APP 6 - Néoplasie (partie 2) Flashcards
Déf. Différenciation :
Différenciation : Degré de similitude entre les cellules de la néoplasie et les cellules du parenchyme d’origine au niveau morphologique et fonctionnel.
Déf. Anaplasie
Anaplasie : Absence de différenciation. Implique une dédifférenciation ou une perte de la différenciation structurelle et fonctionnelle d’une cellule normale.
o Toutefois, certains cancers surviennent de cellules souches. Dans leurs cas, l’anaplasie se définirait plutôt par l’incapacité de différenciation plutôt que la dédifférenciation de cellules spécialisées.
o Les cellules anaplasiques tumorales sont moins portées à avoir une activité fonctionnelle spécialisée.
Déf. Pléomorphisme:
• Pléomorphisme : Variation dans la taille et la forme des cellules et des noyaux.
Déf. Anormalités nucléaires (p/r aux cellules dysplasiques ou anaplasiques):
Hyperchromatisme (plus foncé), variation dans la forme/taille des noyaux, proéminence du ou des nucléoles, rapport noyau/cytoplasme augmenté
Déf.
• Formation de cellules géantes tumorales :
o Cellules considérablement plus grandes que les cellules avoisinantes, pouvant avoir un énorme nucléole ou plusieurs nucléus.
Déf.
• Perte de la polarité cellulaire :
o Perte de l’organisation/orientation
o Patron de croissance→désorganisé et au hasard
▪ En feuillet ; Autour des vaisseaux sanguins et des nerfs ; Formation papillaires ; Rosettes
Déf. Dysplasie
• Dysplasie : Prolifération désordonnée
o Dysplasie épithéliale reconnue par la perte de l’uniformité des cellules individuelles et par l’orientation de leur architecture.
o Les cellules dysplasiques sont caractérisées par : pléomorphisme, grand noyau hyperchromatique, mitoses atypiques et abondantes, anarchie architecturale.
V ou F
Dysplasie est un synonyme de cancer.
Explique
FAUX
o N’est PAS synonyme de cancer.
▪ Les dysplasies légères/modérées n’impliquent pas l’entièreté de l’épithélium et peuvent se rétracter complètement (surtout si les causes sont enlevées).
▪ Toutefois, elles sont souvent présentes près de néoplasies malignes. La présence de dysplasie augmente les risques que le tissu se développe en cancer envahissant.
Néoplasie bénigne:
- comment sont les cellules?
- la mitose? et la configuration?
o En général, composée de cellules bien différenciées qui ressemblent aux cellules normales autour.
o La mitose est rare et est de configuration normale.
Néoplasie maligne:
- comment sont les cellules?
- la configuration?
o Montre un grand éventail de différenciation cellulaire dans le parenchyme.
o La majorité des cellules montrent des altérations morphologiques qui trahissent leur nature maligne.
o Dans des cas de cancers malins bien différenciés, ces caractéristiques peuvent être plus difficiles à apercevoir et il faudrait donc se baser sur d’autres critères.
V ou F
Le stroma fournissant l’apport sanguin est crucial pour la croissance des tumeurs et permet de différencier si celle-ci est bénigne ou maligne.
Faux
Le stroma fournissant l’apport sanguin est crucial pour la croissance des tumeurs, mais ne permet pas de différencier si celle-ci est bénigne ou maligne.
Le stroma fournissant l’apport sanguin est crucial pour la croissance des tumeurs, mais ne permet pas de différencier si celle-ci est bénigne ou maligne.
La quantité de tissu conjonctif du stroma détermine toutefois quoi?
la consistance de la néoplasie
Décrit l’invasion locale/envahissement
- néoplasie bénigne
o Tumeur localisée
o La majorité des tumeurs bénignes croissent en des masses qui demeurent localisées dans leur site d’origine.
o Croissance souvent lente des tumeurs bénignes→peuvent développer une capsule fibreuse (pas toutes).
Comment se développe la capsule fibreuse que peuvent développer les néoplasie bénignes?
Mécanisme: Expansion de la tumeur → dommages hypoxiques aux cellules parenchymateuses → activation des cellules du stroma (ex : fibroblastes) → déposition de la matrice extracellulaire qui va former une capsule fibreuse autour de la masse
La capsule fibreuse que peuvent développer les néoplasie bénignes permet quoi? (3)
- permet de mieux délimiter la tumeur
- la rend plus mobile (non fixée)
- plus facilement excisable par chirurgie
Flanc des bois: Cette encapsulation n’empêche pas la croissance, mais prévient l’invasion.
Par contre, un manque de capsule ne veut pas dire que c’est une tumeur maligne (il y a des exceptions)
Décrit l’invasion locale/envahissement
- néoplasie maligne
o Tumeur qui envahit à distance.
▪ Envahissement dans les vaisseaux sanguins et dans les vaisseaux lymphatiques.
▪ À partir d’une tumeur précurseur (dysplasie ou carcinome in situ).
o La croissance des cancers est accompagnée d’une infiltration progressive, d’une invasion et d’une destruction des tissus avoisinants.
o Les cancers n’ont pas de capsules bien définies. Il est possible de voir de petites extensions qui vont infiltrer les structures adjacentes (d’où la nécessité d’enlever une bonne marge de tissu normal autour de la masse maligne lors de chirurgie).
Flanc des bois:
Une capsule fibreuse peut se former autour des tumeurs à croissance lente, mais elle n’est pas imperméable.
Cancers épithéliaux in situ : Présentent les caractères cytologiques des tumeurs malignes sans invasion de la membrane basale
Que signifie “métastases”?
Signifie la propagation d’une tumeur à des sites qui sont physiquement discontinués avec la tumeur primaire et marque sans équivoque que la masse néoplasique est maligne.
L’aspect envahissant des cancers leur permet de pénétrer dans quels 3 endroits pour se propager?
les vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques et les cavités du corps
o __% des cancers diagnostiqués ont des métastases au moment du diagnostic.
o __% des cancers ont des métastases « cachées » au moment du diagnostic.
o 30% des cancers diagnostiqués ont des métastases au moment du diagnostic.
o 20% des cancers ont des métastases « cachées » au moment du diagnostic.
En général, plus la néoplasie primaire est large et anaplasique, plus elle a de risques de se propager. Il y a toutefois des exceptions.
Nommes en 2
o ex : Les très petits cancers ont tendance à se métastaser et une partie des très gros pourraient ne pas le faire.
o ex : Les carcinomes des cellules basales de la peau et la majorité des tumeurs du système nerveux central sont hautement invasifs localement, mais vont rarement faire des métastases.
• Circonstances spéciales :
o Les __________ et les __________ sont, sauf exception, toujours considérés malins au diagnostic.
Pourquoi?
o Les leucémies et les lymphomes sont, sauf exception, toujours considérés malins au diagnostic.
▪ Ces tumeurs dérivent des cellules hématopoïétiques qui ont naturellement l’habileté de circuler dans le flot sanguin et de voyager à grandes distances.
Lorsqu’il y a présence de métastase, on doit faire des études complémentaires pour trouver l’origine (tumeur primaire).
Par quelles méthodes? (2)
Immunohistochimie, étude moléculaire
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via l’ensemencement dans les cavités corporelles. Cet ensemencement est particulier de quel cancer?
▪ Ensemencement particulièrement caractéristique des cancers de l’ovaire, qui couvrent grandement la surface péritonéale.
Flanc des bois:
Généralement au niveau de la cavité péritonéale, mais peut aussi toucher les cavités pleurale, péricardique et subarachnoïde, et les espaces articulaires
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via l’ensemencement dans les cavités corporelles.
Mis à par les cancers de l’ovaire, donne un exemple.
ex : Médulloblastome pouvant rejoindre les ventricules et se propager dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau lymphatique.
Cette voie est favorisée par quel type de cancer?
Les carcinomes
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau lymphatique.
▪ L’utilisation du réseau lymphatique par la tumeur dépend de quoi?
du site de la tumeur et de la voie naturelle du drainage lymphatique.
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau lymphatique.
L’utilisation du réseau lymphatique par la tumeur dépend du site de la tumeur et de la voie naturelle du drainage lymphatique.
Donne 2 exemples
- ex : Carcinome des poumons passe par les nœuds lymphatiques bronchiaux – trachéo – bronchiau– hilaires.
- ex : Carcinome du sein passe par les nœuds lymphatiques axillaires, sauf la partie médiale qui se draine dans les nœuds accompagnant l’artère mammaire interne. Il peut y avoir dissémination par les nœuds supra- et intra-claviculaires.
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau lymphatique.
Les cellules tumorales peuvent traverser tous les nœuds lymphatiques pour éventuellement se
drainer dans quoi?
dans le canal thoracique
Flanc des bois:
Propagation lymphatique
Métastase sautée:
Métastase sautée : un nœud local peut parfois être contourné à cause d’anastomoses veineuse-lymphatique ou parce que l’inflammation ou les radiations auront oblitéré le canal lymphatique
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau lymphatique.
Qu’est ce que le ganglion sentinel?
Comment est-il identifié?
- 1er ganglion à recevoir le flot d’une tumeur au stade primaire.
- Identification par utilisation de teinture bleue ou des marqueurs radioactifs injectés dans la tumeur primaire.
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau lymphatique.
Ganglion sentinel
- à quoi faut-il faire attention?
Bien qu’une excroissance d’un nœud puisse signifier la présence de métastases, cela peut être dû à autres choses, telles que la nécrose dans la tumeur, qui engendre une réponse des macrophages et l’inflammation ou l’hyperplasie des follicules.
➢ Il est donc nécessaire de faire une analyse histologique.
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau vasculaire.
Cette voie est favorisée par quel type de cancers?
▪ Voie favorisée des sarcomes (mais peut aussi être empruntée par des carcinomes).
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau vasculaire.
V ou F
Les veines et les artères sont autant touchées les unes que les autres
Faux
▪ Affecte surtout les veines et moins les artères, qui sont plus rigides.
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau vasculaire.
▪ La cellule tumorale suit le flot sanguin et s’arrête généralement ou?.
Au premier lit capillaire qu’elle rencontre
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau vasculaire.
Quels sont les 2 endroit qui sont souvent des sites secondaires de métastases par dissémination vasculaire?
Explique pourquoi
Puisque le drainage du système porte mène toujours au foie, et que tout le sang de la veine cave passe aux poumons, ces deux endroits sont souvent des sites secondaires de métastases par dissémination vasculaire.
Organes les plus fréquemment impliqués :
Foie : toute zone de drainage portal se rend au foie
Poumons : tout drainage des veines caves se rend aux poumons
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau vasculaire.
Que se passe-t-il avec les cancers près de la colonne vertébrale?
Les cancers aux sites près de la colonne vertébrale (ex : thyroïde, prostate) ont tendance à se disséminer par le plexus paravertébral et à aller faire des métastases vertébrales.
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau vasculaire.
- Certains carcinomes peuvent croître préférentiellement dans les veines.
Donne 2 exemples
➢ ex : Carcinome rénal envahit souvent la veine cave inférieure vers le cœur droit.
➢ ex : Les carcinomes hépatocellulaires peuvent pénétrer et croitre dans les veines portes et hépatiques pour ensuite rejoindre la circulation veineuse systémique.
La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau vasculaire.
Le drainage veineux et la localisation anatomique ne peuvent pas, à eux seuls, expliquer la distribution systémique des métastases.
Explique. (et donne 2 exemples)
- Certaines métastases croissent à des endroits préférentiels.
➢ Carcinome bronchique vers l’os ou vers la glande surrénale et le cerveau.
➢ Neuroblastome dans le foie et les os.
- Les muscles squelettiques, qui sont très riches en capillaires, ne sont que très rarement atteints.
Flanc des bois:
La localisation du néoplasme original et le cours normal du drainage veineux n’expliquent pas toujours la distribution des métastases :
Cancer du sein atteint préférablement les os
Carcinome bronchogénique atteint surrénales et cerveau
Neuroblastome atteint foie et os
Très peu dans muscle squelettique et rate malgré flot sanguin important
Comment diffère la croissance d’une tumeur maligne de la croissance d’une tumeur bénigne?
En général, une croissance rapide peut être maligne, mais plusieurs tumeurs malignes peuvent croître lentement. Ainsi, le taux de croissance n’est pas un critère à utiliser pour distinguer les types de tumeurs.
Flanc des bois:
D’autres influences (support sanguin, contraintes de pressions) peuvent affecter le taux de croissance des tumeurs bénignes
Le taux de croissance des tumeurs malignes est inversement corrélé avec leur niveau de différenciation. Les cellules néoplasiques non différenciées ont tendance à croitre plus rapidement que les différenciées.
Mais, il y a une grande variation dans le taux de croissance :
o Certains croissent lentement pendant des années et entrent ensuite dans une phase de croissance rapide
o Certains croissent lentement et régulièrement
o Certains peuvent devenir nécrotiques, ne croissant plus
La majorité des cancers prennent des années et quelques fois des décades pour évoluer en lésion cliniquement visible.
Flanc des bois:
FACTEURS DÉTERMINANTS TAUX DE CROISSANCE (3)
- Temps requis pour doubler la population cellulaire tumorale
- Fraction de croissance (growth fraction) : Fraction des cellules tumorales pouvant se répliquer
- Vitesse à laquelle les cellules meurent ou tombent en sénescence
Flanc des bois:
L’HYPOTHÈSE DES CELLULES SOUCHES CANCÉREUSES
Elle stipule que seulement un sous-ensemble spécial des cellules néoplasiques a la capacité de renouvellement. Ce serait les cellules qui ont les propriétés des cellules souches.
Résumé
Différenciation/anaplasie
- BÉNIN
- Bien différencié
* Structure souvent typique de celle du tissu d’origine
Résumé
Différenciation/anaplasie
- MALIN
- Perte de différenciation et anaplasie (cellules et noyaux atypiques)
- Structure différente et souvent atypique
Résumé
Taux de croissance
- BÉNIN
- Progression lente, peut faire un plateau et régresser
* Figures mitotiques rares et normales
Résumé
Taux de croissance
- MALIN
- Erratique et peut être rapide (peut y avoir présence de nécrose, car pas assez d’O2, et d’hémorragie)
- Figures mitotiques nombreuses et anormales
Résumé
Invasion tissulaire
- BÉNIN
- Généralement, expansion cohésive, masses démarquées
- Pas d’infiltration ni d’invasion
- Reste localisée
Résumé
Invasion tissulaire
- MALIN
- Peut paraître cohésive et expansive
- Tumeur moins bien délimitée
- Invasion locale, infiltration du tissu environnant
Résumé
Métastases
- BÉNIN
• Non
Résumé
Métastases
- MALIN
- Fréquentes ; plus la tumeur primaire est grosse et anaplasique, plus il y a de risque de métastases
- Envahit des sites à distance
Résumé
Mortalité?
