APP 5 - Néoplasie Flashcards

Question 1

Q

Le développement de cancer doit se faire par une _________________________

Answer

A

accumulation de mutations sur l’ADN

changements génétiques non-létaux

Question 2

Q

Le développement de cancer doit se faire par une accumulation de mutations sur l’ADN. Que peut-on également observer au niveau de l’ADN?

Answer

A

On observe aussi des changements épigénétiques, telles qu’une méthylation augmentée de l’ADN et des altérations dans les modifications des histones.

Question 3

Q

Des dommages génétiques non-létaux sont au cœur de la carcinogenèse. Ils peuvent être causés par quoi?

Answer

A

Ils peuvent être causés par l’action d’agents environnementaux (chimiques, radiations, virus) ou ils peuvent être héréditaires.

Question 4

Q

En quoi consiste l’expansion clonale des cellules mutées?

Answer

A

Les mutations se transmettent de la cellule mère aux cellules filles lors de la division cellulaire (expansion clonale).

Hypothèse de l’expansion monoclonale : une tumeur se forme par expansion clonale d’une seule cellule précurseur ayant subi des mutations génétiques

Question 5

Q

En quoi consiste brièvement le processus de carcinogenèse?

Answer

A

La carcinogenèse est un processus à multiples étapes aux niveaux phénotypique et génétique résultant d’une accumulation de mutations.

Question 6

Q

En quoi consiste la sélection Darwinienne chez les cellules en voie de devenir néoplasiques?

Answer

A

Les plus aptes (mutations octroyant des capacités de survie ou de croissance améliorées) prendront l’espace (sélection Darwinienne).

Question 7

Q

Cette sélection Darwinienne permet l’émergence de quoi? Quel impact cela a-t-il p/r aux traitements de chimiothérapie lors de récidives de cancers?

Answer

A

• Cette sélection Darwinienne permet l’émergence de sous-clones génétiquement distincts avec des caractéristiques plus agressives (progression, hétérogénéité).

o Le temps passe, les mutations s’accumulent et les sous-groupes clonales plus performants dominent l’espace.

Ils développent des résistances aux traitements et au système immunitaire de l’hôte.

o Bien souvent, lorsqu’une récidive se présente après un traitement de chimiothérapie, le même traitement sera presque inefficace à coup sûr, puisque les cellules responsables de cette récidive sont celles ayant résister à la 1ère chimiothérapie.

Question 8

Q

Les tumeurs malignes sont à la base ___________.

Malgré ceci, le temps que leurs cellules deviennent détectables cliniquement, celles-ci sont ____________.

Answer

A

Même si les tumeurs malignes sont, à la base, monoclonales, le temps qu’elles deviennent cliniquement détectables, leurs cellules sont extrêmement hétérogènes.

Progression tumorale : au fil du temps, plusieurs tumeurs deviennent plus agressives et acquièrent un plus grand potentiel de malignité.

Cette progression n’est pas seulement due au grossissement de la tumeur, mais est surtout causée par les multiples mutations qui s’accumulent indépendamment dans les différentes cellules filles.

Génération de sous-clones avec des habiletés variables de croissance, d’invasion et de résistance

Question 9

Q

Durant la progression, les cellules tumorales sont sélectionnées de quelle façon?

Answer

A

par l’immunologie : les cellules mutées qui sont très antigéniques sont détruites par les défenses de l’hôte

Question 10

Q

Que veut-on dire par “gènes de cancers”?

Answer

A

Définition : Gènes qui sont, de manière répétée, affectés par des aberrations génétiques dans les cancers. Ils contribuent directement au comportement anarchique de ces cellules.

Question 11

Q

L’acquisition de ces mutations peuvent survenir de quelles 3 manières?

Answer

A

Agents environnementaux : radiations, virus, agents chimiques, etc.
Spontanément
Héréditaire

La majorité des mutations sont acquises au courant de la vie (confinées aux cellules touchées initialement). Une petite proportion provient de l’hérédité (présente dans toutes les cellules du corps).

Question 12

Q

Quelles sont les 4 catégories de gènes majeurs des cancers?

Answer

A

Proto-oncogènes
Gènes supresseurs de tumeur
Gènes régulatieurs de l’apoptose/de la mort cellulaire programmée
Gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte

Question 13

Q

Que sont les proto-oncogènes?

Answer

A

Un proto-oncogène est un gène présent normalement dans le génome, mais qui, suite à une transformation (mutation, par exemple), peut devenir un gène transformant, c’est-à-dire un gène susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote. Les proto-oncogènes sont souvent des gènes qui stimulent la croissance.

▪ Proto-oncogènes : Promoteurs de la croissance cellulaire.

o Une surexpression des proto-oncogènes ou une mutation de ceux-ci les transforment en oncogènes, qui induisent un phénotype transformé lorsqu’exprimé sur la cellule mutée.

o Les oncogènes encodent des facteurs de transcription, des protéines régulatrices de la croissance, ou des protéines impliqués dans la survie de la cellule et les interactions avec d’autres cellules et la MEC.

o Les allèles mutés sont dominants.

• Ex: Oncogènes : c-RAS, c-MYC

Question 14

Q

Que sont les gènes supresseurs de tumeur?

Answer

A

o Fonction normale : Prévenir la croissance non-contrôlée/inhibiteurs de la croissance cellulaire.

o Lorsque mutées ou perdues, les cellules peuvent croitre sans aucun contrôle.

o Les allèles mutés sont récessifs, donc besoin d’une mutation des deux allèles pour qu’il y ait une transformation. Exception lorsque l’atteinte d’un allèle réduit suffisamment le niveau ou l’activité de la protéine produite pour qu’il y ait activation de l’arrêt de la prolifération et de la survie de la cellule

o La dysfonction de ces gènes permet la transformation du phénotype de la cellule.

Question 15

Q

Quels sont les 2 types de gènes supresseurs de tumeur? Donne un exemple pour chacun.

Answer

A

▪ Gènes GOUVERNEURS : Une mutation de ces gènes mène à une transformation qui retire un frein important de la différenciation cellulaire. (Ex : RB)

▪ Gènes GARDIENS : Gènes responsables de détecter les dommages nucléiques. Ils initient la réponse de contrôle des dommages, une réponse qui mène à la cessation de la prolifération, ou à l’apoptose. (Ex: TP53) D’autres gardiens reconnaissent et réparent les dommages à l’ADN. Ces derniers sont mutés dans l’apparition de cancer. La perte des gènes gardiens permet et accélère les mutations des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur.

Question 16

Q

Que sont les gènes régulant l’apoptose?

Answer

A

o Fonction normale : Promeut la survie cellulaire (protection contre l’apoptose).

o Surexpression dans les cellules tumorales et downregulation pour ceux augmentant l’apoptose ou l’inactivation.

peuvent agir comme proto-oncogènes ou comme gènes suppresseurs de tumeur

Question 17

Q

Que sont les gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte?

Answer

A

Permet de reconnaître (ou non) les cellules tumorales par le système immunitaire.

o Les gènes importants = ceux qui augmentent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire.

o Fréquemment mutés ou altérés dans certains types de cancer.

Question 18

Q

Que sont les miRNAs?

Answer

A

MicroRNAs (miRNAs) : nouvelle classe de molécules qui peuvent agir comme oncogène ou comme gène suppresseur de tumeur

Question 19

Q

Les mutations génétiques menant au cancer peuvent être _____________________ ou _______________________________

Answer

A

Les mutations génétiques menant au cancer peuvent être subtiles (mutation ponctuelle, insertion, délétion) ou assez étendues pour produire des changements caryotypiques.

Les mutations peuvent aller de la mutation ponctuelle (un nucléotide modifié) à une anomalie assez large pour produire un changement dans la structure du chromosome.

Question 20

Q

Les mutations qui augmentent les chances de développer une tumeur donnent à la cellule un avantage -> contribuent à un des _________________

Answer

A

hallmarks of cancer

Question 21

Q

Qu’est ce qu’une mutation “entrainante” ou driver mutation?

Answer

A

Mutation qui altère la fonction de gènes d’un cancer et promeut directement le développement et la progression de ce cancer.

o Elles sont généralement acquises, mais peuvent être héritées.

o Souvent regroupées et localisées dans les gènes cancéreux.

Question 22

Q

Qu’est ce qu’une mutation “passagère” ou passenger mutation?

Answer

A

Mutation acquise qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte pas la comportement cellulaire.

o Elles sont répandues à travers le génome.

o Elles sont plus nombreuses que les mutations “entrainantes” suite à l’exposition à un agent carcinogène (ex : soleil pour les mélanomes ou tabagisme pour le cancer du poumon).

Question 23

Q

Quelle est l’importance d’une mutation passagère?

Answer

A

▪ Elles créent des variantes génétiques parmi les cellules cancéreuses au sein d’une tumeur qui sont neutres au départ, mais qui peuvent donner un avantage sélectif suite à une thérapie.

La mutation “passagère” ne donne pas d’avantage initialement et peut être présente dans une petite population de cellules de la tumeur, mais parfois, cette mutation permet de résister à un agent chimiothérapeutique, fait une sélection positive des cellules ayant cette mutation, se retrouve dans la majorité des cellules tumorales et devient une mutation “entrainante” à ce moment-là.

Question 24

Q

En quoi consistent les mutations ponctuelles?

Answer

A

Changement d’un nucléotide (substitution, insertion ou délétion)

o Peut activer ou inactiver la protéine résultante.

▪ Activation : Conversion d’un gène proto-oncogène en oncogène suite à la mutation.→Gain de fonction de la protéine correspondante (altération de la séquence du gène dans un domaine de régulation de la protéine).
- ex : RAS

▪ Inactivation (mutations ponctuelles / insertion et délétion plus large) : Réduction ou inactivation de la fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur.
- ex : TP53 (gardien du génome)

Question 25

Q

Les lésions génétiques qui activent les oncogènes ou inactivent les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être assez étendues pour être détectées dans le caryotype.

En quoi consistent les réarrangements géniques?

Answer

A

Translocation ou inversion chromosomale

o Certains réarrangements géniques sont fortement associés au caractère malin (néoplasme dérivé de cellules hématopoïétiques et mésenchymateuses).

o Peut activer un proto-oncogène de deux manières :

Surexpression du proto-oncogène : Déplacement du gène proto-oncogène de son endroit régulé à un endroit inapproprié (contrôlé par un autre promoteur / activateur plus actif).
Fusion de gènes et création de protéines chimériques :
- ex : Leucémie myéloïde chronique (LMC)→translocation du gène ABL du chromosome 9 au chromosome 22, qui résulte en la fusion des gènes ABL (initialement sur le chromosome 9) et du gène BCR (initialement sur le chromosome 22) : la fusion résulte en une nouvelle activité kinase (voir autre objectif).

Question 26

Q

Réarrangement génique

Activation d’un proto-oncogène par surexpression du proto-oncogène.

Nomme 2 exemples.

Answer

A

ex1 : Lymphome de Burkitt→translocation du gène MYC du chromosome 8 au chromosome 14 où il est contrôlé par le promoteur des chaines lourdes des immunoglobulines.
ex2 : Lymphome folliculaire→translocation du gène BCL2 du chromosome 14 au chromosome 18 où il est contrôlé par le promoteur des immunoglobulines.

Question 27

Q

Réarrangement génique

Activation d’un proto-oncogène par fusion de gènes et création de protéines chimériques.

Nomme 1 exemple.

Answer

A

ex : Leucémie myéloïde chronique (LMC)→translocation du gène ABL du chromosome 9 au chromosome 22, qui résulte en la fusion des gènes ABL (initialement sur le chromosome 9) et du gène BCR (initialement sur le chromosome 22) : la fusion résulte en une nouvelle activité kinase (voir autre objectif).

Question 28

Q

Quelles sont 3 tumeurs associées à un réarrangement génique?

Answer

A

▪ Tumeurs lymphoïdes : Les lymphocytes induisent des bris dans leur ADN durant la maturation de leur immunoglobulines ou de leur TCR (ces bris peuvent mener à une mauvaise réparation et à un réarrangement génique).

▪ Néoplasie myéloïde (leucémie myéloïde chronique ou désordre myéloproliférative) : due à un bris d’ADN inconnu.→Crée un gène fusion qui a une hyperactivité tyrosine kinase (ex : BCR-ABL).

▪ Sarcomes sont souvent associés à un réarrangement génique : dû à un bris d’ADN inconnu.→Crée un nouveau facteur de transcription oncogénique (ex : oncoprotéine chimérique formée suite à la translocation d’un gène qui résulte en une fusion de deux portions de facteurs de transcription EWS et FLI1 dans le sarcome d’Ewing).

Question 29

Q

En quoi consiste les délétions?

Answer

A

Perte d’une région spécifique d’un gène qui résulte généralement en la perte d’un gène suppresseur de tumeur.

o Pour que la modification du gène suppresseur de tumeur contribue à la carcinogénèse, les deux allèles doivent être inactivés.→Souvent, un allèle est inactivé par une mutation ponctuelle et l’autre allèle est perdu par délétion.

Question 30

Q

Délétion: Perte d’une région spécifique d’un gène qui résulte généralement en la perte d’un gène suppresseur de tumeur.

Donne 2 exemples.

Answer

A

▪ ex1 : Rétinoblastome : délétion du locus 13q14 (chromosome 13)→site du gène RB

▪ ex2 : Tumeur générale : délétion du locus 17p (chromosome 17)→site du gène TP53

Question 31

Q

En quoi consiste l’amplification génique?

Answer

A

Amplification d’un gène proto-oncogène, qui le convertit en oncogène par sa surexpression et sa suractivité (la protéine reste la même).

o Cette amplification peut produire plusieurs centaines de copie d’un gène

Question 32

Q

Quelles sont les méthodes utilisées pour détecter une amplification génique?

Answer

A

▪ Par hybridation moléculaire avec une sonde d’ADN appropriée.

▪ Par la détection microscopique des changements chromosomiques induit par l’amplification.→Ne se produit pas tout le temps

Double minute : Plusieurs petites structures extrachromosomiques
Homogeneously staining regions : Dérivé de l’insertion du gène amplifié sur un autre chromosome

(la nouvelle région qui contient le gène amplifié ne contient pas de patron de bande et apparaît homogène sur une caryotype)

Question 33

Q

Amplification génique : Amplification d’un gène proto-oncogène, qui le convertit en oncogène par sa surexpression et sa suractivité (la protéine reste la même).

Donne 2 exemples.

Answer

A

o ex1 : Amplification du gène NMYC→Dans le neuroblastome, amplification dans 25-30% des cas (associée à un mauvais pronostic).

o ex2 : Amplification du gène HER2→Dans le cancer du sein, amplification dans 20% des cas (utilisation d’anticorps thérapeutique dirigé contre le récepteur HER2 pour ce type de tumeur).

Question 34

Q

En quoi consiste les aneuploïdies?

Answer

A

Nombre anormal de chromosome (qui n’est pas un multiple de 23).

o Commune dans les cancers → surtout dans les carcinomes

o Due à une erreur dans les contrôles mitotiques.→Mauvaise ségrégation des chromosomes

o Perçue comme une cause dans le développement des cancers : peut réduire le nombre de chromosome sur lequel se trouve un gène suppresseur de tumeur (TP53) et augmenter le nombre de chromosome sur lequel se trouve un oncogène (MYC).

Question 35

Q

Qu’est ce qu’un microARN et quelle est sa fonction

Answer

A

• microARN (miARN) : Petit ARN à simple brin non-codant d’environ 22 nucléotides.

o Fonction : Régulation négative des gènes (se lie à l’ARNm pour induire sa dégradation ou inhibe la traduction des ARNm).

Question 36

Q

Quels sont les rôles de microARN dans la carcinogénèse?

Donne 2 exemples.

