APP 5 - Néoplasie Flashcards
Le développement de cancer doit se faire par une _________________________
accumulation de mutations sur l’ADN
changements génétiques non-létaux
Le développement de cancer doit se faire par une accumulation de mutations sur l’ADN. Que peut-on également observer au niveau de l’ADN?
On observe aussi des changements épigénétiques, telles qu’une méthylation augmentée de l’ADN et des altérations dans les modifications des histones.
Des dommages génétiques non-létaux sont au cœur de la carcinogenèse. Ils peuvent être causés par quoi?
Ils peuvent être causés par l’action d’agents environnementaux (chimiques, radiations, virus) ou ils peuvent être héréditaires.
En quoi consiste l’expansion clonale des cellules mutées?
Les mutations se transmettent de la cellule mère aux cellules filles lors de la division cellulaire (expansion clonale).
Hypothèse de l’expansion monoclonale : une tumeur se forme par expansion clonale d’une seule cellule précurseur ayant subi des mutations génétiques
En quoi consiste brièvement le processus de carcinogenèse?
La carcinogenèse est un processus à multiples étapes aux niveaux phénotypique et génétique résultant d’une accumulation de mutations.
En quoi consiste la sélection Darwinienne chez les cellules en voie de devenir néoplasiques?
Les plus aptes (mutations octroyant des capacités de survie ou de croissance améliorées) prendront l’espace (sélection Darwinienne).
Cette sélection Darwinienne permet l’émergence de quoi? Quel impact cela a-t-il p/r aux traitements de chimiothérapie lors de récidives de cancers?
• Cette sélection Darwinienne permet l’émergence de sous-clones génétiquement distincts avec des caractéristiques plus agressives (progression, hétérogénéité).
o Le temps passe, les mutations s’accumulent et les sous-groupes clonales plus performants dominent l’espace.
Ils développent des résistances aux traitements et au système immunitaire de l’hôte.
o Bien souvent, lorsqu’une récidive se présente après un traitement de chimiothérapie, le même traitement sera presque inefficace à coup sûr, puisque les cellules responsables de cette récidive sont celles ayant résister à la 1ère chimiothérapie.
Les tumeurs malignes sont à la base ___________.
Malgré ceci, le temps que leurs cellules deviennent détectables cliniquement, celles-ci sont ____________.
Même si les tumeurs malignes sont, à la base, monoclonales, le temps qu’elles deviennent cliniquement détectables, leurs cellules sont extrêmement hétérogènes.
Progression tumorale : au fil du temps, plusieurs tumeurs deviennent plus agressives et acquièrent un plus grand potentiel de malignité.
Cette progression n’est pas seulement due au grossissement de la tumeur, mais est surtout causée par les multiples mutations qui s’accumulent indépendamment dans les différentes cellules filles.
Génération de sous-clones avec des habiletés variables de croissance, d’invasion et de résistance
Durant la progression, les cellules tumorales sont sélectionnées de quelle façon?
par l’immunologie : les cellules mutées qui sont très antigéniques sont détruites par les défenses de l’hôte
Que veut-on dire par “gènes de cancers”?
Définition : Gènes qui sont, de manière répétée, affectés par des aberrations génétiques dans les cancers. Ils contribuent directement au comportement anarchique de ces cellules.
L’acquisition de ces mutations peuvent survenir de quelles 3 manières?
- Agents environnementaux : radiations, virus, agents chimiques, etc.
- Spontanément
- Héréditaire
La majorité des mutations sont acquises au courant de la vie (confinées aux cellules touchées initialement). Une petite proportion provient de l’hérédité (présente dans toutes les cellules du corps).
Quelles sont les 4 catégories de gènes majeurs des cancers?
- Proto-oncogènes
- Gènes supresseurs de tumeur
- Gènes régulatieurs de l’apoptose/de la mort cellulaire programmée
- Gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte
Que sont les proto-oncogènes?
Un proto-oncogène est un gène présent normalement dans le génome, mais qui, suite à une transformation (mutation, par exemple), peut devenir un gène transformant, c’est-à-dire un gène susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote. Les proto-oncogènes sont souvent des gènes qui stimulent la croissance.
▪ Proto-oncogènes : Promoteurs de la croissance cellulaire.
o Une surexpression des proto-oncogènes ou une mutation de ceux-ci les transforment en oncogènes, qui induisent un phénotype transformé lorsqu’exprimé sur la cellule mutée.
o Les oncogènes encodent des facteurs de transcription, des protéines régulatrices de la croissance, ou des protéines impliqués dans la survie de la cellule et les interactions avec d’autres cellules et la MEC.
o Les allèles mutés sont dominants.