- MALIN
Tumeurs malignes : Mortelles
Résumé
Mortalité?
- BÉNIN
Tumeurs bénignes : Non mortelles, sauf…
• À certaines localisations :
o Intracrânienne→méningiome faisant pression au cerveau
o Cardiaque→myxome obstruant l’orifice de la valve mitrale
o Paroi digestive→tumeur mésenchymateuse avec érosion de la muqueuse, ulcération et hémorragie
• Si fonctionnelles (produit des hormones) :
o Tumeur endocrine
▪ Insulinome : hypoglycémie
▪ Phéochromocytome : crise hypertensive
Malgré tout, il existe des tumeurs à potentiel de malignité incertain qu’on n’est pas capable de classifier.
Hyperplasie
- morphologie?
↑ du nombre de cellules en réponse aux hormones et autres facteurs de croissance.
Se produit dans des tissus dont les cellules sont capables de se diviser ou contiennent des cellules souches de tissus abondantes.
Hyperplasie
- pronostic?
FAIBLE
L’hyperplasie pathologique constitue un terrain sur lequel une prolifération cancéreuse peut survenir.
Métaplasie
- morphologie?
Modification du phénotype des cellules différenciées (type de cellules remplacé par un autre), en réponse à une irritation chronique, permettant aux cellules de mieux résister au stress.
Généralement induite par une modification de la voie de différenciation des cellules souches tissulaires.
Métaplasie
- pronostic?
Prédispose au développement d’un cancer.
Si le stimulus agressant persiste, il peut initier des transformations malignes.
Dysplasie
- Morphologie?
Perte de l’uniformité des cellules et perte de l’orientation architecturale.
Dysplasie
- pronostic?
Augmente du risque de cancer, mais n’évolue pas toujours en cancer.
Les changements légers à modérés qui n’impliquent pas la totalité de l’épaisseur de l’épithélium peuvent être réversibles lorsque les causes sont retirées.
HYPERPLASIE
Définition:
Augmentation du nombre de cellules dans un organe résultant d’une prolifération accrue de cellules différenciées ou, dans certains cas, de cellules progénitrices moins différenciées.
- Elle peut être physiologique ou pathologique.
- Dans les deux cas, la prolifération cellulaire est stimulée par des facteurs de croissance.
Hyperplasie physiologique
- quels sont les 2 types et donne un exemple.
L’hyperplasie est le résultat d’une prolifération de cellules matures influencée par des facteurs de croissance, et dans certains cas, d’une augmentation de la production de cellules à partir de cellules souches.
• Se subdivise en deux catégories :
o Hyperplasie hormonale : Augmente la capacité fonctionnelle d’un organe au besoin.
▪ ex : Développement des glandes mammaires durant la grossesse et la puberté
o Hyperplasie compensatrice : Augmente la masse tissulaire suite à des dommages ou une résection partielle.
▪ ex : Quand on enlève une partie du foie, il se reforme grâce à une augmentation de l’activité mitotique. - Il y aura une augmentation des facteurs de croissance produits par les hépatocytes non lésés et par les cellules non-parenchymateuses du foie. Après la prolifération, le foie produit plusieurs facteurs de croissance inhibiteurs pour cesser la prolifération cellulaire.
La majorité des hyperplasies pathologiques sont causees par quoi? Donne 3 exemples
La plupart des formes d’hyperplasie pathologique sont causées par un excès d’hormones ou de facteurs de croissance agissant sur des cellules cibles.
- Hyperplasie endométriale : Stimulation excessive par des œstrogènes
- Hyperplasie bénigne de la prostate : Stimulation excessive par des androgènes
- Infections virales (ex : VPH) : Facteurs de croissance encodés par des gènes viraux ou par ceux de la cellule infectée.
Cancer vs. hyperplasie
- L’hyperplasie demeure un phénomène contrôlé, puisqu’il n’y a pas de mutation au niveau des gènes qui régulent la division cellulaire, et qu’elle régresse lorsque la stimulation hormonale est éliminée.
- Lors d’un cancer, le contrôle de la croissance est déréglé ou inefficace à cause d’aberrations génétiques, résultant en une prolifération non restreinte.
- L’hyperplasie pathologique constitue un terrain sur lequel une prolifération cancéreuse peut survenir.
Métaplasie definition
Remplacement d’un type de cellule par un autre. Il s’agit d’un phénomène adaptatif et réversible qui se produit le plus souvent en réponse à une agression tissulaire répétée et prolongée. Le tissu de remplacement est mieux armé que le tissu original contre ladite agression.
Hypothèse concernant le processus de métaplasie
Hypothèse : Causée par la reprogrammation des cellules souches pour se différencier par une voie alternative.
o Avant, on pensait que ce phénomène était dû à une trans- différentiation (reprogrammation de cellules différenciées). → NON
Nomme 4 exemples de metaplasie
▪ Métaplasie épithéliale chez les fumeurs
▪ Métaplasie et carence en vitamine A
▪ Reflux gastrique chronique
▪ Métaplasie des cellules mésenchymateuses
▪ Métaplasie épithéliale chez les fumeurs :
- Les cellules épithéliales cylindriques ciliées normales de la trachée et des bronches sont remplacées par des cellules épithéliales squameuses stratifiées, qui leur permettent de survivre aux produits nocifs de la cigarette.
- Processus à double tranchant, car cause aussi la perte de mécanismes protecteurs (sécrétion de mucus et clairance ciliaire).
▪ Métaplasie et carence en vitamine A :
- La vitamine A est essentielle à la différenciation épithéliale normale ; sa carence peut également induire une métaplasie squameuse dans l’épithélium respiratoire.
▪ Reflux gastrique chronique :
- L’épithélium squameux normal du bas de l’œsophage peut subir une transformation métaplastique en épithélium cylindrique de type gastrique ou intestinal.
- Suite au reflux gastro-œsophagien, l’épithélium œsophagien est remplacé par un épithélium
gastrique.
▪ Métaplasie des cellules mésenchymateuses :
- Dans ce cas, ce serait une réaction pathologique et non une réponse adaptative au stress.
- ex : Retrouver des os qui sont parfois formés dans les tissus mous, en particulier dans les foyers de lésions.
La métaplasie peut aider les cellules à résister au stress mais elle peut aussi entrainer quoi?
Que peut-il arriver si la stimulus ayant causé la métaplasie persiste?
- Peut aussi entraîner des fonctions réduites
- ou une propension accrue à la transformation maligne (si le stimulus persiste).
DYSPLASIE
definition
Prolifération désordonnée caractérisée par une perte de l’uniformité des cellules individuelles et une perte dans l’orientation architecturale.
Quelles sont les caracteristiques de la dysplasie? (5)
- Pléomorphisme : Variation dans la taille et la forme de la cellule
- Noyau hyperchromatique, large pour la taille de la cellule
- Figures mitotiques abondantes
- Les mitoses ne sont pas confinées à la couche basale.
- Anarchie architecturale
V ou F
La dysplasie évolue toujours en cancer.
Explique
Faux.
La dysplasie n’évolue pas nécessairement en cancer. Des changements légers à modérés qui n’impliquent pas la totalité de l’épaisseur de l’épithélium peuvent être réversibles lorsque les causes incitatives sont retirées.
Dans quels deux cas est-ce que la dysplasie peut évoluer en cancer?
- Carcinome in situ (néoplasme pré-invasif) : Lorsque les changements dysplasiques sont marqués et impliquent toute l’épaisseur de l’épithélium, mais les lésions demeurent confinées par la membrane basale.
- Tumeur invasive : Lorsque les cellules dysplasiques percent la membrane basale.
RAPPEL : PROGRESSION DE LA TUMEUR (SELON LE RÉSUMÉ UNICORNS)
Les mutations vont faire de sorte qu’en premier, une cellule normale va commencer à proliférer de façon moins contrôlée, mais sans signes morphologiques d’un cancer ; c’est l’hyperplasie bénigne sans atypie.
La cellule continue à accumuler des mutations à cause de mécanismes de réparation inadéquats et d’une prolifération mal contrôlée, incitant des changements morphologiques atypiques ; c’est l’hyperplasie atypique. Ceci peut se développer en tumeur maligne in situ après une accumulation de plusieurs autres mutations.
Enfin, des mutations permettant à la tumeur in situ de pénétrer la membrane basale la rendent invasive ; c’est la tumeur maligne invasive. Elle va traverser la matrice extracellulaire, se disséminer (par la voie lymphatique, les cavités et surface corporelles, et la voie hématogène) ; ceci va mener à des métastases, des syndromes paranéoplasiques et la cachexie. Finalement, ceci va aboutir à des dysfonctionnements des organes et la mort.
Au Canada, en 2019, la probabilité d’être atteint d’un cancer au cours de sa vie est de __?
Selon les estimations, __________ nouveaux cas de cancer devraient être diagnostiqués en 2019
44%
Selon les estimations, 220 400 nouveaux cas de cancer devraient être diagnostiqués en 2019
Les cancers les plus fréquents sont :
- pour les hommes?
- pour les femmes?
- Hommes : Prostate (20,3%) > Poumon et bronches (13,2%) > Colorectal (12,9%)
- Femmes : Sein (25,0%) > Poumon et bronches (13,5%) > Colorectal (10,9%)
Le cancer est la principale cause de décès au Canada et il est responsable de ____ de tous les décès (données de 2016). Au Canada, on estime que _____ personnes vont mourir du cancer en 2019.
Le cancer est la principale cause de décès au Canada et il est responsable de 29,6% de tous les décès (données de 2016). Au Canada, on estime que 82 100 personnes vont mourir du cancer en 2019.
Les principaux cancers causant le décès sont:
- pour les hommes?
- pour les femmes?
- Hommes : Poumon et bronches (25,2%) > Colorectal (12,0%) > Prostate (9,5%)
- Femmes : Poumon et bronches (26,1%) > Sein (12,9%) > Colorectal (11,4%)
Incidence du cancer
- Chiffres de l’OMS en 2012 : __________ de nouveaux cancers et _______ de morts (______ morts/jour)
- Prédictions de l’OMS pour 2035 : ________ de nouveaux cancers et _________ de morts
- Prédictions aux États-Unis pour 2016 : _______ de nouveaux cancers et _______ morts
- Chiffres de l’OMS en 2012 : 14,1 millions de nouveaux cancers et 8,2 millions de morts (22 500 morts/jour)
- Prédictions de l’OMS pour 2035 : 24 millions de nouveaux cancers et 14,6 millions de morts
- Prédictions aux États-Unis pour 2016 : 1,69 millions de nouveaux cancers et 595 000 morts
L’incidence de cancer chez les hommes et les femmes est similaire, mais on observe une diminution du taux de mortalité liée au cancer de 20% chez les hommes et de 10% chez les femmes.
Donne les détails de ces diminutions
- 80% de cette diminution chez les hommes est due à un taux de mortalité diminué dans les cancers du poumon, de la prostate et du côlon.
- 60% de cette diminution chez les femmes est due à un taux de mortalité diminué dans les cancers du sein et colorectal.
- Diminution des décès liés au cancer du poumon due à une diminution de l’utilisation des cigarettes.
- Diminution des décès liés aux cancers du sein, de la prostate et colorectal, due à de meilleures techniques de détections et à de meilleurs traitements.
- Diminution des décès par cancer de l’estomac aux États-Unis.
- Diminution du cancer du col de l’utérus due au PAP test et au vaccin contre le VPH.
Décrit comment les facteurs environnementaux peuvent influencer la survenue de cancers
- Cancer du sein 4-5 fois plus élevé aux États-Unis et en Europe qu’au Japon
- Carcinome de l’estomac 7 fois plus élevé au Japon qu’aux États-Unis
- Carcinome hépatique beaucoup plus fréquent en Afrique qu’aux États-Unis
- Les facteurs environnementaux sont omniprésents.
- Les facteurs les plus importants sont la diète, la cigarette, l’alcool, les hormones reproductrices et les agents infectieux.
o Diète : Obésité
o Cigarette : Cause des cancers de la bouche, du pharynx, du larynx, de l’œsophage, de la vessie, du pancréas et des poumons
o Alcool : Consommation excessive cause des cancers du larynx, du pharynx, de l’œsophage et du foie
o Hormones : Exposition prolongée aux œstrogènes (sans opposition par la progestérone) cause des cancers de l’endomètre et des seins
o Agents infectieux : Responsables de 15% des cancers mondiaux
- autres agents tels que l’arsenic, le benzene, abestos, beryllium, cadmium et chronium, nickel, radon et leurs produits, etc.
Décrit l’impact de l’age sur la survenue de cancers
- La plupart des décès liés aux cancers surviennent entre 55 et 75 ans à cause de la nécessité d’acquérir des mutations somatiques dans le génome pour qu’une tumeur devienne maligne (la réparation se fait moins bien avec l’âge).
- Il y a aussi un lien avec l’âge et la diminution des défenses immunitaires.
Âge et cancer
• 10% des décès chez les enfants de moins de 15 ans sont dus à quoi?
• 10% des décès chez les enfants de moins de 15 ans sont dus à des leucémies, des tumeurs du SNC, des lymphomes et des sarcomes des tissus mous et des os.
Quels sont certains facteurs prédisposant à la survenue de cancers?
- inflammation chronique
- statut d’immunodéficience
- lésions précurseurs
Facteurs prédisposants
- inflammation chronique
o Les cancers les plus fréquemment engendrés par une inflammation chronique sont …
les carcinomes, mais aussi les mésenthéliomes et lymphomes
Facteurs prédisposants
• Statut d’immunodéficience:
o Les cancers les plus fréquents engendrés par cet état sont les cancers induits par les virus (lymphomes, carcinomes et sarcome-like).