Answer

A

▪ Augmentation de l’activité de certains miARN, dont leur cible est un gène suppresseur de tumeur, peut réduire la quantité de protéines suppresseuses de tumeur produites.→appelé oncomIRs

▪ Diminution de l’activité ou réduction du nombre de certains miARN, dont leur cible est un oncogène, peut augmenter la quantité de la protéine correspondante.

ex : BCL2, RAS (dans le cancer du poumon), MYC (dans la leucémie à cellules B)

Question 37

Q

Qu’est ce que l’épigénétique?

Answer

A

Épigénétique : Modification de l’ADN réversible et dont on peut hériter, qui se produit sans mutation due à une modification post-traductionnelle des histones et à la méthylation de l’ADN qui affecte l’expression génique. → Ces modifications épigénétiques répriment la transcription des gènes lorsqu’elles sont présentes.

Question 38

Q

Comment est l’ADN des cellules cancéreuses concernant les changements épigénétiques?

Answer

A

L’ADN des cellules cancéreuses est :

o En général, hypométhylé→L’hypométhylation dans tout le génome est associée à l’instabilité chromosomique.

o Certains promoteurs sont hyperméthylés (les promoteurs qui contrôlent l’expression de gènes suppresseurs de tumeur).

Question 39

Q

V ou F

Les cellules cancéreuses ont souvent une mutation dans les gènes qui régulent l’épigénétique.

Question 40

Q

La réponse d’une cellule à un signal (croissance ou différenciation) dépend de son contexte épigénétique

Donne un exemple.

gène NOTCH1

Answer

A

Le gène NOTCH1 a un rôle oncogène dans les leucémies à cellules T et un rôle suppresseur de tumeur dans les carcinomes à cellules squameuses.→En raison de l’épigénétique, ce ne sera pas les mêmes gènes qui seront activés dans les deux cellules.

Question 41

Q

Nomme les 8 changements fondamentaux dans la physiologie de la cellule qui caractérisent une tumeur maligne.

Answer

A

Autosuffisance face aux signaux de croissance
Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
Évitement de l’apoptose
Potentiel de réplication illimitée (immortalité)
Angiogenèse soutenue
Activation de la capacité d’invasion et métastase
Métabolisme cellulaire altéré
Évitement du système immunitaire (émergent)

Question 42

Q

V ou F

Tous les cancers présentent ces 8 changements fondamentaux (hallmarks of cancer).

Question 43

Q

Explique le hallmark/changement fondamental:

Autosuffisance face aux signaux de croissance

Answer

A

Les tumeurs ont la capacité de proliférer sans stimuli externes suite à l’activation d’un oncogène.

Question 44

Q

Explique le hallmark/changement fondamental:

Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance

Answer

A

Les tumeurs ne répondent pas aux molécules qui inhibent la prolifération des cellules normales (TGF-β et CDKIs).

Question 45

Q

Explique le hallmark/changement fondamental:

Évitement de l’apoptose

Answer

A

Résistance à la mort cellulaire programmée en conséquence à l’inactivation de p53 ou à l’activation de gènes anti-apoptotiques.

Question 46

Q

Explique le hallmark/changement fondamental:

Potentiel de réplication illimitée (immortalité)

Answer

A

Les tumeurs évitent la sénescence et la catastrophe mitotique.

Question 47

Q

Explique le hallmark/changement fondamental:

Angiogenèse soutenue

Answer

A

Les tumeurs induisent une angiogenèse pour leur apport de nutriments et d’oxygène.

Question 48

Q

Explique le hallmark/changement fondamental:

Activation de la capacité d’invasion et métastase
- Ces habiletés dépendent de quoi et sont initiées par quoi?

Answer

A

Ces habiletés dépendent de processus intrinsèques à la cellule et sont initiées par des signaux provenant du tissu environnant.

Question 49

Q

Explique le hallmark/changement fondamental:

Métabolisme cellulaire altéré

Answer

A

Reprogrammation du métabolisme énergétique.

oxydoreduction a glycolyse aerobique

Question 50

Q

Encore, nomme le 8e hellmark/changement fondamental dans la physiologie de la cellule qui caractérise une tumeur maligne.

Answer

A

Évitement du système immunitaire (émergent)

Question 51

Q

Quels sont les 2 facteurs qui favorisent la transformation cellulaire et la progression ultérieure de la tumeur?

Answer

A

Instabilité génomique (systèmes de réparation de l’ADN défectueux : mènent à instabilité génomique et des mutations dans les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur)
Inflammation favorisant la tumeur

Question 52

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

L’autosuffisance de la croissance des cellules cancéreuses provient généralement de quoi?

Answer

A

L’autosuffisance de la croissance des cellules cancéreuses provient généralement d’un gain de fonction par des mutations qui convertissent des proto-oncogènes en oncogènes. Les oncogènes codent pour des protéines, les oncoprotéines, qui promeuvent la croissance cellulaire et ce, même en l’absence de signaux de croissance normaux.

Question 53

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Quelles sont les 5 étapes nomales de la prolifération?

Answer

A

Normalement, la prolifération cellulaire est régulée par plusieurs étapes :

Liaison du facteur de croissance à son récepteur sur la membrane plasmique.
Activation du récepteur de façon transitoire et limitée, qui va ensuite activer des molécules de signalisation au feuillet interne de la membrane plasmique.
Transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l’intérieur du cytoplasme.
Induction et activation de facteurs de régulation nucléaires qui initient et régulent la transcription d’ADN et la biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire (organelles, composantes membranaires, ribosomes).
Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, résultant en la division.

Plusieurs étapes du mécanisme activant la prolifération cellulaire peuvent être altérées et ainsi permettre à la croissance de la cellule néoplasique de devenir indépendante. Dépendamment de l’oncoprotéine formée, les répercussions seront différentes.

Question 54

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Les proto-oncogènes sont responsables, entre autres, de la prolifération et de la croissance cellulaire.

o Ils codent pour diverses protéines ayant pour fonction :
(3)

Answer

A

▪ Facteurs de croissance / Récepteurs à facteurs de croissance

▪ Transducteurs de signaux

▪ Facteurs de transcription

• Lorsque mutés, ces derniers deviennent des oncogènes codant pour des oncoprotéines.

o Ces dernières permettront à la cellule de développer son autosuffisance.

Question 55

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Quels sont les 5 types de mutations relatifs à ce hellmark?

Answer

A

Facteurs de croissance mutés
Récepteurs de facteurs de croissance mutés
Mutation des protéines de transduction du signal
Facteurs de transcription nucléaire mutés
Cyclines et kinases dépendantes des cyclines

Question 56

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Décrit en bref le mécanisme d’autosuffisance relatif aux facteurs de croissance mutés

Answer

A

↑ synthèse des facteurs de croissance

* Induction de la production de facteurs de croissance par les cellules stromales

Question 57

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Décrit en bref le mécanisme d’autosuffisance relatif aux récepteurs de facteurs de croissance mutés

Answer

A

Récepteurs surexprimés

* Mutations ponctuelles du domaine tyrosine kinase, qui rendent le récepteur actif de façon constitutive

Question 58

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Décrit en bref le mécanisme d’autosuffisance relatif aux mutation des protéines de transduction du signal

Answer

A

Protéines responsables de la transduction du signal vers le noyau
Oncogène RAS :

o Mutation dans le site de liaison du GTP ou la région enzymatique essentielle à l’hydrolyse du GTP

o Mutation de GAP (amplifie l’hydrolyse par la GTPase pour que RAS reste sur sa forme inactive)

o Mutation dans la voie de signalisation •

Oncogène ABL :

o BCR-ABL a une activité tyrosine kinase, qui devient active de façon constitutive→Active tous les signaux en aval de RAS.

Question 59

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Décrit en bref le mécanisme d’autosuffisance relatif aux facteurs de transcription nucléaire mutés

Answer

A

• Mutations des gènes qui régulent la transcription des gènes (ex : MYC)

Question 60

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

Décrit en bref le mécanisme d’autosuffisance relatif aux cyclines et kinases dépendantes des cyclines (2)

Answer

A

Mutations des CDK4 ou D cyclines (favorisent la prolifération)
Mutations des CDKI (perte du frein)

Question 61

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

1) FACTEURS DE CROISSANCE MUTÉS

cellules normales vs cancéreuses

Answer

A

La majorité des cellules néoplasiques produisent leurs propres facteurs de croissance ou induisent la production de facteurs de croissance par les cellules stromales du microenvironnement de la tumeur.

• Cellules normales : réagissent habituellement de façon paracrine.

o C’est-à-dire : un type de cellule particulier produit les facteurs de croissance, qui stimulent son environnement à proliférer. Les cellules qui produisent les facteurs de croissance n’ont pas de récepteurs à ces derniers.

• Cellules cancéreuses : Capables de stimulation autocrine et ont des récepteurs pour leurs propres facteurs de croissance (formation d’un feedback positif).

Question 62

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

1) FACTEURS DE CROISSANCE MUTÉS

Mécanismes expliquant l’autosuffisance (2)

Answer

A

• Surexpression des facteurs de croissance (↑ synthèse) :

o Certains cancers acquièrent une autosuffisance en développant la capacité de synthétiser le facteur de croissance auquel ils répondent.

▪ ex1 : Les glioblastomes sécrètent le PDGF et expriment le récepteur PDGF.
▪ ex2 : Plusieurs sarcomes sécrètent le TGF-α et expriment son récepteur.

• Interaction avec le stroma :

o La tumeur envoie des signaux pour activer les cellules stromales, qui vont ensuite sécréter des facteurs de croissance qui vont promouvoir la prolifération tumorale.

• Bref, en augmentant la prolifération cellulaire, ce type de mutation génique augmente les risques de tomber sur des mutations induites ou sporadiques

Attention:

L’augmentation de la production de facteurs de croissance n’est pas suffisante pour la transformation néoplasique
Elle augmente le risque de mutations spontanées ou induites dans la population de cellules proliférantes

Question 63

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

2) RÉCEPTEURS DE FACTEURS DE CROISSANCE MUTÉS

Cellules normales vs cancéreuses

Answer

A

Plusieurs récepteurs à facteurs de croissances ont un domaine tyrosine kinase intracellulaire.

Cellules normales : Ce domaine est activé par la liaison du facteur de croissance. D’autres domaines à tyrosine kinase agissent en stimulant l’activité de protéines de transduction en aval.
Cellules cancéreuses : Plusieurs de ces récepteurs agissent comme oncoprotéines et sont mutés ou surexprimés.

Question 64

Q

Hellmark 1. Autosuffisance face aux signaux de croissance

2) RÉCEPTEURS DE FACTEURS DE CROISSANCE MUTÉS

Mécanismes expliquant l’autosuffisance (2)

Answer

A

Les versions mutantes des récepteurs de facteurs de croissance peuvent délivrer continuellement des signaux mitogènes aux cellules (par dimérisation constitutive), même en l’absence du facteur de croissance. Les versions surexprimées des récepteurs vont faire en sorte que les cellules cancéreuses vont répondre à des niveaux faibles de facteurs de croissance qui n’entraîneraient pas normalement la prolifération.

Récepteur surexprimé :

o Surexpression du récepteur à EGF (ERBB1) : Surexprimé dans 80% des carcinomes squameux des poumons, 50% des glioblastomes et 80-100% des tumeurs épithéliales de la tête et du cou.

o Amplification de HER2 : Le gène codant pour HER2 est amplifié dans 20% des cancers du sein, mais aussi parfois dans les adénocarcinomes des poumons, des ovaires, de l’estomac et des glandes salivaires.

▪ Traitement : Il est possible de bloquer le domaine extracellulaire de ce récepteur avec dans anticorps anti- HER2/NEU.

Mutations : Dans certains cas, l’activité de la tyrosine kinase est stimulée par des mutations ponctuelles ou de petits indels (insertions ou délétions).

o Ces mutations conduisent à des modifications subtiles, mais importantes au niveau fonctionnel.

▪ ex : Changement de la structure des protéines, réarrangement de gènes qui créent la fusion des gènes qui codent pour des récepteurs chimériques

o Le récepteur devient actif de façon constitutive (dimérisation constitutive) →Délivre des signaux mitogéniques même en l’absence de facteurs de croissance.

o Les mutations sont plus fréquentes dans les leucémies, les lymphomes et certaines formes de sarcomes

Answer 63

A

Les mutations dans les gènes qui encodent plusieurs composantes des voies de signalisation est une façon d’acquérir l’autosuffisance de la croissance cellulaire. Ces composantes reçoivent des signaux des récepteurs de facteurs de croissance et l’envoient aux cibles nucléaires de deux façons : par des seconds messagers ou par une cascade de phosphorylation et l’activation de signaux de transduction.

Possibilité de mutations au niveau des gènes qui encodent pour les signaux de transduction des récepteurs de facteurs de croissance.

• Lorsque les récepteurs aux facteurs de croissance sont stimulés, les mutations entraînent une plus grande transmission au noyau.

o Transduction du signal : Processus qui permet de transformer un type de signal en un autre par la relâche d’un messager, soit une molécule de signalisation.

Answer 64

A

RAS et ABL

Answer 65

A

Oncogène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines (30%). Les mutations les plus fréquentes sont HRAS, KRAS et NRAS.
RAS est un membre de la famille des protéines G, qui est lié au GTP (RAS actif) ou au GDP (RAS inactif).

Answer 66

A

o RAS est lié au GDP et est inactif.

o Une fois stimulé par les facteurs de croissance (ex : EGF, PDGF), il y a un échange du GDP pour un GTP.→Changement de conformation de RAS en sa forme active.

▪ Note : Ce signal excitateur est de courte durée et cause l’activité de la GTPase, qui hydrolyse le GTP et le convertit en GDP (RAS inactif).

L’action de la GTPase est amplifiée par la GTPase- activating protein (GAP). GAP agit donc comme un frein pour prévenir une activation incontrôlée de RAS.

o Le RAS activé stimule les régulateurs en aval de la prolifération par plusieurs voies interconnectées, qui convergent vers le noyau. Il modifie aussi l’expression des gènes qui régulent la croissance, tels que MYC.

▪ Voie 1 : RAF → ERK → MAPK

▪ Voie 2 : PI3K → AKT → mTOR

o Cette altération permet la prolifération des cellules en activant la transcription.

Answer 67

A

Une mutation permettant l’activation d’un des messagers va mimer les effets d’une activation de RAS.

o Mutation affectant le site de liaison du GTP ou la région enzymatique essentielle à l’hydrolyse du GTP : Réduction de l’activité de la GTPase au niveau de la protéine RAS, conservant ainsi le RAS dans un état activé lié au GTP et plaçant la cellule dans un état de prolifération continue.

o Mutation des GAP : GAP échoue à activer la GTPase (ex : NF-1).

o Mutation des cascades de signalisation de RAS (RAS/RAF/MAP kinase) :

▪ BRAF : Mutation au niveau de la voie RAF/ERK/MAP kinase, qui résulte en une prolifération cellulaire non régulée (voie mutée dans 60% des mélanomes).

▪ Mutation de la PI3 kinase

▪ PTEN (inhibiteur de la PI3K, donc un gène suppresseur de la tumeur) : si muté, la cellule prolifère.

• Les mutation des gènes RAS sont vus plus spécifiquement dans certains types de cancer (i.e. adénocarcinome
pancréatique).

Answer 68

A

Oncogène ABL (tyrosine kinase non-récepteur cytosolique) :

• Plusieurs tyrosine kinases non-récepteurs fonctionnent comme des molécules de transduction du signal (ex : ABL).

o Le proto-oncogène ABL a une activité tyrosine kinase qui est inhibée par des domaines de régulation interne.

ABL est habituellement dans le chromosome 9.

Answer 69

A

o Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) (et la leucémie lymphoblastique aiguë), ABL subit une translocation (9;22) et fusionne avec le BCR pour former une protéine hybride (chimérique) BCR-ABL.

▪ BCR-ABL déclenche une activation constitutive de la tyrosine kinase.

