer pourquoi l’exposition à un antigène pourrait mener à une réponse cellulaire plutôt qu’à une réponse humorale (anticorps). Précisez les cellules et les cytokines impliquées.

Answer 21

Il existe, entre autres, deux types de lymphocytes T CD4+ : les lymphocytes T auxiliaires-1 (TH1) et les lymphocytes T auxiliaires-2 (TH2). Les cellules TH1 activées sécrètent l’interleukine 2 et l’interféron gamma ; ces cytokines vont activer les macrophages et induire une hypersensibilité retardée. Les cellules TH2 sécrètent plutôt de l’interleukine 4 et interleukine 5 ; elles vont stimuler la prolifération des lymphocytes B, la différenciation plasmocytaire et la production d’anticorps.
Si un antigène est présenté préférentiellement aux cellules TH1, il s’ensuivra une réponse cellulaire ; l’activation des cellules TH2 amène plutôt une réponse à anticorps. Les facteurs qui font qu’un antigène active une voie plutôt que l’autre sont mal connus. On pense que les cellules présentatrices, les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité et des cytokines peuvent influencer la voie d’activation.

Question 22

1.3 En prenant l’exemple d’une infection chronique granulomateuse, établissez la séquence des
événements immunitaires depuis l’exposition initiale à l’agent étiologique jusqu’à la formation des
granulomes.

Answer 22

1) Présentation des antigènes de l’agent infectieux aux lymphocytes T CD4 non sensibilisées en association avec des molécules du CMH de classe II
2) Production d’IL-12
3) Différenciation des lymphocytes T CD4 en TH1
4) Persistance des antigènes
5) Production d’IFN-gamma, d’IL-2, de TNF et de lymphotoxine
6) Activation des macrophages
7) Formation des granulomes
8) Nécrose dans certains granulomes

Question 23

1.4 Donnez deux exemples de destruction cellulaire par mécanisme de cytotoxicité médiée par des lymphocytes T. De quel sous-type de lymphocyte T s’agit-il?

Answer 23

La cytotoxicité médiée par les lymphocytes T CD8+ est une des conséquences possibles de la réaction d’hypersensibilité. Ce type de réaction est une des façons dont dispose le système immunitaire pour détruire les cellules infectées par un virus. Les antigènes viraux sont exprimés à la surface de la cellule avec les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH-I). Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques peuvent les reconnaître et les détruire. Un autre exemple est celui du rejet d’une greffe d’organe. Dans cette situation, par contre, la cytotoxicité cellulaire n’est qu’un des multiples mécanismes impliqués.

Question 24

Mise a part la dermatite de contact, donnez 3 autres exemples de reaction d hypersensibilite retardee

Answer 24

Polyarthrite rhumatoïde : où l’inflammation est médiée par les cytokines de TH17 qui se manifeste par de l’inflammation, la destruction des cartilages articulaires et des os.

Diabète de type 1 : où l’inflammation est médiée par les cellules T cytotoxiques qui se manifeste par une destruction des cellules β du pancréas et une inflammation chronique.

Sclérose en plaques : où la spécificité des lymphocytes T pathogènes va pour les protéines de la myéline. Les principales manifestations cliniques et pathologiques sont la démyélinisation des neurones dans le SNC, dysfonctionnement sensoriel et moteur.

Question 25

NOMMEZ QUATRES MALADIES OÙ ON POURRAIT RETROUVER DES GRANULOMES.

Answer 25

1. Tuberculose,
2. Syphilis,
3. Maladie de Crohn.
4. Sarcoide

Question 26

Résumé

Answer 26

L’hypersensibilité de type IV regroupe l’hypersensibilité retardée et la cytotoxicité médiée par les lymphocytes T.

L’hypersensibilité retardée résulte de l’activation des lymphocytes T CD4+ par des cellules présentatrices de l’antigène associé aux molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité. Les lymphocytes T CD4+ activées sécrètent des cytokines, dont les plus importantes sont l’interféron gamma, l’interleukine-2 et le “tumor necrosis factor” (TNF). Il en résulte une activation des macrophages, une prolifération et accumulation de lymphocytes T, et des phénomènes vasculaires de vasodilatation et d’extravasation de cellules inflammatoires au site de la réaction.

Dans certaines réactions d’hypersensibilité retardée, en particulier en réponse à des antigènes persistants ou non dégradables, il y aura accumulation de macrophages d’aspect épithélioïde, formant des granulomes. La tuberculose est un exemple de ce type de réaction. Il existe toutefois un autre type de réaction granulomateuse, causée par des corps étrangers inertes (ex. réaction à des produits synthétiques).

Dans certaines réactions d’hypersensibilité retardée, la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T CD4+ active les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. La cytotoxicité médiée par les lymphocytes T est donc une extension de la réaction d’hypersensibilité retardée. Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques peuvent reconnaître les antigènes à la surface des cellules en association avec les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité. Les lymphocytes T cytotoxiques peuvent alors détruire directement les cellules cibles par l’intermédiaire de molécules amenant la rupture des membranes cellulaires. Ces mécanismes sont impliqués dans la destruction des cellules infectées par des virus ou dans le rejet des greffes d’organes.