Facteurs prédisposants
• Lésions précurseurs: quels sont les plus fréquents? (4)
▪ Métaplasie squameuse et dysplasie de la muqueuse bronchique chez les fumeurs ; mènent à un carcinome pulmonaire.
▪ Hyperplasie et dysplasie de l’endomètre lors d’exposition aux œstrogènes sans opposition par la progestérone ; mènent à un carcinome endométrial.
▪ Leucoplasie de la cavité buccale, la vulve et le pénis ; mène à un carcinome des cellules squameuses.
▪ Adénome villeux du côlon peut se transformer en carcinome colorectal.
Facteurs prédisposants
• Lésions précurseurs: (généralités)
o Épithélium qui s’est différencié anormalement dans des zones localisées.
o Risque augmenté de développer des carcinomes.
o Secondaire à l’inflammation ou à une sensibilité hormonale accrue.
Donne des exemples de comment des facteurs génétiques (+environnementaux) peuvent influencer la survenue de cancers
- Les facteurs génétiques et environnementaux sont interreliés.
- Des variations dans les cytochromes P450 peuvent métaboliser des procarcinogènes en carcinogènes.
- Des mutations génétiques du BRCA 1 et 2 prédisposent au cancer du sein, mais les acteurs environnementaux, comme l’obésité et les pratiques sexuelles, peuvent modifier ce risque.
Flanc des bois:
VARIABLES GÉOGRAPHIQUES ET ENVIRONNEMENTALES et leur lien avec la survenue de cancers
Les facteurs environnementaux sont les causes prédominantes de la majorité des cancers sporadiques.
− Preuve : Il y a des différences retrouvées entre les pays et les immigrants de 1ière, 2e générations
Il existe beaucoup d’agents environnementaux carcinogènes. Ils se cachent dans l’air, le lieu de travail, la nourriture et dans les activités personnelles. Ils peuvent être universels (comme l’exposition au soleil), peuvent être trouvés particulièrement en milieu urbain, ou peuvent être limités à certaines occupations. Certaines caractéristiques du régime alimentaire sont impliquées comme possibles influences prédisposant au cancer. Parmi les influences environnementales possibles, les plus pénibles en termes de prévention sont celles qui sont liées à la pratique personnelle, comme la cigarette et la consommation chronique d’alcool.
Voici les agents carcinogènes qu’on retrouve dans les cancers les plus fréquents :
- Agents carcinogènes pour le cancer du poumon : Arsenic, amiante, béryllium, composés de chrome, composé de nickel, radon et ses produits de dégradation.
- Agents carcinogènes pour le cancer de la prostate : Cadmium et ses composés
- Agents carcinogènes pour le cancer colo/rectal : Amiante
Flanc des bois:
HÉRÉDITÉ et son lien avec la survenue de cancers
Il y a des influences héréditaires qui prédisposent au cancer. Les formes de cancer héréditaires peuvent être divisées en 3 catégories basées sur leur modèle d’héritage :
1) Syndrome autosomique dominant qui cause le cancer : L’héritage d’un seul gène mutant augmente grandement le risque de développer une tumeur.
− Associés à un phénotype possédant des marqueurs spécifiques
− Ex : Rétinoblastome (le gène RB suppresseur de tumeurs est atteint)
2) Syndrome autosomique récessif de la réparation de l’ADN défectif
3) Cancers familiaux de cause héréditaire incertaine : Pas de marqueur phénotypique spécifique
− Apparition du cancer à un jeune âge, atteintes chez plus d’un membre de la famille, tumeurs multiples ou bilatérales.
− Prédisposition souvent dominante, mais pénétrance incomplète et multifactorielle.
Cancer du poumon : Les polymorphismes dans les enzymes métabolisant les médicaments confèrent une prédisposition génétique au cancer du poumon chez les personnes qui fument des cigarettes. De façon plus frappante, on a identifié des variantes dans un récepteur d’acide nicotinique comme étant associées au développement du cancer du poumon. Ces variantes étaient fortement associées au nombre de cigarettes fumées, ce qui suggère qu’elles augmentent indirectement le risque de cancer du poumon en augmentant la dépendance des cigarettes.
Flanc des bois:
LÉSIOSN PRÉ-NÉOPLASIQUES AQUISES et son lien avec la survenue de cancers
Les lésions prénéoplasiques ne se développent pas inévitablement en cancer. Elles augmentent les probabilités de malignité, mais la majorité ne progresse pas en cancer.
• Les lésions prénéoplasiques arrivant lors d’inflammation ou de lésions chroniques peuvent se transformer en lésions malignes et entrainer des mutations somatiques car :
- La prolifération régénérative est constamment stimulée
- Les cellules sont exposées aux sous-produits de l’inflammation
- Leur retrait/renversement peut empêcher le développement d’un cancer
- Lésions prénéoplasiques communes :
o Métaplasie/dysplasie squameuse de la muqueuse bronchique (chez fumeurs) → cancer du poumon
o Adénomes villeux du colon→ carcinome colorectal
Flanc des bois:
Cancer du sein
Facteurs de risques?
Facteurs de risques :
o Âge : augmente avec l’âge, spécifiquement aprè la ménopause
o Géographie: Significativement plus grand en occident. Due à l’environnement (diète,
reproduction, soin)
o Race/Ethnie : Différences dues à la génétique, au mode de vie et à l’accès aux soins de santé.
o La prise d’hormonothérapie à l’œstrogène post-ménopausique augmente le risque
o Radiation ionisante à la poitrine, diète riche en gras, obésité (le tissu adipeux sécrète des
œstrogènes), consommation d’alcool.
pas de lien avec Contraceptif oral
Flanc des bois:
Cancer du poumon
Facteurs de risques?
o Âge : La majorité est dans la 50-60aine.
o Cigarette et autres insultes environnementales : Responsables des changements génétiques qui amènent le cancer du poumon
o Insultes environnementales : minerais radioactif, amiante, arsenic, chrome, uranium, nickel, vinyle, chlorure et mustard gas.
o Sexe : Les femmes sont plus susceptibles aux carcinogènes du tabac.
Flanc des bois:
Cancer de la prostate
Facteurs de risques?
o Âge : Arrive chez les hommes de plus de 50 ans.
o Race/Ethnie : Les symptômes agressifs sont plus fréquents chez les Américains noirs que blancs.
Flanc des bois:
Cancer colorectal
Facteurs de risques?
o Âge : À partir de 50 ans.
o Géographie : Plus prévalent dans les pays développés
o Sexe : Les hommes sont un peu plus affectés
o Diète : Faible consommation de fibres végétales, consommation élevée en glucides et graisses raffinées
CANCER DU POUMON
- 95% des tumeurs pulmonaires sont des _______. Ces tumeurs sont les tumeurs les plus meurtrières dans les pays industrialisés.
- Au diagnostic, plus de _____% des patients ont déjà des métastases et ___% ont des atteintes dans leurs nœuds lymphatiques.
- 95% des tumeurs pulmonaires sont des carcinomes. Ces tumeurs sont les tumeurs les plus meurtrières dans les pays industrialisés.
- Au diagnostic, plus de 50% des patients ont déjà des métastases et 25% ont des atteintes dans leurs nœuds lymphatiques.
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Incidence?
- Plus de 200 000 nouveaux cas par année aux États-Unis et plus de 150 000 décès
- Incidence ↓ chez les hommes
- Incidence ↑ chez les femmes, car les femmes fument plus depuis 50 ans qu’auparavant
- Touche surtout les adultes dans la cinquantaine et la soixantaine
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Taux de survie à 5 ans?
- 16% pour tous les stades de cancer du poumon combinés
* 45% pour les cancers localisés au poumon
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Types de carcinomes retrouvés ?
Cancer du poumon à petites cellules (SCLC)
Cancer du poumon non à cellules petites (NSCLC) :
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Types de carcinomes retrouvés et pronostic
Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) :
- Métastases presque toujours présentes lors du diagnostic
- Plus sensible à la chimiothérapie
- Survie médiane de 1 an, 5% de survie après 10 ans
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Types de carcinomes retrouvés et pronostic
Cancer du poumon non à cellules petites (NSCLC) :
- Comprend : adénocarcinomes, carcinomes à grandes cellules et carcinomes à cellules squameuses, en plus des carcinomes neuroendocrines.
- Sont plus facilement résécables, mais répondent moins à la chimiothérapie.
- Pronostic plus favorable que SCLC.
• Des thérapies ciblées existent maintenant pour l’adénocarcinome et le carcinome à
cellules squameuses.
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Types de carcinomes retrouvés et pronostic
Les ____________________ et à _______________ sont les plus typiques chez les fumeurs.
Dans les dernières années, les ________________ prennent le dessus chez les fumeurs (habitudes de consommation modifiées ?) et sont responsables des cancers chez les femmes, les non- fumeurs et les jeunes de < 45 ans.
Les carcinomes à cellules squameuses et à petites cellules (puis adénocarcinomes) sont les plus typiques chez les fumeurs.
Dans les dernières années, les adénocarcinomes prennent le dessus chez les fumeurs (habitudes de consommation modifiées ?) et sont responsables des cancers chez les femmes, les non- fumeurs et les jeunes de < 45 ans.
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Gènes les plus souvent mutés?
- Gènes suppresseurs de tumeurs du chromosome 3
- TP53
- KRAS
- Mutations activant le epidermal growth factor receptor (EGFR) dans les adénocarcinomes
o Stimule la croissance par voie impliquant RAS et PI3K
o Chez 10% des Caucasiens et 30% des Asiatiques
• Mutations d’autres tyrosines kinases (ALK, ROS1, HER2, c-MET) dans les adénocarcinomes
Note : Les mutations de KRAS et EGFR sont mutuellement exclusives et sont présentes dans 30% des adénocarcinomes.
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Facteurs de risque
CIGARETTE
• Fumeurs = 90% des cas de cancer du poumon
• Les risques de cancer sont 60 fois plus grands chez les grands fumeurs (40 paquets-année)
que chez les non-fumeurs.
o 11% des grands fumeurs développeront un cancer.
- Femmes > hommes à développer des carcinomes liés à la cigarette.
- Fumée secondaire augmente le risque de développer un cancer (la pipe et le cigare aussi).
Aussi :
• Amiante, mines d’uranium, inhalation d’arsenic, chrome, nickel et chlorure de vinyle
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
CAracteristiques cliniques?
- Très insidieux, se propage avant de provoquer des symptômes.
- Symptômes précoces : toux chronique, expectorations
- Voix rauque, douleur thoracique, symptômes associés à l’obstruction de la veine cave supérieure, effusions pleurales et péricardiques, atélectasie (signes d’une maladie très avancée à mauvais pronostic)
- 3-10% des cancers du poumon développeront des syndromes paranéoplasiques (hypercalcémie, syndrome de Cushing, SIADH, myasthénie, neuropathie, polymyosite, clubbing digital, ostéoarthropathie, anomalies de coagulation).
CANCER DU POUMON (pour les carcinomes)
Lieux préférentiels de métastases?
- Cerveau
- Foie
- Os
- Glandes surrénales
CANCER DU POUMON
Tumeur carcinoïde :
Tumeur carcinoïde : Tumeurs malignes qui contiennent des noyaux neurosécrétoires. Elles peuvent parfois sécréter des peptides hormonaux. Elles surviennent parfois dans des syndromes de néoplasies endocrines multiples. Elles sont caractérisées comme typiques ou atypiques et représentent 5% des cancers du poumon. Elles sont facilement résécables.
CANCER DU SEIN
types?
Lésions épithéliales bénignes :
• Maladie non-proliférative → Pas associée au cancer du sein
o ex : Kyste, fibrose et adénose
• Maladie proliférative sans atypie → Un peu plus de risque de développer un cancer du sein
o ex : Hyperplasie épithéliale, adénose sclérosante, lésions sclérosantes
• Maladie proliférative atypique → 13 à 17% de chance de développer un cancer du sein
o ex : Hyperplasie lobulaire atypique (ALH), hyperplasie canalaire atypique (ADH)
Carcinomes :
• Tumeur maligne la plus fréquente chez la femme et formant la plus grande proportion de décès liés aux cancers chez les femmes mondialement.
CANCER DU SEIN
Incidence?
- ↓ depuis 2002 aux États-Unis et semble s’être stabilisé (diminution de l’utilisation d’hormonothérapie substitutive et utilisation de mammographies préventives)
- ↑ incidence mondiale ALARMANTE – grossesses retardées, nombre de grossesses et allaitement diminués, accès aux soins limités
- Le risque de cancer du sein est de 1 personne sur 8 aux États-Unis.
- En 2016, par année : 250 000 cancers diagnostiqués et 40 000 morts
o La mortalité a tout de même diminué de 30% à moins de 20% à cause de meilleurs diagnostics et traitements.
CANCER DU SEIN
Types de carcinomes retrouvés et pronostic?
• Adénocarcinomes (> 95% de cas)
o Classés selon la présence ou l’absence de récepteurs aux œstrogènes (ER) et à la progestérone (PR) et l’expression du human epidermal growth factor receptor (HER2)
o ER + et HER2 - : 50-65% des cancers
o HER2 + (ER +/-) : 10-20% des cancers
o Triples négatifs (PR, ER et HER2 -) : 10-20% des cancers
o Ces groupes varient beaucoup en termes de survie, de traitements, de réponse, de caractéristiques démographiques…
• Les hormones, comme l’estrogène, agissent en stimulant la production d’hormones de croissance, ce qui augmente la croissance des tumeurs par voies paracrines et autocrines.
CANCER DU SEIN
• Facteurs influençant le devenir de la tumeur?
o Type biologique (apparence histologique, grade)
o Vitesse de prolifération et nombre de mitoses détectées (plus les cellules prolifèrent vite,
plus elles répondent à la chimio qui détruit l’ADN)
o Expression des récepteurs à l’estrogène et à la progestérone (ER et PR)☺ (hormonothérapie permet de prévenir la réapparition de cancer pendant des années, mais une résistance peut se développer)
o Surexpression de HER2 (20% des cancers). 60% de réponse chez cette population si on combine anti-HER2 et chimio ☺
o Stade de la tumeur (TNM) :
- Classé T1 à T4 (T4 étant une ulcération de la peau, un carcinome inflammatoire ou une
atteinte des muscles profonds), N et M
CANCER DU SEIN
décrit les differents stades
- Stade
- Description
- Survie à 10 ans
Stade 0: Carcinome in situ, 95%
Stade 1: Petit cancer sans nœud lymphatique affecté ou petites métastases d’un nœud lymphatique, 86%
Stade 2: Grande tumeur ou jusqu’à 3 nœuds affectés, 71%
Stade 3: Cancer localement avancé (large, affecte la peau ou la paroi thoracique) ou 4 nœuds affectés ou plus, 54%
Stade 4: Métastases distales, 11%
- Le grade est classé de 1 à 3 selon le pléomorphisme du noyau, la forme des tubules et la prolifération.