▪ BCR-ABL active les signaux en aval de RAS et stimule ainsi la prolifération cellulaire.

Answer 70

A

o Traitement : Grandes réponses cliniques en donnant des inhibiteurs de la kinase chimérique BCR-ABL (ex : imatinib mesylate ou Gleevec).

▪ Si on bloque l’activité de BCR-ABL avec un médicament, la cellule ne peut pas proliférer.

▪ Les tumeurs exposées à ces agents peuvent développer des mutations de BCR-ABL qui vont empêcher les cellules de lier ces inhibiteurs (sélection des meilleurs sous-clones).

Answer 71

A

Tumeur qui est dépendante d’une molécule de signalisation.
On peut donc traiter le patient en visant cette molécule de signalisation en particulier (ex : cas expliqué avec BCR-ABL).

Answer 72

A

• Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.

Answer 73

A

o Stimulant la progression des cellules dans le cycle cellulaire.

o Augmentant les altérations du métabolisme qui supportent la croissance cellulaire.

Answer 74

A

Fonction : Activation de la transcription de certains gènes comme :

o Gènes qui stimulent la croissance, comme les CDKs, et amènent la cellule à proliférer.

o Gènes qui contrôlent la production d’organites nécessaires à la croissance et à la division de la cellule.

o Gènes qui activent la glycolyse aérobie (effet de Warburg) et l’utilisation de glutamine.

Answer 75

A

Une dérégulation du gène MYC peut provenir d’une translocation (8;14) au niveau d’un lymphome de Burkitt. On la voit aussi dans des cancers du poumon, de sein, de côlon et autres.
Des gènes reliés au MYC sont reliés à d’autres cancers :

o NMYC dans les neuroblastomes

o LMYC dans les cancers du poumon

Answer 76

A

Le complexe CDK/cycline est présent à plusieurs étapes du cycle cellulaire et sert à maintenir un contrôle sur la division. Pour se faire, il phosphoryle des protéines (dont Rb) qui permettent la progression dans le cycle cellulaire.

• Ils stimulent notamment la transition G1/S et la transition G2/M.

Answer 77

A

Les inhibiteurs de CDK (CDKIs) exercent un contrôle négatif sur le cycle cellulaire. Leur expression est régulée par une cascade de signalisation mitogénique afin qu’ils n’agissent pas durant certaines phases, promouvant ainsi la progression dans le cycle cellulaire.

Famille composée de 3 protéines : p21, p27, p57 : inhibe largement CDKs
Famille INK4 composée de p15, p16, p18, p19 : effets sélectifs sur cycline D/CDK4 et cycline D/CDK6

Note : Les CDKI (inhibiteurs du CDK) exercent un contrôle négatif sur le cycle cellulaire, sauf en présence de signaux mitogéniques (les signaux mitogéniques inhibent les CDKI).

Answer 78

A

Gain de fonction des CDK4 ou cyclines D par mutation :
Favorise la prolifération cellulaire.

▪ Très commun, ces gènes sont surexprimés dans plusieurs cancers, notamment du sein, de l’œsophage, du foie, des lymphomes et des tumeurs des cellules plasmatiques.

▪ Il y a parfois aussi des mutations des cyclines B et E, mais cela est moins fréquent.

Perte de fonction des CDKIs par mutation = perte du frein

▪ Une mutation de CDKN2A (code pour la CDK inhibitrice p16).

Les CDKIs sont fréquemment mutés ou silencieux dans les tumeurs malignes

▪ Vu dans plusieurs cancers : 25% des mélanomes, 75% des carcinomes pancréatiques, 40-70% des glioblastomes, 50% des cancers eosophagiens/certaines leucémies, 20% des cancer du poumon non à petites cellules, des sarcomes du tissu mou et des cancers de la vessie

Answer 79

A

G1/S : Checkpoint important permettant de voir si des dommages à l’ADN sont présents. S’il y a des dommages, p53 met la machinerie de réplication en pause pour effectuer des réparations ou s’ils ne sont pas réparables, entraîne l’apoptose de celle-ci. Passé ce point, la réplication et la division cellulaire sont inévitables.
G2/M : vérification de la complétion de la réplication de l’ADN et si la cellule peut entrer en mitose de manière sécuritaire et si les chromatides sœurs peuvent être séparées

Ces 2 checkpoints sont régulés de façon importante par une balance de facteurs de croissance et de facteurs inhibant la croissance, mais aussi par des senseurs de dommage cellulaire.

Mutations

Des défauts dans les composants des checkpoints sont une cause majeure d’instabilité génétique que l’on retrouve dans les cellules tumorales.

Answer 80

A

Les produits des gènes suppresseurs de tumeurs sont des freins à la prolifération cellulaire.

• Une disruption de ces gènes rend les cellules réfractaires à l’inhibition de la croissance et imite les effets des promoteurs de croissance des oncogènes.

Answer 81

A

RB : gouverneur du cycle cellulaire
TP53 : gardien du génome
Voie des TGF-β
Inhibition de contact, NF2 et APC

Answer 82

A

Contrôle du cycle cellulaire et régulation de l’apoptose : Les suppresseurs de tumeur forment un réseau de checkpoints qui préviennent la croissance incontrôlée. Plusieurs, comme p53 et RB, font partie d’un réseau qui reconnaît le stress génotoxique et répond en arrêtant la prolifération. Ainsi, l’expression d’un oncogène dans une cellule normale induit la quiescence (G0) ou l’arrêt du cycle permanent (sénescence) plutôt que la prolifération incontrôlée ; cela peut même aller jusqu’à l’apoptose.
Différenciation cellulaire : D’autres suppresseurs de tumeurs sont impliqués dans la différenciation cellulaire en faisant entrer les cellules dans un pool post-mitotique différencié sans potentiel de réplication.

Answer 83

A

Régulateur négatif du cycle cellulaire

• Régule le checkpoint G1/S, c’est-à-dire le passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.

Answer 84

A

Protéine RB : produite par le gène RB

• Phosphoprotéine à expression ubiquitaire

Answer 85

A

▪ Si le signal favorise la quiescence : RB est sous sa forme active hypophosphorylée

▪ Si le signal favorise la transition G1/S : RB est sous sa forme inactive hyperphosphorylée

Answer 86

A

En phase G1, les cellules peuvent quitter le cycle cellulaire temporairement (quiescence) ou de manière permanente (sénescence). Une fois le checkpoint G1/S passé, la cellule doit obligatoirement compléter la mitose.

Différents signaux déterminent ce que la cellule devrait faire (quitter ou non le cycle) et RB joue un rôle dans la décision.

Answer 87

A

Mécanisme du checkpoint G1/S (normal)

L’initiation de la réplication de l’ADN (phase S) nécessite l’activité des complexes cycline E-CDK2.
L’expression de cycline E dépend des facteurs de transcription de la famille E2F.

a) Lors du début de la phase G1 : RB est sous sa forme activée hypophosphorylée et bloque la transcription par E2F en :

Séquestrant E2F et empêchant son interaction avec d’autres activateurs transcriptionnels.
Recrutant des protéines remodelant la chromatine (histone déacétylase et histone méthyl-transférase), qui se lient aux promoteurs des gènes répondant à E2F (ex : la cycline E) et les rendent insensibles aux facteurs de transcription.

b) Si le signal mitogénique est suffisant : Entraîne l’expression de cycline D et l’activation des complexes D-CDK4/6, qui phosphorylent RB, inactivant alors la protéine et relâchant E2F pour induire des gènes cibles, comme la cycline E. L’expression de cette cycline stimule la réplication de l’ADN et sa progression dans le cycle cellulaire.

• Le niveau d’activité de la cycline D-CDK4/6 est régulé par des antagonistes, comme p16. p16 est régulée par TGF-β. TGF-β sert à fixer un seuil pour produire une réponse mitogénique.

c) Lorsqu’il y a atteinte de la phase S : La cellule est obligée de se diviser (n’a pas besoin de stimulation par facteurs de croissance).
d) Durant la phase M : Des phosphatases retirent les groupements phosphates de RB, la réactivant.

Answer 88

A

Les facteurs de transcription E2F ne sont pas les seuls cibles de RB.

• RB stimule les facteurs de transcription spécifiques des myocytes, des adipocytes, des mélanocytes et des macrophages.→La voie RB combine le contrôle de la progression du cycle cellulaire au niveau G1 avec une différenciation, ce qui peut expliquer comment la différenciation est associée à la sortie du cycle cellulaire.

RB contrôle aussi la stabilité de l’inhibiteur du cycle cellulaire p27.

Answer 89

A

Hypothèse de Knudson : « two-hit hypothesis of oncogenisis » : Découvert avec l’étude des rétinoblastomes. Théorie qui explique comment il peut y avoir développement d’une tumeur apparemment identique de manière héréditaire ou sporadique.

Deux mutations qui inactivent les deux allèles du gène RB au locus 13q14 sont requises pour produire le rétinoblastome.
Cas familiaux (gène autosomal dominant) : Les enfants naissent avec un allèle normal et un allèle défectueux, puis l’allèle normal est inactivé par mutation somatique spontanée.
Cas sporadiques : Les deux allèles RB normaux doivent subir une mutation somatique spontanée dans le même rétinoblaste. La cellule qui a perdu toute fonction de RB devient cancéreuse.

Answer 90

A

Dans plusieurs types de cancer, on voit la perte des 2 allèles du gènes RB.
Des mutations dans les gènes contrôlant la phosphorylation de RB peuvent produire les mêmes
effets qu’une absence de RB. Par exemple :

o Surexpression des cyclines D

o Activation de CDK4 par mutation

o Inactivation CDKI (CDKN2A → p16) : retrait des « freins » dans l’activité des complexes cycline/CDK.

Certains virus oncogénique d’ADN humain neutralise l’effet de la protéine RB en la liant. → Protéine RB ne peut plus lier les facteurs de transcription E2F, car la protéine virale se lie au même endroit qu’eux. → Protéine RB est inactive fonctionnellement et les facteurs de transcription peuvent causer la progression du cycle cellulaire.

o ex : protéine E7 du VPH

Answer 91

A

Paradigme : La perte de contrôle du cycle cellulaire normal est centrale dans la transformation maligne et au moins un des quatre régulateurs clés du cycle cellulaire (p16/INK4a, cycline D, CDK4, RB) est dérégulé dans la vaste majorité des cancers humains.

Suite à une mutation, une absence ou une incapacité de RB à réguler E2F, il n’y a plus de frein à la prolifération et la cellule complète son cycle cellulaire.

Answer 92

A

VPH (protéine E7)
Perte des 2 allèles : vue dans plusieurs cas de cancers (rétinoblastome, cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules, vessie)

o Patients avec rétinoblastome : risque accru d’ostéosarcome et de certains sarcomes des tissus
mous

Answer 93

A

Gardien du génome (important pour préserver l’intégrité du génome)

• En oncologie : Le type de mutations la plus fréquente dans les tumeurs humaines.

Answer 94

A

Le p53 est un facteur de transcription. p53 fait partie d’un réseau qui reconnaît le stress cellulaire. Il enclenche la transcription d’une centaine de gènes qui préviennent la transformation néoplasique.

Answer 95

A

Dommages à l’ADN, raccourcissement des télomères, hypoxie, signal inapproprié promouvant la croissance (activité inappropriée de MYC ou RAS)

Answer 96

A

Dans les cellules en santé, p53 a une courte demi-vie (20 min), car elle s’associe avec MDM2 (protéine qui le cible pour être qu’elle soit détruite).
Lorsque la cellule est stressée, des senseurs, comme la protéine kinase ATM, provoquent des modifications post-transcriptionnelles de p53, qui la libèrent de MDM2 et augmentent sa demi-vie, l’activant ainsi comme facteur de transcription.

Answer 97

A

Lorsque le dommage cellulaire est réversible :
1. Quiescence

Sinon, lorsque le dommage cellulaire est irréversible :

Sénescence
Apoptose

Answer 98

A

Lorsque le dommage cellulaire est réversible :

Quiescence : arrêt temporaire du cycle cellulaire

Arrive en fin de la phase G1 (principalement dépendante de la transcription des gènes CDK dépendante de p53).
p53 active p21, qui inhibe le complexe cycline-CDK et prévient la phosphorylation de RB. Cet arrêt transitoire permet de réparer les dommages à l’ADN.
p53 induit l’expression de gènes qui réparent l’ADN.

Si les dommages sont réparés adéquatement, p53 stimule la transcription de MDM2, ce qui mène à sa propre destruction et libère le blocage du cycle cellulaire.

Answer 99

A

Sénescence : arrêt permanent du cycle cellulaire

Nécessite l’activation de p53 et/ou de RB et l’expression de leurs médiateurs comme inhibiteurs de CDK (CDKI).
Amène des changements globaux de la chromatine, ce qui altère de façon permanente l’expression de gènes. La sénescence est caractérisée par des changements morphologiques et l’expression de gènes qui sont différents de la quiescence/apoptose

Answer 100

A

Apoptose : mort cellulaire

• p53 dirige la transcription de plusieurs gènes proapoptotiques, comme BAX et PUMA.

Answer 101

A

70% des cancers impliquent une mutation biallélique de ce gène. Le reste des néoplasmes malins ont des mutations en amont ou en aval de ce gène.

Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancer.

Answer 102

A

Souvent des mutations somatiques
Dans certains sarcomes : gène TP53 est intact, mais la fonction de p53 est perdue par l’amplification du gène MDM2 (lie p53).
Syndrome de Li-Fraumeni : De manière moins commune, certains individus héritent d’un seul allèle p53 mutant. Ces personnes ont une prédisposition au développement de tumeurs malignes, car elles peuvent avoir une mutation somatique du 2e allèle.

o Lors d’une perte complète des deux allèles du gène TP53, les dommages à l’ADN ne sont pas réparés, les mutations restent dans les cellules se divisant, et les cellules deviennent malignes.

• Virus oncogène : peut lier le p53 et l’inactiver.

Answer 103

A

Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancer (cancers les plus fréquents : cancer du poumon, cancer du côlon, cancer du sein).

Syndrome de Li-Fraumeni : Ont 25 fois plus de chances d’avoir un cancer à 50 ans (le spectre possible est varié : sarcomes, leucémies, cancer du cerveau, carcinome du cortex surrénalien).

Virus : VPH, certains virus du polyome, hépatite B

Answer 104

A

TGF-β est une molécule qui transmet des signaux anti-prolifératifs aux cellules. C’est un inhibiteur puissant de la prolifération.

Sa voie est moins bien caractérisée.

Answer 105

A

Il régule les processus cellulaires en se liant à un complexe formé des récepteurs TGF-β I et II.
Le récepteur se dimérise.

Cela mène à une cascade amenant l’activation de la transcription des CDKI, ainsi que l’inhibition de l’expression de MYC, CDK2 et CDK4 et de ceux encodant les cyclines A et E.

Answer 106

A

• Mutation du récepteur TGF-β II ou des molécules SMAD (qui habituellement transduisent les
signaux antiprolifératifs jusqu’au récepteur du noyau).

• Mutation en aval de la voie des TGF-B possible. Celle-ci affectera la voie de signalisation : une perte de p21 ou une expression persistante de MYC fait que les cellules tumorales peuvent utiliser d’autres éléments de la voie TGF-β, par exemple la suppression ou l’évasion du système immunitaire ou l’angiogenèse, ce qui facilite la progression de la tumeur.

o TGF-β peut donc fonctionner pour prévenir ou stimuler la croissance des tumeurs, dépendant de l’état des autres gènes dans la cellule.

o TGF-β active la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT).→Processus important dans la migration, l’invasion et les métastases (voir hallmark #6).

Answer 107

A

Mutations du récepteur TGF-β II : cancer du côlon, cancer de l’estomac, cancer de l’endomètre

Mutation qui inactive le SMAD4 : commune dans les cancers pancréatiques

Answer 108

A

Inhibition de contact : Des cellules normales vont proliférer jusqu’à former un contact avec les autres cellules de la couche. Ensuite, leur prolifération s’arrête. Cette inhibition est médiée par des interactions homodimériques entre des protéines transmembranaires, les cadherines (E-cadherines pour les cellules épithéliales).