• Ex: Oncogènes : c-RAS, c-MYC
Que sont les gènes supresseurs de tumeur?
o Fonction normale : Prévenir la croissance non-contrôlée/inhibiteurs de la croissance cellulaire.
o Lorsque mutées ou perdues, les cellules peuvent croitre sans aucun contrôle.
o Les allèles mutés sont récessifs, donc besoin d’une mutation des deux allèles pour qu’il y ait une transformation. Exception lorsque l’atteinte d’un allèle réduit suffisamment le niveau ou l’activité de la protéine produite pour qu’il y ait activation de l’arrêt de la prolifération et de la survie de la cellule
o La dysfonction de ces gènes permet la transformation du phénotype de la cellule.
Quels sont les 2 types de gènes supresseurs de tumeur? Donne un exemple pour chacun.
▪ Gènes GOUVERNEURS : Une mutation de ces gènes mène à une transformation qui retire un frein important de la différenciation cellulaire. (Ex : RB)
▪ Gènes GARDIENS : Gènes responsables de détecter les dommages nucléiques. Ils initient la réponse de contrôle des dommages, une réponse qui mène à la cessation de la prolifération, ou à l’apoptose. (Ex: TP53) D’autres gardiens reconnaissent et réparent les dommages à l’ADN. Ces derniers sont mutés dans l’apparition de cancer. La perte des gènes gardiens permet et accélère les mutations des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur.
Que sont les gènes régulant l’apoptose?
o Fonction normale : Promeut la survie cellulaire (protection contre l’apoptose).
o Surexpression dans les cellules tumorales et downregulation pour ceux augmentant l’apoptose ou l’inactivation.
peuvent agir comme proto-oncogènes ou comme gènes suppresseurs de tumeur
Que sont les gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte?
Permet de reconnaître (ou non) les cellules tumorales par le système immunitaire.
o Les gènes importants = ceux qui augmentent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire.
o Fréquemment mutés ou altérés dans certains types de cancer.
Que sont les miRNAs?
MicroRNAs (miRNAs) : nouvelle classe de molécules qui peuvent agir comme oncogène ou comme gène suppresseur de tumeur
Les mutations génétiques menant au cancer peuvent être _____________________ ou _______________________________
Les mutations génétiques menant au cancer peuvent être subtiles (mutation ponctuelle, insertion, délétion) ou assez étendues pour produire des changements caryotypiques.
Les mutations peuvent aller de la mutation ponctuelle (un nucléotide modifié) à une anomalie assez large pour produire un changement dans la structure du chromosome.
Les mutations qui augmentent les chances de développer une tumeur donnent à la cellule un avantage -> contribuent à un des _________________
hallmarks of cancer
Qu’est ce qu’une mutation “entrainante” ou driver mutation?
Mutation qui altère la fonction de gènes d’un cancer et promeut directement le développement et la progression de ce cancer.
o Elles sont généralement acquises, mais peuvent être héritées.
o Souvent regroupées et localisées dans les gènes cancéreux.
Qu’est ce qu’une mutation “passagère” ou passenger mutation?
Mutation acquise qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte pas la comportement cellulaire.
o Elles sont répandues à travers le génome.
o Elles sont plus nombreuses que les mutations “entrainantes” suite à l’exposition à un agent carcinogène (ex : soleil pour les mélanomes ou tabagisme pour le cancer du poumon).
Quelle est l’importance d’une mutation passagère?
▪ Elles créent des variantes génétiques parmi les cellules cancéreuses au sein d’une tumeur qui sont neutres au départ, mais qui peuvent donner un avantage sélectif suite à une thérapie.
- La mutation “passagère” ne donne pas d’avantage initialement et peut être présente dans une petite population de cellules de la tumeur, mais parfois, cette mutation permet de résister à un agent chimiothérapeutique, fait une sélection positive des cellules ayant cette mutation, se retrouve dans la majorité des cellules tumorales et devient une mutation “entrainante” à ce moment-là.
En quoi consistent les mutations ponctuelles?
Changement d’un nucléotide (substitution, insertion ou délétion)
o Peut activer ou inactiver la protéine résultante.
▪ Activation : Conversion d’un gène proto-oncogène en oncogène suite à la mutation.→Gain de fonction de la protéine correspondante (altération de la séquence du gène dans un domaine de régulation de la protéine).
- ex : RAS
▪ Inactivation (mutations ponctuelles / insertion et délétion plus large) : Réduction ou inactivation de la fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur.
- ex : TP53 (gardien du génome)