- Sites de métastase pour le cancer triple négatif ou HER2+ : cerveau et viscères vs. os pour les cancers ER+
CANCER DU SEIN
Gènes les plus souvent mutés?
• Gènes suppresseurs de tumeur BRCA1 et BRCA2
o Grand taux de pénétrance lorsqu’hérité génétiquement (plus de 90% de risques vs. 12% chez
la femme normale)
o Mutation BRCA2 est associée à un cancer HER2+, alors que BRCA1 est associé à un cancer
triple négatif
- Mutation du frein PTEN de la voie de signalisation PI3K-AKT
- Mutation de TP53
- Amplification de HER2
CANCER DU SEIN
Facteurs de risque?
➔ Âge
➔ Histoire familiale de cancer du sein
➔ Facteurs géographiques et ethniques
➔ Histoire de reproduction
➔ Radiations ionisantes
➔ Obésité en postménopause
➔ Hormonothérapie suite à la ménopause
➔ Densité mammaire
➔ Consommation d’alcool
CANCER DU SEIN
Facteurs de risque
decrit plus en detail:
➔ Âge :
Rare chez les femmes de moins de 25 ans, mais ↑ après 30 ans.
- 75% ont plus de 50 ans et seulement 5% ont moins de 40 ans.
- Les hommes ont 1% du risque des femmes d’être atteints.
CANCER DU SEIN
Facteurs de risque
decrit plus en detail:
➔ Histoire familiale de cancer du sein :
- Le risque est augmenté quand plusieurs membres de la famille du premier degré ont un cancer du sein et s’il arrive tôt dans leur vie.
- 5-10% des cancers sont hérités d’une mutation germinale très pénétrante → Plus de 90% de ces individus auront un cancer du sein.
CANCER DU SEIN
Facteurs de risque
decrit plus en detail:
➔ Facteurs géographiques et ethniques
- Risque plus grand en Amérique et en Europe qu’en Asie et en Afrique
- Les immigrants tendent à avoir un risque équivalent aux gens du pays d’accueil (lien avec la diète, les pratiques de reproduction, l’allaitement ?).
- Plus fréquent chez les Caucasiens et plus de cancers ER+
- Cancers plus jeunes et agressifs chez les Hispaniques et les Afro-Américains
CANCER DU SEIN
Facteurs de risque
decrit plus en detail:
➔ Histoire de reproduction
- Ménarches jeunes
- Grossesses tardives
- Nulliparité
- Absence d’allaitement
CANCER DU SEIN
Facteurs de risque
decrit plus en detail:
➔ Radiations ionisantes
(affectent surtout les filles si elles ont eu des radiations pendant leur développement mammaire)
CANCER DU SEIN
Caractéristiques cliniques?
- 50% des lésions sont dans le quadrant supérieur externe. 20% sont au centre et seulement 4% des femmes ont des lésions bilatérales.
- 60% des cancers sont diagnostiqués avant l’apparition de symptômes.
o 20% sont des carcinomes in situ.
o 15% ont des métastases dans les nœuds lymphatiques (lésion primaire de 1-2 cm).
o 5% ont des métastases distales.
- Carcinomes non-invasifs
- Carcinomes invasifs
CANCER DU SEIN
Caractéristiques cliniques
plus de details sur:
• Carcinomes non-invasifs :
Carcinomes non-invasifs : carcinomes canalaires (DCIS) et lobulaires (LCIS) in situ
o DCIS se calcifie souvent. 1/3 des DCIS évoluent en carcinome invasif s’ils ne sont pas traités.
Si traités à temps, le taux de survie est de 97%.
o LCIS se calcifie rarement. 1/3 des LCIS deviennent invasifs et le carcinome invasif peut être
dans le sein opposé (1/3 des femmes).
CANCER DU SEIN
Caractéristiques cliniques
plus de details sur:
• Carcinomes invasifs :
Carcinomes invasifs : canalaires (70-80%), lobulaires (10-15%), médullaires, carcinomes colloïdes (ou mucineux), tubulaires, inflammatoires
o Carcinomes canalaires envahissants : souvent desmoplastiques (croissance de tissu fibreux et conjonctif qui forme une masse dure), 50-65% ER+, 20% HER2+ et 15% ER- et HER-.
o Carcinome lobulaire : difficile à détecter, car pas toujours de densité. Pattern de métastase unique (fluide cérébrospinal, GI, ovaires, utérus, moelle osseuse). Presque tous ER+, peu de HER2+.
o Carcinome médullaire : triple négatif. 5% des cancers du sein. Vu fréquemment lors de la mutation BRCA1. Difficilement distinguable d’une tumeur bénigne.
o Carcinome mucineux/colloïde : ER+ et HER2-. Produit beaucoup de mucine. La masse est généralement molle.
o Carcinome tubulaire : Peu d’atteinte des nœuds lymphatiques, bon pronostic, facilement
détectable à la mammographie.
o Carcinome inflammatoire : Sein enflé et érythémateux. La masse bloque des canaux
lymphatiques. Pas de processus inflammatoire présent. La survie à 5 ans est de < 50%. 50% sont ER+ et 40-60%, HER2+.
CANCER DU SEIN
Traitements et survie?
- Si cancer ER+, plus de chance de survie que ER-, à cause des traitements par thérapie anti- estrogène (n’est pas curative toutefois et peut mener à une résistance).
- La plupart des décès liés au cancer ER- surviennent dans les 5 ans après l’apparition de la tumeur.
- 80% des femmes recevant un traitement optimal survivront.
CANCER COLORECTAL
Ou se trouvent normalement les polypes?
Les polypes sont plus communs dans le côlon, mais peuvent se retrouver dans l’estomac, l’œsophage et le petit intestin.
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes (5)
- Polype inflammatoire (non-néoplasique)
- Polype hamartomateux (non-néoplasique)
- Polype hyperplasique
- Adénome
- Syndromes familiaux
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Polype inflammatoire (non-néoplasique):
Syndrome de l’ulcère rectal solitaire est associé au polype inflammatoire.
Étiologie : Manque de relaxation au niveau du sphincter, qui cause une abrasation constante de la muqueuse et cause un polype par réparation tissulaire.
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Polype hamartomateux (non-néoplasique):
Types de polypes rares qui sont génétiquement déterminés ou acquis. Tumeurs de cellules matures avec type cellulaire normalement présent à cet endroit. Il est important de les reconnaître pour faire un dépistage familial.
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Polype hyperplasique:
- Plus communément découvert vers 60-70 ans.
- Aucun potentiel malin.
- Étiologie incomprise (probabilité que ce soit causée par la mort plus lente des cellules épithéliales par diminution de la capacité de réplication, ce qui causerait un amassement des cellules de gobelet)
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Adénome:
Polypes bénins qui donnent possibilité à la majorité des adénocarcinomes.
Le plus commun et le plus cliniquement important. Plus souvent au niveau du colon gauche. Caractéristique particulière : DYSPLASIE épithéliale
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Adénome:
- épidémiologie?
Épidémiologie : 50% des adultes en Occident après 50 ans. Augmentation progressive en Asie.
• Clinique : Aux États-Unis, on propose le screening obligatoire après 50 ans.
• Pour ceux qui ont eu un membre de la famille atteint, vu que les prédispositions sont plus
élevées, on propose le screening 10 ans avant l’âge le plus jeune auquel un membre de la famille a été diagnostiqué.
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Adénome:
- Morphologie?
0,3 cm à 10 cm de diamètre. En forme de pédoncule (A, comme s’il y avait une tige avant d’avoir le bout), sessile (fixé directement, sans pédoncule), en fraise (B).
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Adénome:
- Histologie?
Histologie : Ce qu’on doit identifier d’une dysplasie épithéliale = Hyperchromosomie, élongation du noyau et hyperchromatie, stratification des noyaux, perte de l’intégrité des cryptes (moins rondes), inflammation (plus en base au niveau musculeuse/séreuse), ratio noyau/cytoplasme anormal.
CANCER COLORECTAL
Différentes étiologies pour les polypes
Syndromes familiaux:
(voir objectifs 4 et 8 pour plus de détails)
- FAP : Un compte d’au moins 100 polypes doit être fait pour le diagnostic typique. Outre ce gros nombre, la morphologie du polype = adénome.
- 100% des gens avec un FAP non-traité vont développer un adénocarcinome, parfois avant l’âge de 30 ans.
- Clinique : Colectomie prophylactique
- Aussi à risque pour Gardner Syndrome (ostéomes) et Turcot Syndrome (tumeurs du SNC), selon les mutations sur APC.
- Cancer colorectal héréditaire non polyposique (ou syndrome de Lynch) :
Cancers survenant plus tôt que les cancers sporadiques et parfois dans le colon droit. Le nombre de polypes n’est pas excessif contrairement à la FAP.
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
• Environ _________ nouveaux cas et ______ morts par adénocarcinomes aux États-Unis chaque année.
et autres statistiques épidémiologique
Le cancer le plus malin au niveau gastro-intestinal et une des causes les plus importantes de morbidité et de mortalité dans le monde.
- Environ 130 000 nouveaux cas et 50 000 morts par adénocarcinomes aux États-Unis chaque année.
- Environ 15% de la mort par cancer, en 2e position relative après le cancer du poumon.
- Incidence la plus forte à 60-70 ans, 20% des cas seulement avant 50 ans. Incidence un peu plus forte chez les hommes que les femmes.
- Prévalence plus élevée dans les pays développés qui partagent un style de vie semblable : États-Unis, Canada, Australie, Nouvelle-Zélande, Suède. En montée au Japon.
- 30 fois moins élevé en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud.
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Facteurs de risque et protecteurs?
- Augmentation des risques : manger peu de fibres végétales non-absorbables, manger beaucoup de glucides et gras raffinés.
- Prévention pharmacologique est un grand intérêt : Aspirine ou autres AINS (anti-inflammatoires non-stéroïdiens) ont des effets protecteurs. C’est cohérent avec le fait que COX-2 est surexprimé dans les carcinomes colorectaux et les adénocarcinomes. (À noter : L’indication des AINS a été retirée, car les risques CV étaient plus importants.)
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Pathogenèse :
Voir objectif 8 pour plus de détails.
Quels sont les 2 mecanismes?
APC/beta-caténine et instabilité des microsatellites
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Pathogenèse :
Voir objectif 8 pour plus de détails.
1er mecanisme: APC/beta-catenine?
- APC/beta-caténine = 80% des cas de cancer du côlon sporadique
- K-RAS est une mutation tardive. (Seulement présente plus l’adénocarcinome est élevé. K-RAS promeut la croissance et prévient l’apoptose. C’est donc une mutation additionnelle qui rend le cancer plus anarchique.)
- SMADs sont des gènes qui encodent TGF-beta. TGF-beta inhibe le cycle cellulaire. Les mutations aux SMADs rendent le gène défectueux. Donc SMADs mutés = moins de TGF-beta = promotion du cycle cellulaire.
- TP53 est muté dans 70-80% des cas.
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Pathogenèse :
Voir objectif 8 pour plus de détails.
2e mecanisme: instabilité des microsatellites?
- MLH1 est un gène de réparation. Dans la tumeur, il se fait hyperméthyler (donc non transcrit), ce qui occasionne plus d’erreurs dans l’ADN, « mismatch repair ».
- Cela peut causer de l’instabilité des microsatellites. Les mutations aux microsatellites sont souvent silencieuses, sauf lorsqu’elles touchent des zones promoteurs. Les promoteurs touchés dans ce cancer sont les récepteurs à TGF-beta (diminution du récepteur à TGF-beta = diminution de la réponse cellulaire à TGF-beta = perte de l’inhibition du cycle cellulaire) ou BAX (effecteur pro-apoptotique, famille BCL-2 ; inactivation de BAX = diminution de l’apoptose).
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Caractéristiques cliniques importantes
- Les cancers du côlon droit peuvent provoquer de la fatigue et faiblesse par anémie (malabsorption du fer).
- Les cancers du côlon gauche provoquent des crampes, des changements au niveau des habitudes intestinales et des saignements.
- Les 2 signaux les plus importants pour le pronostic :
o Métastases des nœuds lymphatiques
o Profondeur de l’invasion
(C’est à l’origine du code de TNM pour les stades.)
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Caractéristiques cliniques importantes
Profondeur de l’invasion: (3)
- Limitée à la sous-muqueuse : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 100%
- Sous-muqueuse infiltrée : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 95%
- Musculeuse propre infiltrée : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 70-90%
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Caractéristiques cliniques importantes
Présence de métastases: comment procede-t-on?
Doivent recevoir de la radiation et de la chimiothérapie. Parfois, on les donne même avant la chirurgie (traitement néo-adjuvant).
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Caractéristiques cliniques importantes
Localisation des métastases:
- Poumons
- Foie
Taux de survie post-diagnostic après 5 ans : moins de 15%
CANCER DE LA PROSTATE
Épidémiologie
La forme de cancer la plus répandue chez les hommes pour 27% des cas de cancers aux États-Unis en 2014. Peu commun avant l’âge de 50 ans. La mortalité de ce cancer a fortement diminué, surtout à cause des mesures préventives de dépistage ; il est responsable de seulement 10% des morts par cancer aux États-Unis. Cependant, beaucoup d’hommes auront des adénocarcinomes de la prostate sans que cela n’est d’effets cliniques. Il y a donc une grande hétérogénéité dans l’agressivité du cancer.
CANCER DE LA PROSTATE
Pathogenèse
inclut quels 4 facteurs importants?
- Androgènes
- Hérédité
- Environnement
- Aberrations génétiques acquises
CANCER DE LA PROSTATE
Pathogenèse
ANDROGÈNES:
D’importance centrale.