Answer 109

A

2 mécanismes possibles expliquent comment les E-cadhérines maintiennent l’inhibition de contact:

Inhibition médiée par le gène suppresseur de tumeurs NF2. Son produit, le neurofibromine-2
(merlin) , facilite l’inhibition de contact médiée par les E-cadhérines.
La régulation de E-cadhérine peut aussi se faire par un autre mécanisme, médié par le gène
suppresseur des tumeurs APC. APC exerce des effets antiprolifératifs en encodant une protéine cytoplasmique dont la fonction est de réguler les niveaux intracellulaires de β-caténine.

• β-caténine se lie à la portion cytoplasmique d’E-cadhérine.

• Autres rôles des β-caténine : Est un composant de la voie de signalisation WNT et agit en se
déplaçant au noyau et en activant la prolifération cellulaire.

o WNT est un facteur soluble qui induit la prolifération cellulaire.

o Il se lie à son récepteur et transmet des signaux qui préviennent la dégradation de β-
caténine, ce qui lui permet de se déplacer au noyau et d’agir comme un activateur transcriptionnel avec la molécule TCF.

o Dans les cellules quiescentes (non exposées au WNT), β-caténine est dégradée par un complexe de destruction, composé entre autres d’APC.

Answer 110

A

NF2 : Une perte homozygote de NF2 cause une tumeur neurale associée à la neurofibromatose.

Absence d’APC : Dans les cellules malignes, il n’y a pas d’APC, donc β-caténine n’est pas dégradée. La β- caténine transloque au noyau et lie TCF.

• Il y a donc transcription de gènes qui stimulent la croissance (cycline D1 et MYC).

• Il y aussi transcription de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG). Ceux-ci inhibent l’expression de E-cadhérine, ce qui réduit l’inhibition de contact. Puisqu’il n’y a plus d’inhibition de contact, les cellules peuvent s’empiler les unes sur les autres.→Important dans la migration,
l’invasion et les métastases (voir hallmark #6).

Answer 111

A

Polypes adénomateux : Les individus naissent avec une allèle mutée d’APC. Ils vont développer des polypes, qui sont à risque de se transformer en processus malin.

Des mutations sporadiques peuvent se produire dans 70-80% des cancers du côlon.

• Les autres cancers du côlon où APC est normal : mutations de la β-caténine (devient réfractaire à la dégradation par l’APC).

Answer 112

A

o Dommage à l’ADN, surtout

o Troubles métaboliques dus à la croissance dérégulée des cellules ou à une hypoxie / ischémie

Answer 113

A

Ces stress intracellulaires sont amplifiés lorsque la cellule cancéreuse est exposée à un agent chimiothérapeutique ou à la radiothérapie → qui activent la voie intrinsèque de l’apoptose pour tuer les cellules.

Answer 114

A

Il y a une pression sélective (avant ou après le traitement) pour développer une résistance à l’apoptose suite aux multiples stress.

Answer 115

A

La résistance à l’apoptose se produit par des mutations qui mènent à un changement dans l’expression génique qui désactivent certaines composantes de la voie intrinsèque de l’apoptose OU par un débalancement des facteurs régulateurs de l’induction de l’apoptose pour faire pencher la balance vers la survie de la cellule, même en présence de stress intracellulaires.

Answer 116

A

Lors d’un stimuli apoptotique, il y a augmentation des facteurs BCL-2 “BH3-only” (BAD, BID, PUMA) qui permettent de neutraliser les facteurs anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, MCL-1) et ainsi, permettent d’activer les facteurs pro- apoptotiques (BAX, BAK), qui forment des pores dans la membrane de la mitochondrie et permettent le relâchement du cytochrome c.
Le cytochrome c permet l’assemblage de l’apoptosome et l’activation de la caspase-9 (initiatrice), qui ensuite clive et active les caspases exécutrices.
Les inhibitors of apoptotic proteins (IAPs) se lient à la caspase-9 et aux caspases exécutrices pour les inhiber et empêcher leur action.

Voie intrinsèque (mitochondriale)
1) Stimuli provoquant des dommages à l’ADN (stress, lésion, perte de facteur de survie)
2) Perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (son intégrité est régulée par des membres pro et anti-apoptotiques de la famille BCL2. BAX et BAK sont des molécules proapoptotiques requises pour l’apoptose et promouvant la perméabilisation. Action inhibée par BCL2 et BCL-XL)
• BH3-only protein comme BAD, BID et PUMA régulent la balance entre les membres pro et anti-apoptotiques de la famille BCL-2.
o Stimulent l’apoptose en neutralisant les actions de BCL2 et BCL-XL. BAX et BAK sont ainsi activés et forment des pores dans la membrane mitochondriale.
3) Relâchement de molécules d’apoptose comme le cytochrome c
4) Le cytochrome C se lie à APAF-1, activant la caspase 9
5) La caspase 9 clive et active les caspases exécutrices (la caspase 9 est inhibée par IAP)

Voie extrinsèque

1) Le récepteur TNF (comme CD95 ou Fas), se lie à son ligand, CD95L ou FasL.
2) Trimérisation du récepteur et de ses domaines cytoplasmiques de la mort
3) Attraction de la protéine adaptatrice intracellulaire FADD
4) FADD recrute la procaspase 8 pour former le complexe de signal induisant la mort.
5) Activation de la procaspase 8 par clivage en caspase 8
6) La caspase 8 active les caspases comme la caspase 3 (caspase exécutrice qui clive l’ADN et d’autres substrats causant la mort cellulaire)
7) La caspase 8 peut aussi cliver BH3-only protein BID, activant la voie intrinsèque

Answer 117

A

Perte de la fonction de TP53

* Surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2

Answer 118

A

o Par des mutations qui empêchent le fonctionnement normal du gène ou par l’amplification de gènes inhibiteurs de la protéine p53 (MDM2).

o Normalement : p53 active la transcription du facteur PUMA (BH3-only) en réponse à des dommages à l’ADN, ce qui permet l’activation des facteurs pro-apoptotiques.

o Cancer : PUMA n’est pas surexprimé en présence de dommages à l’ADN et la cellule survie.

o Traitement : Certains traitements ciblent l’amplification de MDM2.→Inhibiteur de MDM2 pour réactiver p5 et permettre l’induction de l’apoptose dans les cellules cancéreuses (mutation présente dans certains types de sarcome).

Answer 119

A

o ex1 : Lymphome folliculaire

▪ Translocation du gène BCL-2 et fusion du gène avec le gène de la chaine lourde des immunoglobulines, ce qui résulte en l’expression abondante de BCL-2.

▪ Cette modification protège la cellule contre l’apoptose.

▪ Puisque cette modification permet à la cellule de résister à la mort (plutôt que de lui permettre de proliférer rapidement), la croissance de ces tumeurs est plus lente.

o ex2 : Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

▪ Perte de l’expression d’un miARN, qui normalement régule négativement l’expression du gène BCL-2, ce qui résulte en la surproduction de BCL-2.

o ex3 : Cancers du poumons et du sein
▪ Amplification du gène MCL1

o La surexpression des facteurs BCL-2 est également associée à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie.

o Traitement : BH3-only mimétique → Ces protéines fonctionnent comme facteur pro-apoptotique et permettent d’inhiber la fonction des facteurs anti-apoptotiques (surtout BCL-2), qui sont surexprimés (mutation présente dans la LLC).

Answer 120

A

− BCL2 : + important pour protéger les tumeurs de l’apoptose

− MYC, donc augmentation de la barrière BCL2/BCL-XL. (Cela protège les lymphocytes contre l’apoptose)

• Lymphome de Burkitt→accumulation de lymphocytes B = lymphadénopathie (indolent : croissance lente car diminution mort cellulaire plutôt qu’augmentation de la prolifération), infiltration de la moelle
−
Niveaux élevés de FLIP (se lie au complexe de signalisation induisant la mort et empêche l’activation de la caspase 8)

− p53 = important gène pro-apoptotique induisant l’apoptose dans les cellules incapables de réparer les dommages à l’ADN (médié en partie par BAX)

Answer 121

A

→ Des organites sont emprisonnés dans un autophagosome qui fusionne avec un lysosome, ce qui amène la dégradation de l’organite pour récupérer de l’énergie.

→ Cela peut aider les cellules affamées à diriger les nutriments vers des processus cellulaires vitaux.

→ Comme l’apoptose, l’autophagie peut prévenir la croissance tumorale.

→ Lorsqu’une cellule ressent un stress interne (dommage à l’ADN), elle peut subir l’apoptose ou l’autophagie induite par la protéine Beclin-1.

o L’autophagie prévient donc la croissance des cellules tumorales

→ L’autophagie peut par contre aider les tumeurs. Les métabolites de l’autophagie peuvent fournir des éléments essentiels à la croissance et la survie dans un environnement pauvre en nutriment entourant les cellules tumorales.

Answer 122

A

Les tumeurs, contrairement aux cellules normales, sont capables de réplication illimitée.
Après 60 à 70 divisions cellulaires, les cellules normales cessent de se diviser et tombent en sénescence. Ce phénomène serait associé à la diminution progressive de la taille des télomères au niveau des chromosomes.

o Rappel : Un télomère est composé de séquences répétées dans les portions distales des chromosomes pour empêcher une perte de matériel génétique. À chaque transcription, il y a une perte d’une partie du télomère.

▪ Télomérase : ADN polymérase ARN dépendante qui permet de conserver la longueur du chromosome en ajoutant des télomères.

Answer 123

A

a) Raccourcissement progressif des télomères
b) Les télomères courts sont reconnus par la machinerie de réparation comme un bris double-brin de l’ADN
c) Arrêt du cycle cellulaire médié par p53 et RB

Answer 124

A

1) Les télomères érodés sont reconnus, par la machinerie de réparation d’ADN, comme des cassures double brin.

• Habituellement : Arrêt du cycle et sénescence médiée par les gènes TP53 et RB.

2) Si p53 ou RB sont mutés, il y a une désactivation des checkpoints : Les p53 et RB mutés sont désactivés ; il y aura donc activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non-homologues dans le but de sauver la cellule.

• Jonction des terminaisons télomériques de deux chromosomes, ce qui forme un chromosome dicentrique.

3) Les chromosomes fusionnés se re-séparent dans l’anaphase, ce qui crée de nouveaux bris au sein de l’ADN.
4) Ces nouveaux bris créent une instabilité génomique qui produit des catastrophes mitotiques caractérisées par une apoptose massive.

Autre doc:
→ Si p53 ou RB1 sont mutés, les checkpoints sont désactivés :
a) Activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non-homologues pour sauver la cellule
• Jonction des terminaisons télomériques de deux chromosomes, ce qui forme un chromosome dicentrique
b) Les chromosomes dicentriques sont séparés à l’anaphase, ce qui forme de nouveaux bris doubles-brins
c) Instabilité génomique
d) Catastrophe mitotique : massive cell death
→ Si la cellule réussit à activer la télomérase (allongement des télomères) :
a) Up-régulation de l’enzyme télomérase ou alternative lenghtening of telomeres
b) Cessation du cycle pont-fusion-bris
*Note : La recombinaison entre chromosomes non-homologues et l’instabilité génomique précédant l’activation peuvent mener à l’accumulation de plusieurs mutations, qui vont rendre la tumeur maligne. Ces mutations deviennent souvent fixées une fois la télomérase réactivée et la ré-expansion des télomères accomplie.

5) Pour acquérir son habilité à croître de façon illimitée, la cellule doit trouver un moyen d’éviter cette catastrophe mitotique et la sénescence. Si la cellule réussit à réactiver sa télomérase→le cycle de bris d’ADN et la refusion cessent→la cellule est capable d’éviter la mort.

Answer 125

A

La télomérase est absente de presque toutes les cellules somatiques, mais présentes dans tous les types de cancer.
85-95% sont dus à une régulation à la hausse de l’enzyme télomérase.
Quelques tumeurs utilisent d’autres mécanismes alternatifs d’allongement des télomères dépendant d’une recombinaison de l’ADN.
Les tumeurs précoces ont un haut degré d’instabilité génomique et peu d’activité de la télomérase, alors que les tumeurs plus tardives ont de hauts niveaux d’activité de la télomérase.

Answer 126

A

En résumé

Dans les cellules normales (qui manquent d’expression de télomérase), les courts télomères générés par les cellules en division activent éventuellement les points de contrôle cellulaires.→Mène à la senescence et met une limite au nombre de divisions que les cellules peuvent faire.
Dans les cellules avec les points de contrôle désactivés, les voies de réparation de l’ADN sont activées de manière inappropriée par les courts télomères → Mène à une instabilité chromosomale massive et une crise mitotique.

• Les cellules tumorales réactivent la télomérase → Donc la catastrophe mitotique est évitée et les cellules deviennent
« immortelles ».

Answer 127

A

• Sinon, celle-ci ne peut pas dépasser 1-2 mm de diamètre, même si elle contient toutes les mutations génétiques requises pour une transformation maligne.

o 1-2 mm = maximum pour la diffusion des molécules entre les vaisseaux et la cellule.

• L’angiogenèse fournit l’oxygène et les nutriments nécessaires pour la croissance de la masse, et permet la sortie des déchets.

Answer 128

A

Fournit les nutriments et l’oxygène ; permet la sortie des déchets.
Les nouvelles cellules endothéliales formées stimulent la croissance de cellules tumorales adjacentes en secrétant des facteurs de croissance.

o ex : IGFs (insulin-like growth factors) et PDGF

• Peut contribuer à la métastase par le contact des cellules tumorales et les néovaisseaux anormaux.

Answer 129

A

Très perméables et dilatés
Organisation hasardeuse

Les vaisseaux sanguins tumoraux sont différents de la normale → tortueux, de forme irrégulière et exsudatif (VEGF ↑)

→ La néovascularisation amène des nutriments et oxygène, mais aussi des facteurs de croissance comme insuline- like growth factor (IGFs), PDGF et granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (qui stimulent la croissance de nouvelles ȼ tumorales).

→ La néovascularisation est aussi nécessaire pour les métastases (permet l’accès à la vascularisation)

Answer 130

A

Au début de leur développement, plupart des tumeurs ne font pas d’angiogenèse (étant dépourvu de nutriments, ces tumeurs peuvent rester petites ou in situ pour des années) jusqu’à ce que le switch angiogénique s’active (par ↑ facteurs angiogéniques et ↓ inhibiteurs) et mette fin à cet état de quiescence.
a. La switch angiogénique est contrôlé par des stimuli physiologiques, comme l’HYPOXIE.
b. La perte d’oxygène stimule l’activation de l’hypoxia inducible growth factor 1α (HIF-1α).

→ L’activation de HIF-1α se fait lorsque le manque d’oxygène empêche sa reconnaissance par VHL, qui l’aurait détruit.

→ HIF-1α se déplace jusqu’au noyau et active la transcription de ses gènes cibles, comme VEGF.

→ Production d’une variété de cytokines proangiogénique, comme VEGF et bFGF.

c. VEGF augmente l’expression de ligands qui active la voie de signalisation de Notch, ce qui régule la ramification et la densité des nouveaux vaisseaux.

Answer 131

A

Cellules tumorales
Cellules inflammatoires (ex : macrophages)
Cellules stromales résidentes (ex : fibroblastes associés aux tumeurs)

Answer 132

A

promoteurs de l’angiogenèse

Answer 133

A

Précurseurs de ȼ endothéliales

- Vaisseaux existants

Answer 134

A

o Balance régulée par des protéases élaborées par les cellules tumorales ou les cellules stromales en réponse à la tumeur.