- Les hommes castrés avant la puberté ne développent jamais de cancer de la prostate (ce qui indique l’incidence directe des androgènes).
- Les hommes castrés (chirurgicalement ou chimiquement) après avoir eu leur cancer ont souvent une diminution du cancer.
- Pas de preuve que les androgènes initient la carcinogenèse ou que le niveau d’androgènes peut être en cause. On croit plus que les androgènes sont un « terrain de base » pour que la carcinogenèse puisse avoir lieu.
- Certaines tumeurs sont résistantes aux traitements anti-androgènes. Elles ont deux mécanismes : l’amplification des gènes de transcription pour les récepteurs androgènes ou des mutations du récepteur lui-même qui lui permettent son action cellulaire en dépit de la thérapie.
CANCER DE LA PROSTATE
Pathogenèse
Hérédité:
- Les membres de famille en lien direct de l’homme atteint ont des risques augmentés.
- Épidémiologie : Très peu commun chez les Asiatiques. Incidence plus élevée chez les Scandinaves et les Afro-Américains. Les types les plus agressifs sont plus communs chez les Afro-Américains que chez les Caucasiens.
- Plusieurs allèles ont été identifiées, mais ils ont tous des incidences très faibles. C’est la combinaison de plusieurs allèles qui peuvent augmenter les risques, et ce jusqu’à 5 fois plus.
CANCER DE LA PROSTATE
Pathogenèse
ENVIRONNEMENT:
- Les Japonais immigrants (qui ont initialement des risques très faibles) ont une augmentation de l’incidence après leur immigration aux États-Unis.
- L’alimentation américaine est de plus en plus présente dans les pays asiatiques et on voit une augmentation des taux de cancers de la prostate ; cependant, les causes précises ne sont pas connues.
CANCER DE LA PROSTATE
Pathogenèse
Aberrations génétiques acquises(Les plus communes) :
Les plus communes :
• Fusion au niveau du promoteur TMPRSS2 et de la séquence ETS (famille de facteurs de transcription).
o Retrouvée dans 40-60% des cancers de la prostate dans les populations caucasiennes et tôt dans la formation de tumeur.
• Mutations qui causent la signalisation PI3K/AKT (APP 5 – c’est un médiateur dans la chaîne de signalisation de RAS qui répond au facteur de croissance) ; le plus commun est la perte du suppresseur de tumeurs PTEN qui freine l’activité de PI3K/AKT.
CANCER DE LA PROSTATE
Caractéristiques cliniques importantes (généralités)
Aux États-Unis, la plupart des cancers de la prostate sont petits, non-palpables et asymptomatiques, qui sont découverts par biopsie après qu’on ait évalué les niveaux d’antigènes spécifiques à la prostate (APS) dans le sang.
70-80% des cancers surviennent dans la région périphérique de la glande. Certains peuvent être palpables par toucher rectal. Rarement, on peut les découvrir par examination histologique après avoir retiré une hyperplasie bénigne. L’hyperplasie bénigne étant plus souvent vers la lumière (vers l’urètre) et le carcinome étant plus au niveau périphérique, les difficultés à uriner sont beaucoup plus symptomatiques d’une hyperplasie bénigne (lorsque le carcinome est à un stade moins avancé).
- Invasion du tissu
- métastases
- APS
- Traitements
CANCER DE LA PROSTATE
Caractéristiques cliniques importantes
Localisation?
Localisation : tissus adjacents, vésicules séminales, zones périuréthrales, paroi de la vessie, parfois le rectum.
CANCER DE LA PROSTATE
Caractéristiques cliniques importantes
- APS
Qu’est ce?
Limites?
L’APS est un produit de l’épithélium de la prostate et n’est pas naturellement sécrété dans le sperme.
Limites :
- APS indique que le cancer est présent, mais beaucoup de cancers sont cliniquement insignifiants pour plusieurs dizaines d’années. Le traitement de ces cancers non-significatifs peut causer des morbidités, des difficultés érectiles et de l’incontinence.
- N’est pas spécifique au cancer. APS est élevé pour l’hyperplasie bénigne de la prostate, les prostatites, les infarctus prostatiques et les « instrumentation of the prostate ». L’éjaculation peut aussi augmenter l’APS.
- 20-40% des patients avec le cancer ont des niveaux d’APS sous le seuil d’identification.
- Cela reste un objet de DÉTECTION.
- Une fois le diagnostic fait, il est utile pour observer l’évolution de la maladie en fonction du traitement.
CANCER DE LA PROSTATE
Caractéristiques cliniques importantes
- Traitements?
- Cancer localisé : Prostatectomie et radiothérapie
- Carcinome avancé métastatique : Blocage androgénique par orchidectomie ou par administration d’agonistes synthétiques de LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone).
- Mais des clones résistants aux agonistes synthétiques finissent presque toujours par émerger…
Influences environnementales
CARCINOGÈNES
Que sont les agents d’action directe?
Ces agents n’ont pas besoin d’être métabolisés pour avoir une action carcinogène. Ce sont des agents faibles, mais utiles en chimiothérapie (ex : agents alkyls pour lymphome de Hodgkin), mais aussi pour des désordres non-néoplasiques (arthrite rhumatoïde ou granulomatose avec polyangéite). Ils peuvent cependant provoquer une seconde forme subséquente de cancer, habituellement des leucémies.
Influences environnementales
CARCINOGÈNES
Que sont les agents d’action indirecte?
Ce sont des agents qui deviennent actifs après la métabolisation pour devenir carcinogènes (ex : hydrocarbones polycycliques : benzos et pyrènes). Ils proviennent souvent de la combustion (charbon, graisses animales, poissons fumés). Ils sont métabolisés en époxides, qui réagissent de manière covalente avec l’ADN, l’ARN et les protéines.
Les aromatiques aminées et les colorants azoïques sont d’autres catégories de ce type d’agent (ex : beta-naphtylamine dans les colorants anilines – cancer de la vessie).
Il y a un nouvel intérêt d’étude pour les allèles des enzymes métaboliques (ex : cytochrome P-450), car les différences alléliques pourraient jouer un rôle sur l’activation du carcinogène, et donc sur le risque de développer un cancer.
Agents d’action indirecte
Hydrocarbones polycycliques
effet?
Benzos et pyrènes → combustion → époxides
Agents d’action indirecte
Aromatiques aminées et colorants azoïques
effet?
beta-naphtylamine dans les colorants anilines → Cancer de la vessie
Agents d’action indirecte
Aflatoxin B1 (provient du champignon Aspergillus)
effet?
Ingestion → Carcinome hépatocellulaire (endémique en Afrique et Extrême Orient)
Agents d’action indirecte
Vinyl chloride, arsenique, nickel, chromium, insecticides, fungicides, and biphenyl polychlorés
effet?
Exposition dans les maisons et au travail
Agents d’action indirecte
Nitrites et préservatifs dans la nourriture
effet?
Nitrolysation des amines de la nourriture → suspect de carcinogène
MÉCANISMES D’ACTION DES CARCINOGÈNES
Les carcinogènes (directes ou produits finaux) contiennent des régions électrophiles qui forment des adduits avec l’ADN, l’ARN et les protéines. Tous les gènes peuvent être affectés, mais ce sont les mutations dans les gènes propres aux cancers qui vont ultimement être dangereux. Certains carcinogènes vont avoir un effet délétère sur l’ADN de manière spécifique (ex : aflatoxin B1 qui cause une mutation des mêmes codons dans TP53). C’est aussi le cas pour les dommages causés par les UV, le tabac, etc.
L’agent carcinogène provoque la phase d’initiation. Dans cette phase, il peut être détoxifié et excrété, il peut causer des lésions à l’ADN qui seront réparées ou des lésions à l’ADN qui vont causer l’apoptose. Si les lésions à l’ADN ne sont pas réparées et ne causent pas l’apoptose, la cellule sera alors dite « initiée ». Elle entre ensuite en phase de promotion. La promotion n’est pas en elle-même mutagène, mais elle augmente les risques par augmentation de la prolifération clonale des cellules initiées. Les promoteurs contribuent à augmenter les mutations, parce qu’elles forcent les cellules à proliférer, ce qui peut continuer à augmenter les erreurs d’ADN. L’induction de la prolifération cellulaire est une condition sine qua non de la promotion tumorale. (sine qua non = « sans laquelle cela ne pourrait pas être »)
• ex : Hyperplasie de l’endomètre utérin, réparation des dommages chroniques du foie.
Carcinogenèse par radiation
Quels sont les differents types de radiation?
UV
Radiographies
Fission nucléaire
Radionucléides
Thérapie de radiation ionisante
Carcinogenèse par radiation
Quels sont les dommages causés par rayons UV?
Les maladies héréditaires, comme xeroderma pigmentosum, augmentent les risques par défaut de réparation de l’ADN. Xeroderma pigmentosum = incapacité à réparer l’ADN par excision de nucléotides. Cela est notamment dangereux pour les dommages causés par l’UV, qui causent des dimères de pyrimidines et sont réparés par excision de nucléotides.
Carcinogenèse par radiation
Quels sont les dommages causés par Fission nucléaire?
Leucémie après latence de 7 ans (Hiroshima et Nagasaki). Thyroïde, sein, côlon, poumon.
Carcinogenèse par radiation
Quels sont les dommages causés par Thérapie de radiation ionisante?
Cancer de la thyroïde quelques années après des radiations dans le cou.
Bris du double brin de l’ADN, translocation, inversion, bris chromosomes et rarement, mutations ponctuelles.
ONCOGENÈSES VIRALE ET MICROBIENNE
Le processus est bien connu au niveau animal, mais on retrouve, en pratique, très peu de virus qui sont reliés au cancer humain.
Nomme les differents types
Virus à ARN
Virus à ADN
ONCOGENÈSES VIRALE ET MICROBIENNE
Virus à ARN de quoi s agit-il?
Le Human T-cell leukemia virus de type 1 (HTLV-1) est le seul RÉTROVIRUS connu chez l’humain à causer des cancers. Il peut causer des leucémies/lymphomes.
- Endémique au niveau du Japon, des Caraïbes, de l’Amérique du Sud, de l’Afrique et sporadiquement, des États-Unis.
- Environ 15-20 millions de personnes sont infectées.
- Similaire au VIH, HTLV-1 a du tropisme pour les lymphocytes T CD4. Les lymphocytes T CD4 sont les vecteurs de la maladie : la transmission se fait donc par le sang, par contact sexuel, par allaitement.
- Seulement 3 à 5% des personnes infectées développent la maladie après une période de latence de 40-60 ans.
ONCOGENÈSES VIRALE ET MICROBIENNE
Virus à ARN (Human T-cell leukemia virus de type 1 (HTLV-1))
mécanisme?
Le mécanisme n’est pas bien compris : aucun gène oncogène. Cependant, on a découvert que l’intégration virale possède un pattern clonal. L’intégration du gène viral dans les chromosomes de l’hôte est aléatoire (différent entre les types de cancer), mais l’intégration est toujours localisée au même endroit pour un même cancer. Ceci démontre que HTLV-1 doit être présent avant la transformation cancéreuse.
ONCOGENÈSES VIRALE ET MICROBIENNE
Virus à ARN (Human T-cell leukemia virus de type 1 (HTLV-1))
Génome d’ARN viral:
Le génome contient gag, pol, env et des régions terminales longues et répétitives typiques.
ONCOGENÈSES VIRALE ET MICROBIENNE
Virus à ARN (Human T-cell leukemia virus de type 1 (HTLV-1))
Génome HTLV-1:
Tax : La protéine produite par Tax participe à la transformation par HTLV-1.
1) Tax permet la transcription à partir de 5’ des régions longues terminales et répétitives.
2) Altérations de la transcription de l’hôte et interactions avec les protéines de l’hôte.
• Augmentent la survie et la croissance des cellules infectées via :
o Activation de PI3 kinase
o Augmentation de l’expression de cycline D
o Répression des inhibiteurs CDK
o Activation de la transcription de NF-κB
• Augmentent l’instabilité génomique.
On pense que Tax, par son activité, augmente l’instabilité cellulaire et augmente les risques de mutations, ce qui cause les leucémies. L’accumulation de mutations provoque une population monoclonale néoplasique de lymphocytes T. Les mutations qu’on pense qui influencent le plus sont les mutations du signalement de TCR et la stimulation NF-κB.
ONCOGENÈSES VIRALE ET MICROBIENNE
Virus à ADN
Quels sont les 5 virus d’intérêts?
- Virus du papillome humain (VPH)
- Virus Epstein-Barr (EBV)
- Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV ou human herpesvirus-8 (HHV-8))
- Polyomavirus à cellules de Merkel (Merkel cell virus)
- Virus de l’hépatite B (VHB)
Virus du papillome humain (VPH)
Les souches de 1 à 8 forment des verrues de faible potentiel de malignité. Les souches 16 et 18 sont à plus hauts risques, surtout au niveau du col de l’utérus, au niveau anogénital et 20% des cancers oropharyngés. Le potentiel oncogénique s’explique par deux gènes viraux, E6 et E7.
- Le E6 des souches plus à risque ont plus d’affinité pour p53 que leurs homologues moins risqués. L’augmentation de l’expression de TERT (sous-unités catalytiques de la télomérase) contribue à l’immortalité.
- Le E7 augmente la rapidité à laquelle la cellule passe du cycle cellulaire G1 à S. E7 se lie à RB-E2F, RB étant un régulateur qui séquestre E2F qui est un facteur de transcription. La liaison libère E2F. Les souches de haute affinité (souches à plus haut risque) ont des E7 qui lient plus fortement RB. E7 lie également les inhibiteurs p21.
L’infection au VPH n’est pas suffisante pour causer la carcinogenèse. Il faut aussi une transformation dans des gènes de l’hôte, comme RAS. On peut naturellement se débarrasser du VPH par processus immunologique. Les gens immuns supprimés qui sont infectés par le VPH ont donc plus de chances de développer des cancers.
Virus Epstein-Barr (EBV)
Cause quoi?
Il cause le lymphome de Burkitt des lymphocytes B.
Virus Epstein-Barr (EBV)
8 etapes?
- EBV se lie aux récepteurs CD21 sur les lymphocytes B.
• Expansion POLYclonale et génération de lignée immortelle de lymphoblastoïdes. Latent membrane proteine 1 (LMP1) promeut la prolifération et la survie en mimiquant CD40. Cependant, LMP1 est actif sans CD40L, et stimule la prolifération par NF-κB et JAK/STAT.
- EBNA2 est une autre protéine encodée dans EBV, qui active les gènes de l’hôte : cycline D, famille des SRC.
- EBV contient également une cytokine piratée de l’hôte : vIL-10. Cela prévient l’activation des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer la cellule infectée.
- Habituellement, chez une personne avec une immunité normale, les lymphocytes T cytotoxiques vont tuer les lymphocytes B infectés et les gens vont être asymptomatique ou vont avoir un petit épisode de mononucléose. Cependant, certaines cellules vont diminuer l’expression de LMP1 et de EBNA2 (moins détectable) et vont devenir des lymphocytes B
mémoires. - Dans les régions endémiques, ce sont les lymphocytes B infectés survivants qui se développent en lymphome de Burkitt lorsqu’il y a translocation qui active le gène MYC.
• 80% des gens présentant le lymphome de Burkitt n’ont pas EBV, mais présentent la translocation t(8;14) de manière sporadique.
- Chez les patients immunosupprimés, les colonies néoplasiques peuvent devenir monoclonales et la translocation MYC n’a pas toujours lieu.
- 100% des carcinomes du nasopharynx dépendent d’une infection à EBV. L’intégration des gènes codant à l’EBV dans le génome de l’hôte est identique dans tous les carcinomes du nasopharynx, ce qui veut dire que l’infection à l’EBV doit arriver AVANT le cancer (lien de causalité).
- Endémique au niveau du Sud de la Chine, en Afrique et chez les Inuits de l’Arctique.
- LMP1 est exprimé fortement (contrairement au lymphome de Burkitt), active le NF-κB et augmente l’expression de facteurs, comme VEGF et les métalloprotéases matricielles, qui peuvent contribuer à l’oncogenèse.
- EBV est aussi associé au lymphome de Hodgkin, mais c’est discuté dans le chapitre 12 du Robbins !
Virus de l’hépatite B (et C, mais attention, VHC est un virus à ARN)
70-85% des carcinomes hépatocellulaires sont causés par VHB et VHC.
• Incompréhension du mécanisme : Ils ne codent pas pour des oncogènes et pour VHB, l’insertion dans le génome de l’hôte est aléatoire (pas toujours la même localisation). On croit que le mécanisme provient du fait que ces virus causent une inflammation chronique causée par la mort d’hépatocytes, la régénération par compensation cellulaire (cytokines, facteurs de croissance, survie cellulaire, angiogenèse) et le dommage d’ADN (ROS).
Un facteur clé est l’activation du facteur-kbeta, activant la voie NF-κB (NF-κB pathway), ce qui augmente la survie en bloquant l’apoptose, permettant aux cellules de survivre aux stress génétiques et aux mutations.
Autres effets :
• VHB code pour une protéine HBx, qui active plusieurs facteurs de transcription et pourrait être reliée à l’inactivation de p53. VHB, par son intégration aléatoire, peut causer des mutations par le réarrangement chromosomique.
• VHC est encore moins bien compris, mais on croit qu’il code pour des protéines qui augmentent les facteurs de transcription de la croissance.
Helicobacter pylori
cause quoi?
L’infection cause des adénocarcinomes gastriques et des lymphomes gastriques. C’est la première bactérie à avoir été classée comme carcinogène.
Helicobacter pylori
Mécanisme?
Le mécanisme ressemble à aux VHB et VHC : les cancers sont provoqués par une réaction inflammatoire chronique.
- Infection par H. pylori
- Inflammation/gastrite
- Atrophie gastrique
- Métaplasie intestinale
- Dysplasie
- Cancer
Cela prend plusieurs dizaines d’années pour se développer ainsi et n’arrive que dans 3% des gens infectés. H. pylori contient des oncogènes. Cytotoxin-associated A gene (CagA) se retrouve dans les lignées des adénocarcinomes gastriques. CagA est sécrétée dans le milieu, pénètre l’épithélium gastrique et initie les cascades de transcription de facteurs de croissance de manière non-contrôlée.
Helicobacter pylori
Mécanisme
Pour les lymphomes gastriques?
Pour les lymphomes gastriques, il faut des lignées de H. pylori spécifiques et un polymorphisme des promoteurs de l’hôte, qui vont favoriser IL-1 et TNF. Les lymphomes gastriques prennent origine dans les lymphocytes B, qui deviennent des cellules ressemblant au mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). C’est pourquoi on les appelle MALT lymphomas (plus discuté au Chapitre 12 du Robbins).
Mécanisme :
- Infection par H. pylori
- Activation des lymphocytes T spécifiques
- Activation des lymphocytes B polyclonaux par les lymphocytes T
- Une lignée monoclonale finit par émerger des lymphocytes B proliférants.
Helicobacter pylori
L’utilisation d’antibiotiques contre H. pylori va avoir un effet comment?
L’utilisation d’antibiotiques contre H. pylori va avoir un effet sur la tumeur en enlevant le stimulus antigénique.
Prédispositions héréditaires
Il est difficile de faire la distinction entre l’impact héréditaire vs. environnemental :
o L’influence héréditaire sur les cancers sporadiques constitue __% des cancers.
- Surtout si plusieurs gènes sont impliqués dans le cancer.
- Les facteurs génétiques peuvent prédisposer à des cancers environnementaux.
o L’influence héréditaire sur les cancers sporadiques constitue 95% des cancers.
Les cancers héréditaires sont dus à :
- Mutations dans la lignée germinale des cellules affectant la fonction des gènes suppresseurs de cancer.
- Mutation dans la lignée germinale des gènes codant pour les protéines réparatrices d’ADN :
o Mismatch repair
o Système de réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair system)
▪ ex: Les rayons UV du soleil causent des cross-linking des pyrimidines (T et C), ce qui prévient la réplication normale de l’ADN. Ils sont réparés par excision de nucléotides. Si excision non fonctionnelle, le risque de développer des néoplasies est augmenté.
▪ Plusieurs protéines sont impliquées dans la voie de réparation par excision de nucléotides ; une perte héritée d’une d’entre elles peut amener la maladie.
o Réparation par recombinaison homologue (recombination repair), exemples :
▪ Hypersensibilité aux agents endommageant l’ADN (prédisposition au cancer) accompagnée de :
- Syndrome de Bloom : défaut du développement
- Ataxie-télangiectasie : symptômes neuronaux. Gène muté = ATM, code pour une protéine
importante dans la reconnaissance des défauts de l’ADN et l’activation de p53. - Anémie de Fanconi
▪ Cancer du sein héréditaire
- Mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 dans 50% des cancers du sein héréditaires
➢ BRCA1 : risque de cancer épithélial des ovaires et de la prostate
➢ BRCA2 : risque de cancer des ovaires, de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires, de
l’estomac, des lymphocytes B et des mélanomes
➢ Ces deux gènes fonctionnent dans les cellules normales dans le système de réparation par
recombinaison homologue. Pour que le cancer se développe, les deux copies de ces gènes
doivent être inactivées.
▪ Certains cancers lymphoïdes (lymphocytes B et lymphocytes T) sont causés par des mutations des gène RAG1, RAG2 et AID, menant à une instabilité génomique.
PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE HÉRÉDITAIRE
Nous pouvons définir la prédisposition génétique héréditaire selon 3 angles :
1) Hérédité autosomique dominante menant à des cancers
2) Hérédité autosomique récessive
3) Cancers familiaux dont la prédisposition héritée n’est pas claire
PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE HÉRÉDITAIRE
Nous pouvons définir la prédisposition génétique héréditaire selon 3 angles
1) Hérédité autosomique dominante menant à des cancers:
• Il s’agit ici d’une transmission héréditaire d’un simple gène autosomique dominant mutant qui augmente le risque de développer une tumeur.
o Dans la mesure où l’individu naît avec un des allèles mutés, il ne lui faudra qu’une mutation supplémentaire afin de désactiver le gène suppresseur de tumeur.
▪ Exemples :
- RB (qui mène à des rétinoblastomes)
- Syndrome de Li-Fraumeni (mutation de p53)
- Multiple endocrine neoplasia (MEN-1 et MEN-2)
- Syndrome de Lynch – HNPCC
o Les tumeurs se développent généralement dans des tissus spécifiques et sont associés à des marqueurs spécifiques de phénotype. Cependant, on peut observer d’autres anormalités qui ne sont pas la cible de la transformation (i.e. les taches café au lait de la neurofibromatose).
o Notons qu’une mutation de proto-oncogène peut aussi avoir lieu.
▪ Cependant, le tout se manifestera selon le degré d’expressivité et de pénétrance.
→ Certains cancers familiaux se manifestent différemment des cancers sporadiques du même type. Par exemple, le rétinoblastome familial vient avec le développement tumoral bilatéral et un risque accru d’un 2e cancer (dans ce cas, ostéosarcome ++).
PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE HÉRÉDITAIRE
Nous pouvons définir la prédisposition génétique héréditaire selon 3 angles
2) Hérédité autosomique récessive:
En lien avec quoi?
- En lien avec la machinerie de réparation d’ADN.
- Instabilité au niveau de l’ADN ou des chromosomes.
o ex : Xeroderma pigmentosum
PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE HÉRÉDITAIRE
Nous pouvons définir la prédisposition génétique héréditaire selon 3 angles
3) Cancers familiaux dont la prédisposition héritée n’est pas claire
• Certaines caractéristiques reviennent souvent :
o Apparition du cancer tôt dans la vie
o Tumeurs multiples ou bilatérales
o Tumeurs chez 2 membres d’une famille ou plus
o Ils ne sont pas associés à des marqueurs spécifiques de phénotype.
o Il se peut qu’il existe certains polymorphismes (comme au niveau des enzymes du métabolisme des médicaments) qui prédisposent au cancer.
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Cause?
Mutation héréditaire (cancer familial) à transmission dominante d’un gène muté lié au mismatch repair de l’ADN, causant une instabilité des microsatellites.
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Caractéristique principale du génome?
Présence d’instabilité des microsatellites
o Microsatellites : Répétition de tandem de 1 à 6 nucléotides retrouvé partout dans le génome dont les zones
codantes.
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Localisation?
Se situe de façon dominante au niveau du caecum et du côlon proximal (côlon ascendant).
o Peut aussi se situer au niveau de : tout le colorectum, l’endomètre, l’estomac, les ovaires, les uretères, le cerveau, le petit intestin, les voies hépatobiliaires et la peau.
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Âge d’apparition ?
Jeune, plus que le cancer du côlon sporadique, mais plus tard que la maladie de polypose adénomateuse familiale (voir objectif 8).
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Manifestations histologiques ?
o Peu/pas de polypes, un peu d’adénomes
o Production de mucines (grande protéine glycosylée dans la composition du mucus)
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Physiologie normale :
• S’il y a un bris dans l’ADN (A-T au lieu de G-T) → Les produits des gènes de mismatch repair vont agir comme des «correcteurs orthographiques » en permettant la détection, l’excision et la réparation de l’erreur lors de la réplication de l’ADN
La longueur des microsatellites reste constante chez les individus normaux et se trouvent particulièrement dans les zones non codantes du génome, mais aussi dans les régions promotrice ou codantes impliquées dans la régulation de la croissance cellulaire (récepteur TGF-β de type II et protéine pro-apoptotique BAX)
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Physiopathologie du HNPCC :
- Mutation d’un gène de la lignée germinale qui encode les protéines responsables de la détection, de l’excision et de la réparation des erreur lors de la réplication de l’ADN (mismatch repair, particulièrement les MSH2 et MLH1).
- L’individu hérite d’un allèle muté et d’un allèle normal. Lorsqu’il y a mutation ou silence épigénétique → perte de l’allèle normal.
- Incapacité à produire des mismatch repair → Accumulation des erreurs de l’ADN à un rythme accru, particulièrement au niveau des zones d’ADN microsatellite → Instabilité des microsatellites
- Atteinte des microsatellites des zones promotrices ou codantes pour les récepteurs TGF-β de type II et la protéine pro-apoptotique BAX → Croissance cellulaire non contrôlée (TGF-β) et facilitation de la survie des clones
génétiquement anormaux (BAX)
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
Extracolonic manifestations of Lynch syndrome
The most common extracolonic tumor in Lynch syndrome is endometrial cancer. The risk of endometrial cancer varies depending on the MMR gene mutated. Individuals with Lynch syndrome are also at increased risk of cancer of the ovary, stomach, small bowel, hepatobiliary system, renal pelvis and ureter, brain (glioma), and sebaceous neoplasms.
A possible increased risk of cancer of the pancreas, prostate, breast and cervix in individuals with Lynch syndrome has been reported. Laryngeal cancer, hematologic malignancies, adrenocortical cancers and sarcomas have been reported in individuals with Lynch syndrome, but it is unclear if the incidence of these cancers is increased in individuals with Lynch syndrome as compared with the general population.
PRÉSENTATION CLINIQUE DES NÉOPLASIES
Les tumeurs bénignes et malignes peuvent causer des problèmes selon : (5)
- Leur localisation (et leur effet sur les sites adjacents)
- Leur activité fonctionnelle (synthèse hormonale, développement de syndromes paranéoplasiques)
- Saignements et infections lors d’ulcération des tissus avoisinants
- Symptômes causés par des ruptures ou infarctus
- Cachexie et dégradation de l’état général
PRÉSENTATION CLINIQUE DES NÉOPLASIES
Les tumeurs bénignes et malignes peuvent causer des problèmes selon :
- Leur localisation (et leur effet sur les sites adjacents)
decrit + 3 exemples
• De très petites tumeurs ont des effets délétères selon leur emplacement.
o ex1 : Adénome de l’hypophyse de 1 cm détruit le reste de la glande (hypopituitarisme).
o ex2 : Léiomyome des artères rénales de 0,5 cm cause de l’ischémie rénale en diminuant le flot sanguin.
o ex3 : Un carcinome de 0,5 cm dans les voies biliaires peut obstruer complètement le canal.