▪ Les protéases peuvent relâcher des facteurs de croissance proangiogéniques (bFGF : proangiogenic basic fibroblast growth factors), qui sont emmagasinés dans la matrice extracellulaire.

o En contrepartie, les inhibiteurs de l’angiogenèse sont produits par le clivage du plasminogène (angiostatine) et du collagène (endostatine).

Answer 135

A

Balance locale influencée par :

▪ La déficience en oxygène en raison de l’hypoxie → stabilise HIF1-alpha (facteur de transcription sensible à l’oxygène).

▪ HIF1-alpha → Active la transcription de cytokines proangiogéniques (ex : VEGF).

▪ Ces facteurs créent un gradient angiogénique qui stimule la prolifération des cellules endothéliales et guide la croissance des nouveaux vaisseaux vers la tumeur.

Answer 136

A

ex : p53 stimule l’expression de molécules anti-angiogéniques (ex : thrombospondine-1) et inhibe l’expression de molécules proangiogéniques (ex : VEGF).

S’il y a mutation dans le p53→angiogenèse plus favorable.

Answer 137

A

▪ Signaux de la voie de signalisation RAS-MAP

▪ Mutation de gain de fonction dans RAS ou MYC favorise la production de VEGF.

▪ *Il est possible de retrouver du VEGF dans les urines et dans le sérum pour une grande proportion de patients cancéreux. VEGF active la voie NOTCH, qui augmente l’angiogenèse.

Answer 138

A

Les facteurs angiogéniques sont produits par les ¢ tumorales ou les ¢ inflammatoires ou d’autres ȼ du stroma

→ VEGF

Crée un gradient angiogénique qui stimule la prolifération de cellules endothéliales et guide la progression de la croissance des vaisseaux
VEGF augmente l’expression de ligands activant la voie de signalisation de Notch (régule embranchement et densité des nouveaux vaisseaux)

→ Protéases, impliquées dans production de basic FGF (bFGF)

→HIF1α (facteur de transcription sensible à l’oxygène) est stimulé par l’hypoxie et active des cytokines
proangiogéniques comme VEGF et bFGF

Answer 139

A

→ TSP-1 (thrombospondine 1), produit par p53, ou les fibroblastes du stroma en réponse à des signaux des ȼ tumorales.

→ Angiostatine, endostatine et vasculostatine (produit respectivement par le clivage du plasminogène, du collagène et de la transthyrétine)

→ VIH reconnait HIF-1α et le détruit.

Answer 140

A

• Bevacizumab
o Anticorps monoclonal neutralisant l’activité VEGF.

• Les inhibiteurs de l’angiogenèse ne sont pas aussi efficaces que l’on pensait originalement.
o Peuvent prolonger la vie, mais seulement de quelques mois et à un coût très élevé.
o Mécanismes sous-entendant la persistance et la progression des cancers face à ce type de thérapie ne sont pas encore clairs.

Answer 141

A

Invasion de la matrice extracellulaire
i) Relâchement/perte des connexions entre les cellules tumorales
ii) Dégradation locale de la membrane basale et du tissu connectif interstitiel
iii) Changement dans l’attachement des cellules tumorales aux protéines de la matrice extracellulaire
iv) Migration des cellules tumorales (motilité et locomotion)
Dissémination vasculaire et déposition à un site distant des cellules tumorales

Answer 142

A

L’organisation structurale et fonctionnelle d’un tissu normal est grandement déterminée par la matrice extracellulaire.
La matrice extracellulaire comprend les fibres (collagène, fibres réticulées et élastiques) et la substance fondamentale du tissu conjonctif (il s’agit d’eau liée aux molécules de protéoglycanes = GAG + protéine). On peut aussi la diviser de la façon suivante : membrane basale et tissu conjonctif interstitiel.
Les cellules tumorales interagissent avec la matrice extracellulaire à plusieurs étapes du processus de métastases: traverse une première fois la membrane basale du lieu initial de la tumeur → espace interstitiel → membrane basale vasculaire, puis va refaire ce même chemin en sens inverse pour s’installer dans une nouvelle région.

Ainsi, l’invasion de la matrice extracellulaire débute la cascade métastatique, qui est un processus actif de 4 grandes étapes

Answer 143

A

Le détachement des cellules est le résultat d’altérations des molécules d’adhésion intercellulaire (CAMs) : les cadhérines, plus particulièrement les E-cadhérines (au niveau de l’épithélium).
La fonction normale des E-cadhérines dépend de la liaison de leur partie cytoplasmique avec des β-caténines.

o Leurs rôles : Assurer une adhésion homotypique et sécréter des signaux inhibiteurs de croissance séquestrant les β-caténines.

• La fonction d’E-cadhérine est donc perdue dans presque tous les cancers épithéliaux via :

o Soit une baisse de l’expression des E-cadhérines par les cellules tumorales.

o Soit une mutation des β-caténines, donc elles deviennent moins liées au cytosquelette.

o Soit par une activation inappropriée de facteurs de transcription (SNAIL, TWIST) supprimant
l’expression de E-cadhérine.

Answer 144

A

Les tumeurs dégradent la matrice extracellulaire en sécrétant directement des protéases (enzymes protéolytiques) ou en induisant les cellules du stroma (ex : fibroblastes et cellules inflammatoires) à secréter elles-mêmes des protéases.
Protéases impliquées dans l’invasion des cellules tumorales :

o Cathépsine D

o Urokinase activatrice du plasminogène

o Métalloprotéinases matricielles (MMP) → remodelage des composants insolubles de la matrice extracellulaire et libération de facteurs de croissance séquestrés par la matrice extracellulaire, qui ont des effets chimiotactiques, angiogéniques et promouvant la croissance.

▪ ex : MMP-9 est une gélatinase qui clive le collagène IV des membranes basales de l’épithélium et des parois vasculaires. Il stimule aussi la relâche de VEGF (vascular endothelial growth factor), qui étaient séquestrés par la matrice extracellulaire (présent dans le cancer du sein, le cancer du côlon et le cancer de l’estomac).

▪ Il est intéressant de noter que la quantité de MMP inhibiteur est aussi réduite.

Answer 145

A

Lorsque les intégrines des cellules épithéliales normales ne sont plus liées aux protéines de la matrice extracellulaire (via le collagène et la lamine de la membrane basale) → arrêt de l’état de repos de la cellule → mort de la cellule par apoptose (anoïkose)
La tumeur a donc des mutations pour se détacher et résister à l’apoptose.
De plus, la matrice extracellulaire est elle-même modifiée afin de développer une structure favorisant l’invasion et la métastase.

o ex : MMP-2 ou MMP-9 vont cliver le collagène IV et la laminine de la membrane basale et vont ainsi créer de nouveaux sites de liaison, qui vont se lier aux récepteurs sur les tumeurs et ainsi stimuler la migration.

Answer 146

A

• Processus de migration : Les cellules s’attachent à la matrice par leur extrémité en tête, se détachent de la matrice à l’extrémité postérieure et contractent leur cytosquelette d’actine pour se propulser vers l’avant.

• La migration est stimulée par de nombreux produits chimio-attractants :
o Facteurs autocrines : Tumeur → sécrète des cytokines → dirige le mouvement vers les cytokines
sécrétées.

o Facteurs paracrines : Cellules du stroma → sécrètent des chimiokines (HGF/SCF).

▪ Cela démontre l’importance du tissu conjonctif environnant.

▪ Retrouvésengrandnombredanslesglioblastomes multiformes des cancers du cerveau.

o Produits de clivage (collagène et lamine) et facteurs de croissance (insuline-like growth factor I et II) → agissent comme facteurs chimiotactiques pour la tumeur.

Le stroma et la matrice extracellulaire ne sont pas des barrières efficaces contre les cellules tumorales, mais plutôt des environnements variés dans lesquels des signaux entre les cellules tumorales et les cellules stromales peuvent promouvoir ou prévenir la tumorigenèse et/ou la progression tumorale.

• Cellules stromales interagissant avec la tumeur :

o Cellules de l’immunité innée et adaptative o Fibroblastes

Il faut se souvenir que la matrice extracellulaire et les cellules tumorales sont en constante communication et interaction. Les cellules tumorales les plus dangereuses sont donc celles qui peuvent s’adapter à leur environnement et l’utiliser à leur fin.

Answer 147

A

1) Une fois dans la circulation, les cellules sont particulièrement vulnérables aux défenses immunitaires innées et acquises, raison pour laquelle la croissance des cellules tumorales à des sites distants de sa zone d’origine est hautement inefficace, heureusement pour le patient.

La majorité des cellules tumorales voyagent seules.
D’autres vont s’agréger et adhérer à des cellules sanguines (plaquettes). → Embolie

o L’agglomération peut améliorer la survie de la cellule en évitant les cellules hôtes anti-tumorales.

Answer 148

A

2) L’arrêt et l’extravasation de la cellule tumorale ou de l’embolie dans les sites distants impliquent l’adhésion à l’endothélium du lit vasculaire et l’invasion dans le tissu.

• Le processus d’adhésion au lit vasculaire et l’invasion des tissus peut être plus difficile que de s’échapper de la tumeur primaire. Cela peut être dû à :

o Dépendance des cellules tumorales à un stroma réceptif et favorable à sa croissance

o Reconnaissance et suppression par les cellules immunitaires résidentes du tissu du second site (site à distance)

o État de dormance des micrométastases (survie prolongée des micrométastases sans progression)

Answer 149

A

o La localisation anatomique et le drainage vasculaire de la tumeur primaire

o Le tropisme (attirance) de tumeurs particuliers pour des tissus spécifiques

Answer 150

A

o Les cellules tumorales pourraient avoir seulement des molécules d’adhésions (CAMs) dont les ligands sont exprimés préférentiellement sur l’endothélium de certains organes cibles.

o Les cellules tumorales expriment des récepteurs à chimiokines qui vont favoriser la migration des cellules tumorales au site où ces cytokines sont exprimées.

▪ ex : Retrouvé dans le cancer du sein

Les cellules tumorales expriment les récepteurs aux chimiokines CXCR4.
Ces chimiokines sont fortement exprimées dans les tissus où le cancer du sein va se métastaser.

o Certains tissus ne sont pas des environnements favorables à la croissance des tumeurs, même s’ils sont très vascularisés (muscles et rate).

▪ Les cellules tumorales sécrètent des cytokines et des facteurs de croissances (et des protéases) qui agissent sur les cellules du stroma. → Le tissu conjonctif concerné est modifié et devient alors un site métastasique favorable pour les cellules cancéreuses.

Answer 151

A

Cette approche tente d’expliquer pourquoi seulement certaines tumeurs vont faire des métastases et d’autres non.

• Cependant, nous n’avons pas encore de réponses certaines, mais que quelques hypothèses.

Answer 152

A

Les métastases sont simplement probabilistes : une question de chance multipliée par le nombre de cellules tumorales et le temps.

o Les grosses tumeurs ont tendance à plus métastaser, car souvent, elles sont là depuis plus longtemps, donc ont plus de chance d’avoir créé des métastases.

Les métastases reflètent des différences inhérentes/intrinsèques du potentiel métastatique : modèle déterministe

o Modèle d’évolution clonique

o Nouveau modèle

Answer 153

A

▪ Ce modèle suggère que la métastase est inévitable avec certaines tumeurs, car la tumeur héberge des cellules avec un phénotype métastatique spécifique.

▪ Alors qu’il y a accumulation de mutations rendant certaines cellules non stables, seul un certain type de cellules développe la bonne combinaison de produits génétiques pour compléter les étapes de la métastase (il est à noter, cependant, que cette théorie se trouve à être contestée par de nouvelles expériences).

Answer 154

A

Nouveau modèle : Les métastases ne sont pas dépendantes de génération aléatoire (stochastique) de sous- clones métastatiques.

▪ Les métastases seraient le résultat d’anormalités multiples qui arriveraient lors de la carcinogénèse primaire – une sorte de prédisposition générale → signature métastasique

▪ La signature peut impliquer les propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses, mais aussi les caractéristiques de leur microenvironnement (composantes du stroma, présence de cellules immunitaires infiltrées, angiogenèse).

▪ Ce serait donc une propriété intrinsèque acquise lors de la carcinogenèse.

→ La réalité serait probablement un mélange des deux théories (A+B → C). (moed1le d’évolution clonique + nouveau modèle)

Answer 155

A

SNAIL et TWIST

Answer 156

A

codent pour des facteurs de transcription, dont la première fonction est de promouvoir un processus appelé « transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) » (transition de l’épithélium vers le mésenchyme).

Answer 157

A

o Il comprend la diminution de l’expression des marqueurs de l’épithélium (E-cadhérine) et l’augmentation des marqueurs du mésenchyme (vimentin, actine des muscles lisses) sur les cellules du carcinome. → Favorise le développement d’un phénotype promigratoire essentiel aux métastases.

o Ce processus s’accompagne de sécrétions d’enzymes protéolytiques. → Favorise la migration et l’invasion.

L’interaction entre les cellules tumorales et le stroma serait un stimulus pour la stimulation de l’activité de SNAIL et de TWIST : perte de l’expression de E-cadhérine = événement clé dans EMT.

Answer 158

A

par une grande utilisation de glucose et une augmentation de la conversion du glucose au lactose (fermentation) par la voie glycolytique.

• Reconnu en tant que glycolyse aérobique ou effet de Warburg

Answer 159

A

▪ Phénomène qui se retrouve également chez les cellules normales qui prolifèrent de façon rapide→donc type de mécanisme général chez les cellules prolifératives.

▪ La glycolyse produit des réactions qui génèrent des métabolites intermédiaires nécessaires pour la synthèse de composants cellulaires (ex : ADN, ARN, protéines, lipides, organelles), contrairement à la phosphorylation oxydative.→Mécanisme qui favorise la croissance et qui est plus avantageuse pour les cellules prolifératrices.

Answer 160

A

Visualisation de la tumeur par le PET scan qui détecte du glucose-marqué et injecté dans les positions. → Finit préférentiellement dans les cellules cancéreuses qui les ingèrent de façon importante.

Answer 161

A

Produite par les voies de signalisations subséquentes aux récepteurs de croissance (growth factors).
Signalisation de RAS
Facteur de transcription MYC

Answer 162

A

o Ce sont les mêmes voies de signalisation qui sont dérégulées par des mutations dans les gènes oncogènes et suppresseurs tumoraux dans les cancers

o Des signaux venant des récepteurs de croissance vont influencer non seulement le noyau, mais également le métabolisme en augmentant la prise de glucose et en inhibant l’activité de la kinase pyruvate (enzyme qui catalyse la dernière étape de la voie glycolytique).

▪ Crée un effet d’embouchement, qui augmente ainsi les intermédiaires précédant qui vont alors être utilisés pour la synthèse de l’ADN, l’ARN et protéique.

Answer 163

A

o Augmente l’activité des transporteurs de glucose et de multiples enzymes glycolytiques (augmentant ainsi la glycolyse).

o Favorise l’utilisation des intermédiaires mitochondriales pour des voies menant vers la biosynthèse lipidique.
o Stimule des facteurs pour la synthèse protéique.

Answer 164

A

o Voie de signalisation pour la croissance qui augmente l’expression de MYC.

o Apporte des changements dans l’expression génique qui supportent le métabolisme anabolique et la croissance cellulaire.

▪ ex : Gènes impliqués pour des enzymes glycolytiques et la glutaminase (utile pour la biosynthèse).

Answer 165

A

• Gènes qui vont souvent inhiber, en temps normal, les voies métaboliques qui supportent la croissance.

o ex : NF1 et PTEN inhibent les signaux suivant les récepteurs de croissance et RAS, opposant ainsi l’effet de Warburg.

o ex : p53 augmente la régulation de gènes qui, collectivement, inhibent la prise de glucose, la glycolyse, la lipogenèse et la génération de NADPH (cofacteur essentiel pour la biosynthèse de macromolécules).

→Donc, la fonction de plusieurs oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs est intrinsèquement interreliée avec le métabolisme cellulaire.

Answer 166

A

L’autophagie est un état de déficience nutritionnel sévère dans lequel les cellules vont arrêter leur croissance et également ingérer leurs propres organelles/protéines/membranes pour produire de l’énergie.
Les cellules tumorales semblent être capable de croître dans des conditions sous-optimales sans déclencher l’autophagie.

o Implique que les voies signalant l’autophagie sont dérégulées.

o Plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs sont des promoteurs de l’autophagie. • Toutefois, l’autophagie peut être utilisée à l’avantage des cellules tumorales.

o ex : Dans des conditions de déficience nutritionnel sévère, les cellules tumorales peuvent utiliser l’autophagie pour rentrer dans un état « dormant », ou d’hibernation métabolique.

▪ Permet aux cellules de survivre dans des conditions sous-optimales pendant de longues périodes.

▪ Ces cellules sont résistantes aux thérapies qui ciblent les cellules prolifératrices.

Answer 167

A

• Mécanisme d’oncogénèse impliquant des mutations dans des enzymes participant au cycle de Krebs.

o ex : Isocitrate déshydrogénase (IDH)

Answer 168

A

o Obtention d’une mutation causant la perte de fonction d’IDH et un gain de fonction d’IDH, qui catalyse la production de 2- hydroxglutarate (2-HG).

▪ Ces types de mutations sont impliqués dans une grande diversité de cancers.

▪ Étantdonnéquel’IDHmutéaunestructuredifférente, il a été possible de fabriquer des médicaments qui lui sont spécifiques, sans altérer la fonction de l’IDH normal (ces médicaments sont testés en ce moment).

o 2-HG agit en tant qu’inhibiteur pour plusieurs enzymes de la famille TET (dont TET2).

▪ Considéré comme un oncométabolite.

o TET2 est un facteur qui régule la méthylation d’ADN (impliqué dans le contrôle épigénétique de l’expression génique ; mécanisme qui est souvent affecté lors des cancers).

o La méthylation anormale d’ADN mène à une expression anormale de gènes cancéreux menant à la
transformation cellulaire et l’oncogénèse.

• Donc : Des oncoprotéines (comme IDH-muté) mènent à une grande production d’oncométabolites (ex : 2-HG), qui vont causer des changements épigénétiques et donc, des changements dans l’expression génique, qui sont oncogéniques.

Answer 169

A

Même en présence d’O2, les ȼ cancéreuses changent leur métabolisme énergétique de façon à ne plus faire de phosphorylation oxydative par les mitochondries, pour faire de la glycolyse aérobique, ce qui est appelé l’EFFET WALBURG.

→ La glycolyse aérobique est moins efficace que la phosphorylation oxydative mitochondriale, produisant 2 ATP par glucose, versus 36.

→ Pourtant, les tumeurs qui adoptent la glycolyse aérobique sont celles qui grossissent le plus rapidement. Pourquoi?

o Permet la survie en hypoxie dans le microenvironnement de la tumeur (l’angiogenèse ne fait pas de beaux vaisseaux)

o La glycolyse normale produit du pyruvate qui sera ensuite envoyée dans la chaîne OXPHOS. Dans les cellules à réplication rapide, le pyruvate est plutôt envoyé dans les voies anaboliques pour former des lipides et des acides nucléiques nécessaires à la formation de membranes et d’ADN qu’on a besoin en grande quantité pour former de nouvelles cellules par division cellulaire.

→ TP53, PTEN et Akt (un intermédiaire de signalisation de Ras) stimulent la consommation de glucose en affectant les protéines transporteurs de glycose et en favorisant la glycolyse aérobique.

Answer 170

A

Les cellules cancéreuses présentent plusieurs antigènes qui stimulent le système immunitaire, dans le but de prévenir le cancer.
La réponse immunitaire aux tumeurs établies est inefficace et promeut parfois la croissance cellulaire.

o Changements dans les cellules qui leur permettent de s’évader de la réponse inflammatoire et de créer une réponse pro-tumorale.

Answer 171

A

Tyrosinase : Enzyme impliquée dans la biosynthèse de la mélanine. Elle est présente seulement sur les mélanocytes normaux et les mélanomes.

o La théorie la plus commune est que la quantité constamment produite est minime sur les mélanocytes, donc le phénomène de tolérance n’a pas lieu et l’activation immunitaire non plus.

Antigène cancer-testis : Encodé par des gènes silencieux dans tous les tissus. Exprimé sur les cellules germinales des testicules.

o Ces protéines sont exprimées sur les surfaces des testicules, mais pas dans une forme reconnaissable par les lymphocytes T CD8+.

o On reconnait que cet antigène est tumeur spécifique seulement et est capable de stimuler une réponse immune anti-tumorale.

Protéines virales : Protéines présentes sur les cellules cancéreuses, transformées par des virus oncogènes.

o Surtout présentes dans les cellules en latence infectées par de l’ADN viral.

o Infection par le virus du papillome humain (VPH) et le virus Epstein-Barr (EBV)

o Permet la reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+.

o Les carcinomes causés par le VPH et les lymphomes causés par le EBV apparaissent surtout chez les patients immunodéficients (ex : patient atteints du VIH).

Answer 172

A

Mort d’une cellule cancéreuse (apparaît dans tous les cancers, puisque la cellule a une croissance anormale, du stress métabolique ou une hypoxie).
Des signaux indiquant un danger sont libérés par la cellule à son apoptose.
Activation des cellules environnantes (phagocytes résidents et cellules présentatrices d’antigènes).
Phagocytose par les cellules dendritiques. Migration vers les nœuds lymphatiques et présentation à l’aide des CMH des antigènes tumoraux (ce phénomène fait référence à la présentation croisée).
Reconnaissance par un lymphocyte T CD8 qui s’active, prolifère et se différencie en lymphocyte T cytotoxique.
Le lymphocyte T cytotoxique migre vers le site tumoral et tue les cellules néoplasiques qui présentent le même antigène tumoral sur leur CMH-I.
Les lymphocytes Th1 producteurs d’INF-gamma peuvent reconnaître l’antigène tumoral et activer les macrophages pour contribuer à la destruction des cellules tumorales.

Des mutations génétiques font que les lymphocytes T cytotoxiques ne reconnaissent pas les cellules cancéreuses.

Il existe un lien entre l’infiltration de lymphocytes T cytotoxiques et de lymphocytes Th1 dans le site tumoral et un bon pronostic.

Answer 173

A

Les cellules ont réussi à devenir invisibles pour le système immunitaire.
Elles expriment des facteurs qui suppriment la réponse immunitaire.

Answer 174

A

➢ Élimination des cellules tumorales fortement antigéniques (immunogéniques).

➢ Perte ou réduction de l’expression des molécules du CMH (MAIS, elles ne sont pas protégées des NK)

➢ Immunosuppression : Suppression de la réponse immunitaire par des produits des cellules tumorales.

▪ Les agents oncogéniques (chimiques, radiation ionizantes)

▪ Les produits des tumeurs : TGF-β

▪ La reconnaissance des cellules tumorales peut amener à l’engagement des récepteurs inhibiteurs des LT (CTLA-4) ou à l’activation des LTreg qui supprime la réponse immune.

▪ Certaines cellules tumorales expriment FasL qui se lie à Fas des cellules immunitaires et induisent leur apoptose

➢ Masquer les antigènes : production d’une couche plus épaisse de molécules de glycocalyx à la surface de la ȼ.

➢ Régulation négative des molécules de costimulation.

Answer 175

A

• Mutation acquise β2-microglobuline :

o Diminue l’assemblage de CMH-I.

o Augmente la production de protéines qui inhibent la fonction des lymphocytes T cytotoxiques.

▪ Ces protéines permettent l’activation des points de contrôle immunitaires (voie inhibitrice qui permet la tolérance du soi en réduisant l’ampleur et la durée de la réponse immunitaire pour limiter les dommages collatéraux).

• Protéine PD-L1 (programmed cell-death ligand 1) : souvent exprimée sur la surface des cellules tumorales.

o Lors de la liaison du PD-L1 au PD-1 des lymphocytes T cytotoxiques, les lymphocytes T ne sont pas activés et ne tuent pas la cellule.

• CTLA-4 : Présente sur les lymphocytes T cytotoxiques et inhibe l’activation du lymphocyte T.

En clinique, on utilise ce processus à notre avantage pour créer des anticorps qui vont se lier à ces points de contrôle immunitaires et permettre la destruction des tumeurs.→Immunothérapie. Leur efficacité est de 10-30% dans les tumeurs solides (mélanome, cancer des poumons et de la vessie) et meilleure dans les cancers hématologiques (lymphome hodgkinien). Une conséquence de ces thérapies est le développement d’effets secondaires auto-immuns.

Answer 176

A

Pas a l exam?

Answer 177

A

Ces facteurs altèrent la fonction des macrophages et lymphocytes Th2. Cela augmente l’angiogenèse, la fibrose tissulaire et active les macrophages M2 (leur rôle est de supprimer la réponse immunitaire pendant la guérison d’une plaie). Tous ces événements favorisent la croissance tumorale.

Answer 178

A

Augmentation des facteurs de croissance
Suppression des suppresseurs de croissance
Augmentation de la résistance à la mort cellulaire
Angiogenèse
Invasion et métastase
Évitement de la destruction immunitaire

Answer 179

A

Augmentation des facteurs de croissance : Largage de facteurs de croissance par les leucocytes et les cellules stromales, comme l’EGF, et libération de protéases qui libèrent les facteurs de croissance de la matrice extracellulaire.

Answer 180

A

La prolifération cellulaire est limitée par l’interaction entre les cellules, et entre les cellules et la matrice extracellulaire. Les protéases libérées par les cellules inflammatoires dégradent les liens d’adhésion, donc on favorise la prolifération cellulaire en enlevant la limitation.

Answer 181

A

Le détachement des cellules épithéliales de la membrane basale et la diminution de l’interaction cellule-cellule peut mener à une mort cellulaire programmée appelée anoïkose. Les macrophages permettent de prévenir cette mort cellulaire par l’expression de molécules d’adhésion, comme les intégrines, qui favorisent des interactions physiques avec les cellules tumorales.

Answer 182

A

Les cellules inflammatoires libèrent de nombreux facteurs, comme le VEGF, qui stimulent l’angiogenèse.

Answer 183

A

Les protéases libérées par les macrophages favorisent un remodelage de la matrice extracellulaire pour laisser passer plus facilement les cellules tumorales, tandis que les facteurs TNF et EGF stimulent la motilité des cellules tumorales. Également, des facteurs libérés par les cellules stromales, comme le TGF-𝛃, stimulent la transition épithélium-mésenchyme, qui est un élément clé pour les métastases.

Answer 184

A

Des facteurs solubles libérés par les macrophages et les cellules stromales contribuent à un environnement immunosuppresseur autour de la tumeur. Par exemple, on pense que le TGF-𝛃 augmente le recrutement des lymphocytes Treg ou favorise la suppression de la fonction des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques.

Answer 185

A

L’inflammation peut promouvoir le cancer lors de deux différentes réponses :

Lors d’inflammation chronique causée par des infections microbiennes ou des réactions auto-immunes :

o ex : Œsophage de Barrett, colite ulcéreuse, gastrite à H. pylori, hépatites B et C, pancréatite chronique.

o Lors d’inflammation chronique, il y a une prolifération compensatoire des cellules afin de réparer les dommages.
Ce processus de régénération est aidé par des facteurs de croissance, des cytokines, des chimiokines et d’autres produits par les cellules immunitaires activées. La réplication persistante et la diminution de l’apoptose amène plus de risque de mutations sur les gènes qui sont impliqués dans la carcinogenèse.

o Les cellules inflammatoires (neutrophiles) sécrètent des ROS, qui peuvent causer des dommages à l’ADN.

Lors d’inflammation causée par une tumeur

o Les tumeurs sont infiltrées par des leucocytes et autres composantes de l’immunité innée et adaptative.

o Elles peuvent protéger l’hôte contre la tumeur, mais peuvent aussi aider la carcinogenèse par les moyens décrits ci-dessus.

NOTE : Il y a une expression élevée de COX-2 dans les cancers du côlon et autres tumeurs.

Answer 186

A

Processus de croissance nouvelle. Prolifération anormale de cellules qui ne s’arrête pas lorsque le stimulus est retiré. Les néoplasmes ont un certain degré d’autonomie et tendent à augmenter en volume, indifférent à l’environnement local. Néanmoins, leur autonomie n’est pas complète puisqu’elles ont besoin de support endocrinien (parfois) et d’un apport sanguin et nutritionnel par l’hôte pour survivre.

Answer 187

A

Tumeur : Néoplasme

La division des néoplasmes en tumeurs bénignes et malignes dépend de son comportement clinique potentiel.

Answer 188

A

• Bénin : Une tumeur est dite bénigne quand ses caractéristiques microscopiques et globales sont considérées relativement innocentes, impliquant que ça restera localisé et se prête à une intervention chirurgicale locale. Elles peuvent également être responsables de maladies sérieuses.

• Malin : Une tumeur maligne, comme un néoplasme, implique que la lésion peut envahir et détruire les structures adjacentes, se propager à des sites distants (métastases) et causer la mort.
Tumeur maligne (cancer) : Elle adhère obstinément à toutes les parties avec lesquelles elle est en contact. La lésion peut être invasive et détruire les structures adjacentes, métastaser et causer la mort.

Answer 189

A

o Parenchyme : faites de cellules clonales néoplasiques ou transformés (prolifératives)

o Stroma (de soutien, dérivé de l’hôte, non néoplasique) : non néoplasique, supporte le parenchyme. Il est essentiel à la survie et à la division des ȼ tumorales en raison de son apport en sang. Il procure aussi du support pour la croissance du parenchyme.
Composé de : tissu conjonctif, vaisseaux sanguins, lymphocytes et macrophages

Answer 190

A

Maladie non proliférative (pas associée à un risque augmenté de cancer)
Maladie proliférative sans atypie
Maladie proliférative avec atypie

Answer 191

A

o Non proliférative, car les lésions contiennent des couches simples de cellules épithéliales.

o 3 changements morphologiques majeurs :

▪ Kyste :

Le plus commun des 3.
Masse creuse à contenu liquidien.
Bordé par une couche de cellules luminales qui subissent souvent une métaplasie apocrine.
Les sécrétions apocrines peuvent calcifier et être détectées par mammographie.

▪ Fibrose :
- Quand les kystes rupturent, la réponse aux débris peut être une inflammation chronique et de la
fibrose, et peut produire un nodule palpable.

▪ Adénose

*Adénose = quand les glandes qui produisent le lait, soit les lobules, s'élargissent et qu'il y a plus de glandes qu'à la normale
Apocrine = se dit d'une glande dont le produit de sécrétion est expulsé avec une partie de la cellule qui le contient.

Les changements fibrokystiques peuvent être divisés en :

• Changements non prolifératifs : Augmentation du stroma fibreux avec une dilatation des canaux et une formation de kystes de tailles variés.
→ Kyste : Cavité anormale située dans un organe ou un tissu (ensemble de cellules du même type) et contenant une substance soit liquide, soit gazeuse, soit solide (plus rarement). La poche ainsi formée ne communique pas avec l’extérieur, et est délimitée très nettement par une paroi qui lui est propre.

• Changements prolifératifs : Les canaux et lobules normaux de la poitrine sont tapissés de deux couches de cellules, une couche de cellules luminales recouvrant une couche de cellules myoépithéliales. Les changements prolifératifs amènent l’hyperplasie épithéliale, caractérisée par la présence de plus de deux couches. Un autre changement prolifératif est l’adénose sclérotique, caractérisé par une fibrose intra-lobulaire et des petits canaux et acini.

NOTE : Les changements kystiques prolifératifs sont usuellement bilatéraux et multifocaux et sont associés avec une augmentation du risque d’apparition de carcinome dans les deux seins.