PRÉSENTATION CLINIQUE DES NÉOPLASIES
Les tumeurs bénignes et malignes peuvent causer des problèmes selon :
- Leur activité fonctionnelle (synthèse hormonale, développement de syndromes paranéoplasiques)
decrit + 2 exemples
• Phénomène assez fréquent lorsqu’une masse se dépose sur une glande.
o ex1 : Adénome ou carcinome sur les îlots bêta-pancréatiques crée de l’hyperinsulinisme.
o ex2 : Adénome ou carcinome de la surrénale crée une hyperproduction d’aldostérone.
PRÉSENTATION CLINIQUE DES NÉOPLASIES
Les tumeurs bénignes et malignes peuvent causer des problèmes selon :
- Saignements et infections lors d’ulcération des tissus avoisinants
decrit
• Néoplasie dans la lumière des intestins peut causer une ulcération et une obstruction.
PRÉSENTATION CLINIQUE DES NÉOPLASIES
Les tumeurs bénignes et malignes peuvent causer des problèmes selon :
- Cachexie et dégradation de l’état général
DEcrit
- Cachexie : Perte de gras corporel et de masse maigre, fatigue, anorexie, anémie
- Corrélation entre le progrès de la tumeur et l’état de cachexie.
- La cachexie est causée par la libération de cytokines solubles par la tumeur et les macrophages de l’hôte (possiblement les TNF).
o Le TNF réduit l’appétit et inhibe les lipoprotéines lipases (diminue la libération d’acide gras des lipoprotéines).
• Chez les patients cancéreux, malgré l’anorexie, le nombre de calories brûlées et le métabolisme basal augmentent (vs. dans d’autres maladies ou le métabolisme basal diminue lors d’anorexie).
SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES
Que sont ils?
Symptômes qui ne peuvent pas être expliqués par l’action directe de la tumeur ou du tissus sous-jacent (10-15% des patients).
- Hypercalcémie (le plus commun)
- Syndrome de Cushing
- État d’hypercoagulabilité
- Clubbing digital
- Ostéoarthropathie hypertrophique (carcinome des poumons)
(autres: syndrome de sécrétion inapproériee d’hormone antiédiurétique, hypoglycémie, myasthénie, désordre du SNC et SNP, dermatomyositis, thrombose veineuse, anemie, syndrome néphrotique, etc.)
SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES - Symptômes qui ne peuvent pas être expliqués par l’action directe de la tumeur ou du tissus sous-jacent (10-15% des patients).
Pk ces symptomes sont a surveiller?
- Manifestations précoces d’une néoplasie occulte.
- Ils causent des changements pathologiques sérieux et peuvent être létaux.
- Les symptômes peuvent confondre le diagnostic, car ils peuvent mimer des effets métastatiques.
Ces symptômes sont nombreux et peuvent mimer différents types de tumeurs (surtout néoplasie du sein, du sang et des poumons).
SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES
Symptomes a surveiller
• Hypercalcémie (le plus commun):
o Multifactorielle, mais surtout causée par la production de protéines reliées à la parathormone (PTH) par les cellules tumorales.
o Autres facteurs tumoraux impliqués : TGF-alpha et vitamine D activée
o (Les métastases osseuse ostéolytiques causent aussi de l’hypercalcémie, mais elles ne sont pas considérées comme des syndromes paranéoplasiques.)
SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES
Symptomes a surveiller
• Syndrome de Cushing:
o Production ectopique d’ACTH ou de polypeptides ACTH-like
o Présent dans le carcinome du poumon à petites cellules.
(WIKI : Le syndrome de Cushing est une maladie endocrinienne, précisément définie comme « hypercortisolisme chronique » (exposition excessive aux glucocorticoïdes produit en quantité anormalement élevée par le patient). Constitué par un ensemble de symptômes dus à un excès de sécrétion d’une hormone cortico-surrénalienne, le cortisol, par les glandes surrénales, il a été décrit pour la première fois en 1932 par le neurochirurgien américain Harvey Cushing. Le plus souvent cette affection a pour cause des adénomes cortico-surrénaliens.
La manifestation la plus visible chez l’homme est l’apparition d’une obésité chronique de la partie supérieure du corps, un aspect bouffi du visage, des manifestations cutanées et un hirsutisme, ainsi que des troubles psychologiques variés. )
SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES
Symptomes a surveiller
• État d’hypercoagulabilité:
o Endocardite thrombotique (non bactérienne)
o Thromboses veineuses
Qu’est ce qu un grade de cancer?
Grade : Degré de différenciation des cellules tumorales, nombre de mitoses et présence de modifications architecturales spécifiques.
- La gradation se fait par : bas grade ou haut grade, ou encore en 4 catégories.
- Peu utile en clinique, car la relation histologique et l’action biologique est imparfaite.
- Il est possible de caractériser une néoplasie avec des termes descriptifs (adénocarcinome pancréatique peu différencié).
Qu’est ce qu un stade de cancer?
Stade : Étendue de la néoplasie dans le corps (a une meilleure valeur clinique que le grade).
- Se fait en 3 lettres : TNM pour primary Tumor, regional lymph Node involvement, Metastases
- Ainsi, basé sur la taille de la lésion primaire, l’envahissement des nœuds lymphatiques et la présence de métastases.
- T0 = in situ, T1 à T4 représentent la taille de la tumeur.
- N0 = pas de nœuds lymphatiques impliqués, N1 à N3 représentent l’implication lymphatique.
- M0 = pas de métastases, M1 = présence de métastases (parfois, il y a un M2 aussi).
- IDENTIFIER LES DIFFÉRENTES MÉTHODES DIAGNOSTIQUES DE LABORATOIRE.
Voir APP #5, objectif 8
;)
POLYPE
Définition :
Définition : Croissance anormale bénigne ou maligne provenant de la muqueuse et se projetant au-dessus de celle-ci.
Polype
- localisation?
• Localisation : Surtout dans le côlon, mais aussi dans l’œsophage, l’estomac et l’intestin grêle.
Polype
• Pédiculé vs sessile :
o Polype pédiculé : avec pédicule/tige.
o Polype sessile : sans pédicule/tige.
▪ Ils élargissent. La prolifération des cellules adjacentes au polype et l’effet de traction sur la protrusion luminale peuvent se combiner pour créer un pédicule.
Polylope
• Néoplasique vs non néoplasique :
Polypes néoplasiques:
- adenome
- adenocarcinome
Polypes non néoplasiques
- polype inflammatoire
- polype hamartomateux
- polype hyperplasique
Polylope
• Néoplasique
Adénome:
Adénome (ou polype épithélial néoplasique bénin ou polype adénomateux)
• Potentiel de progresser en cancer
Polylope
• Néoplasique
Adénocarcinome:
• Majorité des cancers du côlon
Polylope
• Non néoplasique
Polype inflammatoire:
- Sans dysplasie
- Muqueuse enflammée suite à plusieurs cycles chroniques de lésions et guérison (masse polypoïde et tissu muqueux réactif)
- ex: Syndrome de l’ulcère rectal solitaire est associé à un polype inflammatoire.
- Triades des symptômes : saignement rectal, écoulement de mucus et lésion inflammatoire du mur antérieur du rectum
Polylope
• Non néoplasique
Polype hamartomateux:
- Sporadique et fait partie de divers syndromes génétiques ou acquis.
- Désorganisé, excroissance tumorale composée de types de cellules matures normalement présentes au site du développement du polype.
- Les syndromes sont importants à reconnaître même s’ils sont rares, à cause des manifestations intestinales et extra-intestinales associées et le besoin de dépister les membres de la famille.
o Polype juvénile
o Syndrome de Peutz-Jeghrs
Polylope
• Non néoplasique
Polype hamartomateux:
o Polype juvénile:
▪ Polypes harmatomateux apparaissent majoritairement dans le rectum avant l’âge de 5 ans.
▪ Mutations : Sporadiques ou syndromiques ; mutation de SMAD4, BMPR I A
▪ Morphologie : Pédiculé ; surface lisse et rouge ; glandes remplies de mucus (mucine) et débris inflammatoires, < 3 cm de diamètre
▪ Symptômes : Rectorragie, parfois
▪ Colectomie peut être requise pour limiter l’hémorragie associée à l’ulcère.
▪ ↑ risque d’adénocarcinome dans le côlon et d’autres sites (cancer).
Polylope
• Non néoplasique
Polype hamartomateux:
o Syndrome de Peutz-Jeghrs:
▪ Syndrome rare autosomal dominant
▪ Polypes hamartomateux multiples dans l’estomac, le petit intestin ou le côlon accompagnés d’hyperpigmentation muco- cutanée (petites taches brunes sur les lèvres/doigts) →Augmentation du risque de développer plusieurs tumeurs malignes.
▪ Morphologie : Large, pédiculé dans un contour lobulaire, réseau arborisant composé du tissu conjonctif, du muscle lisse, de la lamina propria et des glandes, qui apparait normal, comme l’épithélium intestinal
▪ Mutations : Héréditaires, peuvent être sporadiques aussi, LKB1/STK11
▪ ↑ risque d’adénocarcinome
Polylope
• Non néoplasique
Polype hyperplasique:
- Prolifération épithéliale commune, apparaissent vers l’âge de 60-70 ans
- Localisé surtout dans le côlon gauche (sigmoïde et rectum) et < 5 mm de diamètre.
- Morphologie : Architecture de surface dentelée limitée
- Pathogénèse possible: Diminution du renouvellement des cellules épithéliales et excrétion retardée de la surface épithéliale des cellules→ empilement de cellules caliciformes
- Aucun risque de devenir malin.→BON PRONOSTIC
POLYPE NÉOPLASIQUE : ADÉNOME
Synonymes?
Synonymes : Polype adénomateux ou polype épithélial néoplasique bénin
POLYPE NÉOPLASIQUE : ADÉNOME
Définition?
Définition : Un adénome est une tumeur bénigne d’origine épithéliale susceptible de se développer en adénocarcinome (cancer).
C’est une LÉSION PRÉCANCÉREUSE.
• L’adénome du côlon est le polype néoplasique le plus commun.
POLYPE NÉOPLASIQUE : ADÉNOME
V ou F
Naturellement présent chez 50% des Américains à partir de 50 ans. Puisqu’il est précurseur du cancer colorectal, une colonoscopie de dépistage est recommandée chez les gens de plus de 50 ans.
VRai
POLYPE NÉOPLASIQUE : ADÉNOME
Morphologie?
- architecture
- diametre
- apparence
- noyau
- Dysplasie de l’épithélium
- Diamètre : de 0,3 à 10 cm
- Pédiculé ou sessile
o Les adénomes pédiculés ont un pédicule fibromusculaire mince, contenant des vaisseaux sanguins dérivés de la sous-muqueuse. Le pédicule est normalement recouvert par un épithélium non néoplasique.
- Apparence : Texture de framboise ou de velours (à cause du schéma de croissance épithéliale anormal)
- Noyau : Hyperchromatique, allongé, stratifié
POLYPE NÉOPLASIQUE : ADÉNOME
CLASSIFICATION SELON LEUR ARCHITECTURE (3)
- Adénome tubulaire : Petits polypes pédiculés, composés de petites glandes rondes ou tubulaires.
- Adénome villeux : Plus larges et sessiles ; recouverts de minces villosités. Les foyers d’invasion y sont plus fréquents, mais les villosités ne suffisent pas à augmenter le risque de cancer.
- Adénome tubulovilleux : Mixte d’éléments tubulaires et villeux.
À noter : Les adénomes dentelés sessiles (sessile serrated adenomas) ne font pas de dysplasie et ressemblent aux polypes non néoplasiques hyperplasiques. Ce qui les distingue des polypes hyperplasiques est la présence d’une architecture dentelée sur toute la longueur de la glande, y compris la base de la crypte, et des cryptes dilatées. Les adénomes dentelés sessiles, plus communs dans le côlon droit, ont un potentiel malin similaire aux adénomes conventionnels.
Même si la majorité des adénomes colorectaux sont des lésions bénignes, une petite proportion peut contenir un cancer invasif au moment de la détection. La taille est la caractéristique la plus importante, qui corrèle avec le risque de malignité des adénomes colorectaux (40% des lésions plus larges que 4 cm contiennent des foyers de cancer). Aussi, la dysplasie de haut grade est un facteur de risque pour un cancer dans un polype individuel.
SYNDROMES FAMILIAUX
- quoi?
- 2 types?
Plusieurs syndromes sont associés aux polypes du côlon et augmentent le risque de cancer du côlon. Il y a une base génétique et elle aide à comprendre le cancer du côlon sporadique également.
- POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
- SYNDROME DE LYNCH (CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE)
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
de quoi s agit il?
Maladie héréditaire, à transmission autosomique dominante, causée par une mutation du gène de la polypose adénomateuse colique (APC), caractérisée par le développement de plus de 100 polypes adénomateux colorectaux à l’adolescence. Il peut y en avoir énormément (la présence de milliers de polypes adénomateux est possible).
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
morphologie?
Pas distinguables des adénomes sporadiques (mis à part leur nombre).
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
Un adénocarcinome colorectal se développe dans ____% des patients atteints de FAP avant l’âge de 30 ans si non traités.
100%
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
Mutations?
Les individus ayant hérité de la mutation d’un seul allèle du gène APC acquièrent la mutation de l’autre allèle plus tard (mutation sporadique), ce qui mène au développement de centaines de polyposes adénomateuses dans leur côlon vers l’âge adolescent à la début vingtaine. Si non réséquées, ces polyposes adénomateuses ont un grand risque de se transformer en cancer.
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
• Mécanisme (voir ci-dessous pour plus de détails) :
Si mutation ou absence d’APC, APC demeure toujours inactif (même en l’absence de WNT). → Il y a donc activation continue de la voie WNT. → β-caténine n’est pas dégradée par APC. → Accumulation cytoplasmique de β-caténine → β-caténine entre dans le noyau et se lie au facteur de transcription TCF. → TCF active la transcription de gènes pro-croissance (MYC et cycline-D1) et de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG). → Stimulation constante de la prolifération cellulaire.
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
TRaitements?
La colectomie prophylactique est un traitement standard pour les patients porteurs de la mutation APC. Néanmoins, ils restent à risque pour des manifestations extra-intestinales (incluant une néoplasie à d’autres sites).