Les changements fibrokystiques sont bénins, mais quelques particularités peuvent augmenter le risque de développer un cancer :
− Augmentation du risque MINIME ou NUL : Fibrose, changements kystiques, métaplasie apocrine et hyperplasie
− Augmentation du risque LÉGER : Hyperplasie modérée sans atypie, papillomatose des canaux, adénose sclérosante
− Augmentation du risque SIGNIFICANT : Hyperplasie atypique

Answer 192

A

englobe les hyperplasies polyclonales, qui sont associées à un léger risque augmenté de cancer du sein

Answer 193

A

(associée à un risque augmenté modeste de cancer du sein)

o Prolifération cellulaire anormale qui comporte des atypies nucléaires et des changements architecturaux jugés significatifs, mais insuffisants en soi pour un diagnostic de carcinome in situ.

o ALH (atypical lobular hyperplasia)
▪ Hausse du nombre de cellules anormales dans les glandes produisant le lait, appelées lobules.

o ADH (atypical ductal hyperplasia)
▪ Hausse du nombre de cellules anormales dans les canaux mammaires (plus fréquent).
▪ Cellules uniformes en apparence et forment des espaces fortement marginés ou des ponts rigides.

o Ressemblent au LCIS et au DCIS, mais plus limités en superficie.

Answer 194

A

de leur pénétration (carcinome envahissant) ou de leur non-pénétration (carcinome in situ) de la membrane basale

Answer 195

A

Le pronostic de ce type de cancer est meilleur que la variété envahissante, car les cellules tumorales n’ont pas encore acquis la capacité d’envahir les tissus, donc la membrane basale est toujours intacte.

Ils sont confinés à la membrane basale et n’envahissent pas le stroma et les canaux lymphatiques

Answer 196

A

Carcinome canalaire in situ (DCIS ou ductal carcinoma in situ, en anglais)
Carcinome lobulaire in situ (LCIS ou lobular carcinoma in situ, en anglais)

Answer 197

A

Carcinome canalaire in situ (DCIS ou ductal carcinoma in situ, en anglais) :

➢ Carcinome canalaire in situ (DCIS) : Remplissent et déforment l’espace intra-canalaire. Associés à la calcification.

o Déforme les lobules en espaces ressemblant à des conduits.

o Associé à la calcification.

o Si non traité, progresse en cancer invasif chez 1/3 des cas, habituellement dans le même sein et quadrant.

Answer 198

A

Carcinome lobulaire in situ (LCIS ou lobular carcinoma in situ, en anglais) :

➢ Carcinome lobulaire in situ (LCIS) : Se dilatent, mais ne modifient pas les acini des lobules. Ils sont uniformes.

o Dilate les lobules impliqués.

o Il est uniforme en apparence : les cellules sont monomorphiques, ont des noyaux fades et ronds et se trouvent en grappes dans les lobules.

o Très rarement associé à la calcification.

o Environ 1/3 des cas progresse en carcinome invasif et le carcinome invasif peut survenir dans le même sein ou l’autre sein.

o LCIS est un marqueur du risque augmenté de carcinome dans les 2 seins et un précurseur direct de certains cancers.

Answer 199

A

Néoplasie maligne prenant naissance dans les canaux ou, plus rarement, dans les lobules mammaires et capable d’envahir les vaisseaux sanguins ou lymphatiques et se propager à distance. Les cancers envahissant sont souvent accompagnés de foyers de carcinomes in situ.

Ils tendent à devenir adhérents et fixés aux muscles pectoraux ou au fascia profond de la paroi thoracique et à la peau la recouvrant, avec une rétraction ou un enfoncement de la peau ou du mamelon.

Answer 200

A

Carcinome canalaire envahissant
Carcinome lobulaire envahissant
Carcinome inflammatoire
Carcinome médullaire
Carcinome colloïde (mucinous)
Carcinome tubulaire

Answer 201

A

➢ Carcinome canalaire envahissant : Associé au DCIS et n’est pas classifié dans un des types ci-dessous. Le 2/3 expresse les récepteurs d’œstrogènes/progestérone. Les 1/3 surexpriment HER2/NEU.

o La majorité produira une réponse desmoplastique (remplace la graisse du sein normal et mène éventuellement à l’apparence d’une masse palpable dure et irrégulière).

o 50 à 65% expriment les récepteurs d’œstrogènes (ER), 20% sont HER2 positif et 15% sont négatif pour ER et HER2.

Answer 202

A

➢ Carcinome lobulaire envahissant : Les cellules envahissent le stroma et possèdent souvent des mutations qui abolissent la fonction de E-cadherine. La majorité de ces carcinomes expriment des récepteurs aux hormones. Pas de surexpression de HER2/NEU.

o Les cellules envahissent le stroma individuellement et sont souvent alignées en ligne unique.

o La majorité se manifeste comme une masse palpable et des densités à la mammographie.

o La majorité de ces carcinomes expriment des récepteurs aux hormones (ER/PR). Surexpression de HER2/neu est très rare.

Answer 203

A

➢ Carcinome inflammatoire : Le carcinome se trouve dans les espaces lymphatiques. Le blocage qui résulte amène un œdème…. Et de l’inflammation. Les cellules sont peu différenciées et s’infiltrent diffusément. Ils métastasent vers des sites distants.

o Défini par sa présentation clinique au lieu d’une morphologie spécifique.

o Patient se présente avec un sein gonflé érythémateux, d’apparence d’une peau d’orange, sans masse palpable.

o Le carcinome invasif associé est généralement faiblement différencié, infiltre de manière diffuse et obstrue les espaces lymphatiques dermiques (ce qui causent l’apparence inflammatoire, mais il y a absence de réelle inflammation). Le blocage qui résulte amène un œdème. o Il fait des métastases vers des sites distants.

Answer 204

A

➢ Carcinome médullaire : Cellules anaplasiques larges, bien délimitées, mais poussant les bords. Souvent, il y a une mutation de BCRI. Pas de récepteurs d’hormones, ni surexpression de HER2/NEU.

o Pousse souvent comme des masses rondes.

o Cellules anaplasiques larges associées avec des infiltrats prononcés de lymphocytes, composés en
prédominance de lymphocytes T.

o Souvent vu chez les femmes avec mutation de BRCA-1, mais la plupart des femmes ayant ce carcinome ne sont pas porteuses.

o Pas de récepteurs d’hormones, ni surexpression de HER2/neu.

Answer 205

A

➢ Carcinome colloïde (mucinous) : Les cellules produisent des quantités abondantes de mucine extracellulaire, qui sont dans le stroma environnant. Les masses sont bien délimitées. La majorité exprime les récepteurs d’hormones, mais ne surexpriment pas HER2/NEU.

o Les cellules produisent des quantités abondantes de mucine extracellulaire.

o Les tumeurs sont généralement molles et gélatineuses à cause de la mucine.

o La majorité exprime les récepteurs d’hormones, mais ne surexpriment pas HER2/neu.

Answer 206

A

➢ Carcinome tubulaire : Les tubules sont bien formés et des noyaux de bas grades. Ils expriment les récepteurs d’hormones, mais ne surexpriment pas HER2/NEU.

o Petites masses irrégulières

o Les tubules sont bien formés et ont des noyaux de bas grades.

o Il exprime les récepteurs d’hormones, mais ne surexprime pas HER2/neu.

o Bon pronostic

Answer 207

A

→ Le pronostic est dépendant de la taille de la tumeur, de l’implication du nodule lymphatique, des métastases distantes, du grade de la tumeur et du type histologique.

→ La présence de récepteurs d’œstrogènes ou de progestérone amène un pronostic légèrement meilleur. La réponse à la thérapie anti-oestrogène (Oophorectomie ou Tamoxifene) est bien meilleure lorsque ces deux récepteurs sont présents. Si le récepteur d’œstrogène est présent, la réponse à cette thérapie est un peu améliorée.

→ La surexpression de HER2/NEU est associée avec un pronostic moins bon. Mais, le traitement appelé Herceptin est un anticorps monoclonal qui se lie et inhibe la fonction de HER2/NEU.

Answer 208

A

Avoiding immune destruction - immune activating anti-CTLA4 mAb

Evading growth suppressors - cyclin-dependent kinase inhibitors

Enabling replicative immortality - telomerase inhibitors

Tumor-promoting inflammation - selective anti-inflammatory drugs

Activating invasion and metastasis - inhibitors of HGF/c-Met

Genome instability and mutation - MDM2 inhibitors

Inducing angiogenesis - inhibitors of VEGF signaling

Resisting cell death - proapoptotic BH3 mimetics

Deregulating cellular energetics - aerobic glycolysis inhibitors

Sustaining proliferative signaling - EGFR inhibitors

Answer 209

A

Ces agents n’ont pas besoin d’être métabolisés pour avoir une action carcinogène. Ce sont des carcinogènes faibles, mais sont utiles en chimiothérapie (ex : agents alkylants), mais aussi pour des désordres non-néoplasiques (arthrite rhumatoïde ou granulomatose avec polyangéite). Ils peuvent cependant provoquer une seconde forme de cancer subséquent, habituellement des leucémies.

Answer 210

A

Ce sont des agents qui deviennent actifs après la métabolisation pour devenir carcinogènes (ex : hydrocarbones polycycliques : benzos et pyrènes). Ils proviennent souvent de la combustion (charbon, graisses animales, poissons fumés). Ils sont métabolisés en époxides, qui réagissent de manière covalente avec l’ADN, l’ARN et les protéines.

Les aromatiques aminées et les colorants azoïques sont d’autres catégories de ce type d’agent (ex : beta-naphtylamine dans les colorants anilines – cancer de la vessie).

Il y a un nouvel intérêt d’étude pour les allèles des enzymes métaboliques (ex : cytochrome P-450), car les différences alléliques pourraient jouer un rôle sur l’activation du carcinogène, et donc sur le risque de développer un cancer.

Answer 211

A

Hydrocarbones polycycliques
- Benzos et pyrènes → combustion → époxides

Aromatiques aminées et colorants azoïques
- beta-naphtylamine dans les colorants anilines → cancer de la vessie

Aflatoxin B1 (provient du champignon Aspergillus)
- Ingestion → Carcinome hépatocellulaire (endémique en Afrique et Extrême Orient)

Vinyl chloride, arsenic, nickel, chromium, insecticides, fongicides, and biphenyl polychlorés
- Exposition dans les maisons et au travail

Nitrites et préservatifs dans la nourriture
- Nitrolysation des amines de la nourriture → suspect de carcinogène

Answer 212

A

Ses caractéristiques générales et microscopiques de la tumeur sont considérées comme relativement innocentes, impliquant qu’ils vont rester localisés et peuvent être retirés chirurgicalement. Elles peuvent également être responsables de maladies sérieuses.

Nomenclature :
En général, on attache le suffixe -ome au type cellulaire dans lequel la tumeur se pose.

Ex : Fibrome, Chondrome

La nomenclature des tumeurs bénignes épithéliales est plus complexe. Ils peuvent être classifiés sur la base de leur modèle microscopique, ou macroscopique ou sur la base des cellules auxquelles ils sont originaire.

− Adénome : Produits des patterns glandulaires, ils sont dérivés des glandes.

− Papillome : Croit dans n’importe quelle surface, produits des doigts/verrues.

− Polype : Masse qui projette au-dessus de la muqueuse pour former une structure visible macroscopiquement.

− Cystadénome : Forme de larges masses kystiques typiquement dans les ovaires.

Answer 213

A

Tumeur maligne (cancer) : Elle adhère obstinément à toutes les parties avec lesquelles elle est en contact. La lésion peut être invasive et détruire les structures adjacentes, métastaser et causer la mort.

Nomenclature :

→ Sarcome : Croit dans le tissu mésenchymateux solide
o Ils sont désignés par le type de cellules qui les composent (ex : fibrosarcome)

→ Leucémie /Lymphome : Croit dans les cellules mésenchymateuses du sang

→ Carcinome : Dans les cellules épithéliales. Nommés de la même façon peu importe le tissu d’origine
(mésoderme, ectoderme, endoderme)

Answer 214

A

tumeur mixte

Answer 215

A

− Tératome : Tumeur mixte qui contient des cellules représentatives de plusieurs ou de toutes les couches embryonnaires. Prend origine des cellules totipotentes. On y retrouve des os, épithélium, gras, nerf)

Answer 216

A

o Lymphome, mésothéliome, mélanome et seminome sont des tumeurs malignes.

▪ Mélanome : Mélanocytes

▪ Séminome : Testicules

▪ Hépatome : Foie

o Hamartome : Masses désorganisées composées de ȼ indigènes de plusieurs sites

o Choristome : Anomalie congénitale consistant en reste hétérotopiques de cellules.

Answer 217

A

La distinction entre les deux extrêmes (bénin et malin) est facile à effectuer lorsque les caractéristiques de la tumeur sont claires, mais entre ces pôles, il existe une zone grise qui rend difficile de définir à quel type appartient la tumeur.

MÉTHODE MORPHOLOGIQUE

MARQUEUR DE TUMEURS

DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE

PROFIL MOLÉCULAIRE DES TUMEURS

+ autres methodes diagnostics (echographie, ponction)

Answer 218

A

o Excision
o Biopsie
o Aspiration avec une aiguille fine
o Frottis cytologiques
o Immunohistochimie
o Cytométrie en flux

Answer 219

A

Biopsie→Lorsque l’excision est impossible, attention au fait que les marges peuvent ne pas être représentatives de la tumeur et le centre de la tumeur peut être très nécrosé

▪ Le fait de rapidement faire geler une section de la biopsie et la couper permet d’effectuer une analyse histologique rapide.

o Lorsque l’excision d’une lésion n’est pas possible, en contexte d’une large masse, le choix du site approprié pour la biopsie peut s’avérer difficile. En effet, les marges peuvent ne pas être représentatives de la tumeur et son centre peut être très nécrosé.

o L’analyse d’une coupe congelée sur lame de la biopsie, au cours de laquelle l’échantillon est vite congelé et coupé, permet une analyse histologique rapide (en quelques minutes). ▪ Ne peut pas toujours être employée, selon les circonstances.

En cancer du sein, il est impossible de congeler le tissu retiré par biopsie, vu sa composition adipeuse, donc l’analyse est plus longue.

Answer 220

A

Aspiration avec une aiguille fine→aspiration de cellules provenant de la masse (lésion palpable), puis examen cytologique de l’échantillon. Surtout utilisé pour les lésions palpables au sein, thyroïde, nœud lymphatique.

• Biopsie à l’aiguille fine (fine-needle aspiration)

o Aspiration de cellules provenant de la masse, suivie d’un examen cytologique sur lame de l’échantillon.

o Requiert une chirurgie et les risques qui y sont associés.

o Surtout utilisée pour les lésions palpables du sein, de la glande thyroïde, des ganglions lymphatiques et des glandes salivaires, mais l’avancée des technologies permet également de l’utiliser pour des structures plus profondes, telles que le foie, le pancréas et les ganglions lymphatiques pelviens

Answer 221

A

Frottis cytologiques→Détermine le niveau d’anaplasie de plusieurs types de cancer, mais surtout carcinomes

(ex : col de l’utérus, bronches, prostate)

o Les cellules néoplasiques étant moins cohésives, elles s’étendent dans les fluides et sécrétions, ce qui permet de rechercher des caractéristiques d’anaplasie (morphologie atypique) indiquant leur origine d’une tumeur.

o Utilisé pour investiguer plusieurs types de cancer, dont le carcinome du col utérin, le carcinome endométrial, le carcinome bronchique, le carcinome gastrique et les tumeurs de la vessie et de la prostate, de même que pour l’identification de cellules tumorales dans les liquides abdominal, pleural, articulaire et cérébro-spinal.

Answer 222

A

Immunohistochimie→Permet de classifier et de caractériser une tumeur en utilisant des anticorps dirigés contre des antigènes spécifiques d’une tumeur.