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
• Autres manifestations de la mutation d’APC et de la FAP :
o Syndrome de Gardner
o Syndrome de Turcot :
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
• Autres manifestations de la mutation d’APC et de la FAP :
o Syndrome de Gardner :
▪ En plus des polypes intestinaux, les caractéristiques cliniques de ce syndrome peuvent inclure des ostéomes de la mandibule, du crâne et des os longs, des kystes épidermiques, des tumeurs desmoïdiennes et thyroïdiennes, ainsi que des anomalies dentaires (dents surnuméraires et non rompues).
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
• Autres manifestations de la mutation d’APC et de la FAP :
o Syndrome de Turcot :
▪ Plus rare.
▪ Caractéristiques : Adénomes intestinaux et tumeurs du SNC.
▪ 2/3 des individus atteints du syndrome de Turcot ont des mutations du gène APC et développent des médulloblastomes.
▪ 1/3 des individus atteints ont des mutations dans l’un des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et développent des glioblastomes.
SYNDROMES FAMILIAUX
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
• Certains individus ayant des centaines d’adénomes n’ont pas de gène APC muté, mais plutôt des mutations du gène de réparation d’excision de base MUTYH.
En effet…
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL (Cancer du tractus gastro-intestinal le plus fréquent.)
PATHOGENÈSE/CARCINOGENÈSE?
L’accumulation hétérogène de diverses anomalies génétiques et épigénétiques mène à la formation de l’adénocarcinome du côlon.
• Anomalies génétiques : 2 principales voies de signalisation sont décrites, nécessitant toutes deux l’accumulation de multiples mutations impliquant des gènes et des mécanismes différents.
o Voie APC/β-caténine, menant à l’augmentation de la signalisation WNT
o Voie d’instabilité des microsatellites, menant à des défauts de réparation de l’ADN (DNA mismatch repair)
• Anomalies épigénétiques : Événements pouvant favoriser la progression des 2 voies de signalisation, dont le plus commun est le silençage génique induit par la méthylation.
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL (Cancer du tractus gastro-intestinal le plus fréquent.)
PATHOGENÈSE/CARCINOGENÈSE
VOIE APC/β-CATÉNINE:
Rappel : APC est un gène suppresseurs de tumeurs (voir p. 213).
• Mutations d’APC : présentes dans 70-80% des cancers du côlon sporadiques
• Mutation héréditaire d’APC : Polypose adénomateuse familiale (FAP)
Pour que l’adénome se développe, les deux copies du gène APC doivent être fonctionnellement inactivées par des mutations ou des événements épigénétiques.
• L’inactivation d’une première copie du gène (first hit) peut être héréditaire ou acquise.
APC est un régulateur négatif de la β-caténine, une composante de la voie de signalisation WNT.
- Dans une cellule normale : La protéine APC se lie à la β-caténine et promeut sa dégranulation.
- Dans une cellule ayant perdu la fonction d’APC :
o β-caténine s’accumule et se transfère dans le noyau, où elle active, par sa liaison au facteur de transcription TCF, la transcription de gènes qui promeuvent la prolifération, tels que MYC et cycline-D1.
o S’ensuit des mutations additionnelles plus tardives, qui favorisent la progression de la tumeur.
▪ Mutations activatrices de KRAS : Promeuvent la croissance et préviennent l’apoptose.
- Présentes dans moins de 10% des adénomes de moins de 1 cm de diamètre, dans 50% des adénomes de plus de 1 cm de diamètre et dans 50% des adénocarcinomes invasifs.
▪ Mutations des gènes suppresseurs de tumeurs SMAD2 et SMAD4 (qui encodent les effecteurs de la signalisation TGF-β) : Favorisent la progression de la tumeur.
- TGF-β inhibe normalement le cycle cellulaire, donc la perte de ces gènes permet une croissance cellulaire non réfrénée.
▪ Mutations du gène suppresseur de tumeurs TP53 :
- Présentent dans 70-80% des cancers du côlon.
- La perte de fonction de TP53 est souvent causée par des délétions chromosomiques. → Importante instabilité chromosomique dans la voie APC/β-caténine
o Un silençage des gènes suppresseurs de tumeurs par la méthylation des îlots CpG sur l’ADN et une augmentation de l’expression des télomérases peuvent également survenir.
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL (Cancer du tractus gastro-intestinal le plus fréquent.)
PATHOGENÈSE/CARCINOGENÈSE
VOIE D’INSTABILITÉ DES MICROSATELLITES:
Lorsqu’il y a une perte des gènes réparant les mésappariements de l’ADN (DNA mismatch repair), le système de réparation des mésappariements devient déficient et les mutations dans les microsatellites (courtes séquences répétitives de 1 à 6 nucléotides) s’accumulent.→Instabilité des microsatellites
- Ces mutations sont généralement silencieuses, car les microsatellites sont typiquement localisés dans des régions non codantes.
- D’autres microsatellites sont localisés dans des régions codantes ou des régions promotrices de gènes impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire :
o Gènes encodant le récepteur TGF-β de type II : Normalement, TGF-β inhibe la prolifération des cellules épithéliales du côlon. Les mutations peuvent donc contribuer à une croissance cellulaire incontrôlée.
o Gène encodant la protéine pro-apoptotique BAX : La perte de BAX favorise la survie des clones génétiquement anormaux.
• Dans certains cancers du côlon présentant une instabilité des microsatellites, il n’y a aucune mutation des enzymes de réparation de l’ADN ; ces tumeurs présentent plutôt une hyperméthylation des îlots CpG (CpG island hypermethylation phenotype, ou CIMP).
o La région du promoteur du gène MLH1 est habituellement hyperméthylée, réduisant son expression et donc, sa fonction de réparation.
o Les mutations activatrices de l’oncogène BRAF sont fréquentes. o Il y a généralement absence de mutation de KRAS et TP53.
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL
ÉVOLUTION VERS LE CARCINOME DU CÔLON :
Selon le résumé Unicorns…
• 1ère mutation : Gène suppresseur de tumeurs APC
- 2e mutation : Gène codant pour RAS
- 3e mutation : Perte de p53
Il est intéressant de constater que sans la perte de p53, la cellule aurait conservé ses checkpoints intacts et la mutation de RAS l’aurait amené à une sénescence. On voit donc que chaque mutation contribue au phénotype final.
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL
Localisation?
Les adénocarcinomes sont distribués également sur toute la longueur du côlon :
• Tumeurs dans le côlon proximal :
o Se développent souvent sous forme de masses polypoïdes (constituées de polypes) et exophytiques (apparaissant vers l’extérieur).
o Causent rarement de l’obstruction.
• Tumeurs dans le côlon distal :
o Se développent en lésions annulaires qui produisent des constrictions de type « napkin rings » et un rétrécissement luminal, allant jusqu’à l’obstruction.
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL
Caractéristiques microscopiques?
• La majorité des tumeurs sont composés de cellules cylindriques longues (qui ressemblent à l’épithélium dysplasique observé dans l’adénome).
o Certaines cellules peu différenciées forment quelques glandes, alors que d’autres produisent une mucine abondante qui s’accumule dans la paroi intestinale.
• La composante invasive de ces tumeurs provoque une forte réponse desmoplastique du stroma, responsable de leur consistance ferme caractéristique.
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL
Aspects cliniques?
La disponibilité d’un dépistage endoscopique, combiné avec le fait que la majorité des carcinomes proviennent d’adénomes, permettent une prévention du cancer colorectal. Toutefois, son développement est insidieux et sa détection peut prendre du temps.
• Symptômes associés à des adénocarcinomes du côlon DROIT et du caecum :
o Fatigue et faiblesse secondaires à une anémie ferriprive
• Symptômes associés à des adénocarcinomes du côlon GAUCHE :
o Saignements occultes
o Changements inhabituels du transit intestinal
o Crampes et inconfort du quadrant inférieur gauche
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL
Pronostic
Facteurs pronostiques des adénocarcinomes colorectaux les plus importants :
• Profondeur de l’invasion
o Les tumeurs limitées à la sous-muqueuse (i.e. ne traversant pas la musculeuse) ont un bien meilleur pronostic (taux de survie à 5 ans d’environ 100%) que les tumeurs envahissant la sous-muqueuse et la musculeuse (taux de survie à 5 ans de 95% et 70-90%, respectivement), qui à leur tour ont un meilleur pronostic que les tumeurs envahissant la séreuse ou les organes adjacents.
o Si la tumeur ne dépasse pas la membrane basale, il n’y a pas de risque de métastases. Si elle la dépasse et envahit le stroma, il y a un risque de former des métastases.
• Présence ou absence de métastases dans les ganglions lymphatiques ou les organes distants
o La présence de métastases dans les ganglions lymphatiques compromet encore plus la survie, requérant alors des traitements intensifiés (ex : chimiothérapie, radiothérapie, etc.).
▪ La survie à 5 ans des patients avec métastases à des sites distants est de 15% ou moins.
o Les métastases peuvent aller dans les ganglions lymphatiques, les poumons, le foie et d’autres organes.
▪ En raison du drainage par la veine porte, le foie est généralement le site de métastases le plus fréquent (à l’exception des carcinomes du rectum, vu son absence de drainage par la circulation portale).
À noter : La faible différenciation des cellules et leur production de mucine sont associés à un mauvais pronostic.
AUTRES INFOS
STROMA ET CARCINOGENÈSE
Tel que mentionné plus haut, les tumeurs ne sont pas simplement composées d’un seul type de cellule. En effet, on y retrouve les cellules parenchymateuses et les cellules du stroma. Le rapport de liaison entre les 2 types est très important.
• Dans la mesure où le stroma renferme plusieurs facteurs de croissance (PFGF, TGF-β, etc.) et des facteurs angiogéniques (VEGF), les cellules du parenchyme ont intérêt à coopérer avec celles du stroma.
o Il pourrait même s’avérer que les tumeurs soient dépendantes de ces interactions pour :
▪ Proliférer
▪ Survivre
▪ Former des métastases
o On peut ici penser aux rôles des cellules inflammatoires dans le cancer :
▪ Macrophages
- Les cellules tumorales peuvent induire la formation et la sécrétion de facteur de métastases chez ces derniers.
▪ Fibroblastes
- Construction de la matrice permettant la réponse desmoplastique (synthèse de nouveaux tissus
conjonctifs) des tumeurs.
AUTRES INFOS
TEST DE AMES ET SA SIGNIFICATION
Test mesurant la capacité d’une substance chimique à induire des mutations dans la bactérie Salmonella typhimurium, mesurant donc le potentiel carcinogène. La plupart des carcinogènes chimiques connus sont positifs au test.
Principes
- Le principe de ce test repose sur différentes souches bactériennes de Salmonella typhimurium mutantes, nécessitant l’apport externe d’histidine pour se développer. Ainsi, celles-ci sont auxotrophes pour l’histidine et requièrent, par conséquent, un apport d’histidine pour se développer.
- Le test permet d’évaluer les capacités d’un mutagène de créer des mutations qui re-rendrait les bactéries prototrophiques. Ainsi, lorsqu’une substance est carcinogène, on observe l’apparition de souches prototrophes, ne nécessitant plus d’apport externe d’histidine pour croître.
AUTRES INFOS
Notes d’APP
- Les carcinomes in situ sont malins, mais ils demeurent très confinés, c’est restreint dans une section précise. C’est comme une bombe dans une chambre forte qu’on enlève juste avant qu’elle explose. Il ne répond pas à tous les critères de malignité, mais il est malin (ou sinon à grand potentiel malin), ce n’est pas bénin. C’est un peu une zone gris foncé tirant vers le cancer.
- Anaplasie : Terme descriptif qui dit que les cellules, au microscope, ont l’air extrêmement atypiques et actives du point de vue de la mitose. Certains cancers ont de l’anaplasie et d’autres n’en ont pas. C’est rare qu’on en voie, ce sont généralement lors de cancers à haut grade. C’est peu utilisé comme terme.
o Les caractéristiques qu’on voit pour l’anaplasie dans ce cours, c’est dans les cas d’anaplasie extrêmes. Ce sont plus des caractéristiques de la dysplasie.
• Dysplasie : C’est un désordre cytonucléaire et architectural. Ça reste confiné. Plus le désordre est sévère, plus on va vers un carcinome in situ. Ce n’est pas un cancer. On peut mettre un grade sur la dysplasie.
o La dysplasie ne régresse pas toujours ; en fait, en général, ça ne régresse pas.
o Souvent monoclonale, mais peut être polyclonale aussi.
- Néoplasie : Prolifération monoclonale, on a une mutation qui favorise un type clonal.
- Hyperplasie : Prolifération polyclonale
- Dans le cancer colorectal, on n’a pas d’hyperplasie (c’est plus pour l’utérus et le sein), c’est une dysplasie. Même si on a un phénomène d’hyperplasie en cancer colorectal, on n’utilise pas le terme, on dit vraiment « dysplasie ».
- Adénome tubuleux : A d’emblée de la dysplasie.
- Polype festonné/dentelé : N’a pas de dysplasie d’emblée, mais peut en avoir et se développe plus vite vers le cancer. Il est par définition un polype sessile. Il partage des caractéristiques avec le polype hyperplasique.
- Polype hyperplasique : Polype avec masses cellulaires de forme étoilée. C’est bénin. Très faible risque de transformation. Par définition, ils sont petits.
- La majorité des adénomes ne sont pas dysplasiques, ni précurseurs. Mais en côlon, ils sont généralement dysplasiques et précurseurs de malignité.
- Instabilité des microsatellites : Le nombre de microsatellites est augmenté. Il y a des mutations MSH2 et MLH1, qui sont des gènes de mésappariement, donc l’ADN ne se répare plus. Il y a d’autres mutations aussi. Le fait d’avoir plus de microsatellites (augmentation du nombre et de la variation de la taille) fait que c’est instable au niveau génomique.
- Maladie héréditaire à transmission autosomique dominante : C’est dominant dans le sens qu’il faut seulement 1 parent atteint pour avoir la maladie. Alors que récessif, il faut 2 parents porteur/atteint pour donner la maladie (sinon, si c’est donné par un seul parent, on a juste un trait). C’est par rapport au pedigree familial.
- Tous les gens qui ont un cancer colorectal sont testés pour le syndrome de Lynch.
- Il est possible d’avoir une tumeur des neurones ou du cœur.