▪ Permet d’orienter le traitement et le pronostic : Cancer du sein qui possède des récepteurs oestrogéniques

Answer 223

A

Cytométrie en flux→Des anticorps fluorescents dirigés contre les molécules à la surface des cellules et les antigènes de différenciation sont utilisés. Utile pour la classification des leucémies et des lymphomes.

o Utilisée de routine pour la classification des leucémies et des lymphomes.

o Des anticorps marqués par fluorescence contre des molécules de surface cellulaire ou des antigènes de différenciation sont utilisés pour obtenir le phénotype des cellules malignes.

Answer 224

A

Dosage biochimique d’enzymes, hormones ou autres marqueurs tumoraux présents dans le sang

▪ Ce n’est pas une méthode diagnostique valide, mais permet un dépistage précoce et d’évaluer l’efficacité d’un traitement ou la récurrence de la maladie.

Le dosage biochimique de marqueurs tumoraux (ex : enzymes associés à une tumeur, hormones, etc.) ne peut pas servir à faire un diagnostic définitif de cancer. Il peut toutefois être utilisé comme test de dépistage et est utile dans la surveillance de la réponse au traitement et dans la détection d’une récidive de la maladie.

Answer 225

A

APS (antigène prostatique spécifique, ou PSA en anglais)
CEA (antigène carcino-embryonnaire)
AFP (alpha-fœtoprotéine)

Answer 226

A

o Utilisé pour le dépistage de l’adénocarcinome prostatique (suspicion si concentration sanguine élevée d’APS).

▪ Test de faible sensibilité et de faible spécificité (car sa concentration peut également être élevée en hyperplasie bénigne de la prostate et aucun niveau ne garantit l’absence de cancer de la prostate)

o Très utile pour détecter une maladie résiduelle ou une récidive suivant les traitements du cancer de la prostate.

Answer 227

A

o Produit par les carcinomes du côlon, du pancréas et de l’estomac.

o Test de faible sensibilité et de faible spécificité (car sa concentration peut être élevée dans diverses maladies bénignes)

o Utile pour monitorer l’évolution de la maladie ou pour détecter une récidive.

Answer 228

A

o Produite par des vestiges de la vésicule vitelline dans les gonades, des carcinomes hépatocellulaires et occasionnellement, par des tératocarcinomes et des carcinomes embryonnaires.

o Test de faible sensibilité et de faible spécificité (car sa concentration peut être élevée dans diverses maladie bénignes)

o Utile pour monitorer l’évolution de la maladie ou pour détecter une récidive.

Answer 229

A

Ces tests permettent d’établir un diagnostic de malignité de la tumeur et un pronostic, de prévoir le comportement de la tumeur et le traitement envisagé, d’évaluer la présence résiduelle de la maladie après un traitement et de déterminer les risques héréditaires.

Établir un diagnostic de malignité de la tumeur
Établir un pronostic et prévoir le comportement de la tumeur
Détecter une maladie résiduelle minimale après un traitement
Déterminer les prédispositions héréditaires au cancer
Décider du traitement approprié

Answer 230

A

o Plusieurs cancers (ex: leucémies, lymphomes, sarcomes d’Ewing) sont définis par des translocations
particulières. La détection de ces translocations peut mener à leur diagnostic.

▪ ex : Transcription BCR-ABL en leucémie myéloïde chronique (LMC)

o Certains cancers hématologiques sont définis par la présence de mutations ponctuelles de certains oncogènes.

▪ ex : Mutation JAK2 en polycythemia vera

Autre document:

o La PCR permet de déterminer si la prolifération des récepteurs des LT ou des gènes immunoglobulines est monoclonale (néoplasique) ou polyclonale (réactive). Aussi utile pour les néoplasmes hématopoïétiques, et quelques tumeurs solides.

o FISH : Permet de visualiser quelle mutation il y a eu dans les gènes (ex : translocation)

Answer 231

A

o Certaines altérations génétiques sont associées à un faible pronostic ; ainsi, la présence de ces altérations détermine la thérapie subséquente.

o Les tests de PCR et de FISH sont utilisés pour détecter les amplifications de certaines oncogènes, tels que HER2 et NMYC, qui fournissent de l’information sur le pronostic et le traitement du cancer du sein et du neuroblastome, respectivement.

Autre doc:

o Certaines altérations génétiques ont un pauvre pronostic. La présence de ces altérations détermine la thérapie subséquente.

o La PCR et FISH sont utilisés pour détecter les amplifications d’oncogènes comme HER2/NEU et NMYC.

Answer 232

A

o Suivi par des tests sanguins très sensibles conçus pour identifier des séquences d’acides nucléiques spécifiques d’une tumeur.

▪ ex : La détection de BCR-ABL indique une maladie résiduelle chez les patients traités pour une LMC.

Autre doc:

o Monitoré par amplification PCR des séquences d’acides nucléiques spécifiques à un clone malin

Answer 233

A

o La présence de mutation de gènes suppresseurs de tumeurs (ex: BRCA1) augmente le risque, chez un patient, de développer certains cancers. La détection des allèles mutés permet de :

▪ Élaborer un protocole de dépistage agressif pour le patient ou de faire une chirurgie prophylactique.

▪ Faire une consultation en génétique pour les proches à risque

Autre doc:

o Proto-oncogènes BRCA1 → risques ↑ de développer des cancers spécifiques

▪ Programme d’examens de dépistage agressifs

▪ Chirurgie prophylactique possible parfois

Answer 234

A

o La détection de certaines mutations en cancer permet d’orienter la thérapie vers un agent ciblant directement la mutation identifiée.

▪ À noter: Les traitements dirigés spécifiquement vers une mutation sont en important développement présentement.

▪ ex : La mutation V600E BRAF en mélanome permet l’utilisation des inhibiteurs BRAF.

Autre doc:

o Les thérapies peuvent cibler directement des mutations spécifiques.

Answer 235

A

PCR (réaction en chaîne par polymerase ou polymerase chain reaction, en anglais)
FISH (hybridation in situ en fluorescence ou fluorescence in situ hybridization, en anglais)
Immunohistochimie (IHC)
Cytométrie de flux
Séquençage du génome du cancer

Answer 236

A

→ Profil d’expression

→ Séquence du génome entier de la tumeur

Answer 237

A

Le processus commence par l’extraction d’ARNm à partir de deux sources. Il y a ensuite synthèse d’ADN complémentaires de ces ARNm et ils sont étiquetés de nucléotides fluorescents. Ces ADNc sont hybridés à des sondes d’ADN de séquences spécifiques. Les signaux fluorescents sont ensuite détectés. L’intensité de la fluorescence est proportionnelle au niveau d’expression de
l’ARNm original utilisé pour synthétiser l’ADNc hybridé.

Answer 238

A

Permet de révéler toutes les mutations somatiques présentes dans la tumeur lorsque comparé avec le génome normal du même patient

o Seulement certaines sont directement liées à la carcinogenèse = driver mutations

▪ Ces mutations peuvent être présentes dans tous les cas observés de ce type de cancer.

• Gène BCR-ABL pour la leucémie myéloïde chronique

▪ Ces mutations peuvent être présentes seulement dans certaines sous-catégories d’un type de cancer

o Certaines ne confèrent aucun avantage ou désavantage à la tumeur = passenger mutations

▪ Ces mutations peuvent avoir un rôle important dans la résistance aux médicaments

o Permet une reclassification des cancers, mais surtout d’orienter vers un traitement spécifique qui permet de cibler seulement les cellules mutées !

Answer 239

A

o Amplification exponentielle de l’ADN (donc on extrait l’ADN, puis on l’amplifie)

▪ Pour amplifier le segment d’ADN d’intérêt, 2 amorces (primers) se connectant aux extrémités 3’ et 5’ de la séquence normale sont conçues. En utilisant des ADN polymérases et des cycles thermiques, l’ADN ciblé est fortement amplifié, via la production de millions de copies de la séquence d’ADN entre les deux sites d’amorce. Cette séquence multipliée est ensuite analysée (par comparaison de la séquence multipliée à une séquence normale ou par ajout de nucléotides complémentaires fluorescents).

o Permet de détecter la présence de mutations, ainsi que de déterminer si la prolifération des récepteurs des lymphocytes T ou des gènes d’immunoglobulines est monoclonale (néoplasique) ou polyclonale (réactive).

Answer 240

A

o Sonde d’ADN marquée d’un colorant fluorescent qui est appliquée à des noyaux en métaphase ou en interphase. Cette sonde s’hybride à sa région chromosomique complémentaire, l’identifiant alors pour son observation sous microscope à fluorescence. (On utilise les cellules, il n’y a pas d’amplification de l’ADN.)

o Exemple avec HER2 en cancer du sein :

▪ L’ADN du patient est hybridé avec une sonde fluorescente spécifique au gène HER2 et avec une deuxième sonde spécifique au chromosome 17 (le gène HER2 est situé sur le chromosome 17). Ensuite, les signaux émis par les 2 sondes (HER2 et chromosome 17) sont comptés, ce qui permet d’obtenir un ratio du nombre de copies du gène HER2 par rapport à celui du chromosome 17.

o Bref, le FISH permet de visualiser et compter le nombre de copies d’un gène dans le noyau d’une cellule tumorale et ainsi, permet ainsi de détecter l’amplification du gène.

Answer 241

A

o Technique qui consiste à faire un « sandwich » autour de l’antigène.
L’échantillon est exposé à un anticorps marqué spécifique à un antigène. Si cet antigène est présent, le marqueur s’active et devient visible (marqueur brun sur la photo).

o Permet de détecter la surexpression d’une protéine.

o Utile pour orienter le traitement et le pronostic (ex : identification de HER2
en cancer du sein) et est un adjuvant puissant aux analyses histologiques.

o Exemple en cancer du sein :

▪ Le récepteur HER2/neu exprimé à la surface des cellules est coloré à l’aide d’un anticorps spécifique anti- HER2, de façon à étudier le niveau d’expression de la protéine HER2 dans les cellules cancéreuses.

Answer 242

A

o Technique permettant de faire défiler des particules, molécules ou cellules à grande vitesse dans le faisceau d’un laser, lesquels émettent alors des signaux lumineux qui sont comptés et analysés.

o Permet d’observer plusieurs anticorps spécifiques en même temps.

Answer 243

A

o Permet d’identifier des mutations dans les gènes du cancer (ex : TP53).

Answer 244

A

Le développement de technologies pouvant rapidement séquencer un génome complet (plutôt que seulement des gènes individuels) est prometteur.

Visualisation des modifications épigénétiques à l’échelle complète du génome→Épigénome
Quantification de tout l’ARN exprimé chez une population cellulaire→Transcriptome
Mesure de plusieurs protéines simultanément→Protéome
Capture (snapshot) de tous les métabolites d’une cellule→Métabolome

Exemples de nouvelles technologies en développement :

• Séquençage parallèle massif de l’ADN (next-generation sequencing)

 o Permet de déterminer toutes les mutations présentes dans la tumeur.

• Hybridation génomique comparative sur micro-puce (DNA arrays) – Profilage de l’expression

o Comparaison de l’ADN d’un patient avec un ADN de contrôle grâce à l’hybridation de ces ADN marqués par fluorescence. On évalue l’intensité de la fluorescence des signaux détectés en comparaison avec l’ADN de référence.

▪ L’intensité de la fluorescence est proportionnelle au niveau d’expression de l’ARNm original utilisé pour synthétiser l’ADN de contrôle hybridé.

o Permet de détecter les modifications de l’ADN, telles que les amplifications et les délétions.

Answer 245

A

o Technique d’imagerie utilisant des ultrasons (ondes sonores de haute fréquence) pour produire des images de structures du corps. Lors de l’échographie, les ondes sonores sont réfléchies par les parties solides du corps.

o Permet de diagnostiquer un cancer en différenciant un kyste rempli de liquide d’une tumeur solide.

o Complémentaire à la mammographie.

Answer 246

A

o Introduction d’une aiguille dans un organe ou une cavité afin d’en retirer un liquide.

▪ ex : Lors d’une ponction de la moelle osseuse, une petite quantité de liquide et de cellules de la moelle est aspirée, pour ensuite être examinée au microscope.

o Permet, entre autres, le diagnostic d’un cancer, ainsi que la surveillance de l’efficacité d’un traitement.

Answer 247

A

Le ganglion sentinelle est le premier ganglion régional qui reçoit le flot lymphatique à partir de la tumeur primaire.

Il peut être identifié en injectant du colorant ou un marqueur radioactif près de la tumeur primaire.
La biopsie du ganglion sentinelle permet de déterminer l’étendue de la propagation de la tumeur et son résultat permet d’orienter le plan de traitement.

o En cancer du sein, la biopsie du ganglion sentinelle est devenue un standard pour évaluer l’atteinte des ganglions.

À noter : Bien que l’élargissement des ganglions près d’une tumeur primaire soulève des préoccupations quant à sa propagation métastatique, ça n’implique pas toujours une atteinte cancéreuse. En effet, les produits nécrotiques du néoplasme et les antigènes tumoraux créent souvent des réponses immunologiques dans les ganglions, telles qu’une hyperplasie des follicules (lymphadénite) et une prolifération des macrophages dans les sinus sous-capsulaires (histiocytose sinusale). Une vérification histopathologique de la tumeur dans le ganglion élargi est donc toujours de mise.

Answer 248

A

Forme de traitement des cancers utilisant des agents pharmacologiques qui endommagent directement ou indirectement l’ADN des cellules tumorales et entraînent la mort de ces cellules.

• Les agents de chimiothérapie sont classifiés, entre autres, selon leurs effets sur le cycle cellulaire. Certains ont également une cible spécifique (thérapie ciblée).

Answer 249

A

Forme de traitement utilisant les radiations ionisantes pour contrecarrer la croissance des cellules tumorales.

Answer 250

A

L’œstrogène stimule la production de facteurs de croissance (ex : TGF-alpha, PDGF, etc.), ce qui peut contribuer au développement de la tumeur via des mécanismes « autocrine » et « paracrine ». L’œstrogène régule aussi plusieurs autres gènes important pour le développement ou la croissance de la tumeur.

• Les influences hormonales entraînent probablement la prolifération durant le développement de cancer à partir de lésions précurseurs jusqu’aux carcinomes.

Hormonothérapie : Agents pharmacologiques qui bloquent l’effet des hormones stéroïdiennes sur les cellules tumorales.

• Les modulateurs des récepteurs oestrogéniques et les inhibiteurs de l’aromatase sont utilisés en cancer du sein exprimant les récepteurs aux œstrogènes (ER+).

o Modulateurs sélectifs des récepteurs oestrogéniques :

▪ Inhibition de l’effet des oestrogènes par liaison des récepteurs aux œstrogènes.

▪ ex : Tamoxifène

o Inhibiteurs de l’aromatase :

▪ Suppression de la synthèse des œstrogènes par inhibition de l’aromatase.

▪ ex : Letrozole, Exemestane

Answer 251

A

Résection chirurgicale d’une portion de la glande mammaire pour extirper le tissu lésé. La tumeur, ainsi qu’une partie du tissu sain autour (marges), sont retirées.

• En cancer du sein, la mastectomie partielle est accompagnée de traitements de radiothérapie.

Answer 252

A

Anaplasique : Absence/faible différenciation des cellules de la tumeur.

Proto-oncogène : Une seule mutation est nécessaire.

Gènes suppresseurs de tumeur : 2 mutations sont nécessaires.

Driver : Premier élément qui fait que ça va se transformer, c’est l’élément déclencheur.
• Ce n’est jamais l’histoire d’une seule mutation, c’est l’accumulation.

Les cellules tumorales ont des mécanismes d’éviction de l’apoptose, mais l’apoptose survient quand même.
• C’est possiblement pour cette raison qu’il est possible d’avoir un syndrome de lyse tumorale spontanée, notamment en lymphome de Burkitt.