APP 6 - Néoplasie (partie 2) Flashcards

Question

La dissémination des néoplasies malignes peut se faire via le réseau lymphatique. Cette voie est favorisée par quel type de cancer?

Answer 1

Les carcinomes

Answer 2

du site de la tumeur et de la voie naturelle du drainage lymphatique.

Answer 3

- ex : Carcinome des poumons passe par les nœuds lymphatiques bronchiaux – trachéo – bronchiau– hilaires. - ex : Carcinome du sein passe par les nœuds lymphatiques axillaires, sauf la partie médiale qui se draine dans les nœuds accompagnant l’artère mammaire interne. Il peut y avoir dissémination par les nœuds supra- et intra-claviculaires.

Answer 4

dans le canal thoracique

Answer 5

Métastase sautée : un nœud local peut parfois être contourné à cause d’anastomoses veineuse-lymphatique ou parce que l’inflammation ou les radiations auront oblitéré le canal lymphatique

Answer 6

- 1er ganglion à recevoir le flot d’une tumeur au stade primaire. - Identification par utilisation de teinture bleue ou des marqueurs radioactifs injectés dans la tumeur primaire.

Answer 7

Bien qu’une excroissance d’un nœud puisse signifier la présence de métastases, cela peut être dû à autres choses, telles que la nécrose dans la tumeur, qui engendre une réponse des macrophages et l’inflammation ou l’hyperplasie des follicules. ➢ Il est donc nécessaire de faire une analyse histologique.

Answer 8

▪ Voie favorisée des sarcomes (mais peut aussi être empruntée par des carcinomes).

Answer 9

Faux ▪ Affecte surtout les veines et moins les artères, qui sont plus rigides.

Answer 10

Au premier lit capillaire qu'elle rencontre

Answer 11

Puisque le drainage du système porte mène toujours au foie, et que tout le sang de la veine cave passe aux poumons, ces deux endroits sont souvent des sites secondaires de métastases par dissémination vasculaire. Organes les plus fréquemment impliqués :  Foie : toute zone de drainage portal se rend au foie  Poumons : tout drainage des veines caves se rend aux poumons

Answer 12

Les cancers aux sites près de la colonne vertébrale (ex : thyroïde, prostate) ont tendance à se disséminer par le plexus paravertébral et à aller faire des métastases vertébrales.

Answer 13

➢ ex : Carcinome rénal envahit souvent la veine cave inférieure vers le cœur droit. ➢ ex : Les carcinomes hépatocellulaires peuvent pénétrer et croitre dans les veines portes et hépatiques pour ensuite rejoindre la circulation veineuse systémique.

Answer 14

- Certaines métastases croissent à des endroits préférentiels. ➢ Carcinome bronchique vers l’os ou vers la glande surrénale et le cerveau. ➢ Neuroblastome dans le foie et les os. - Les muscles squelettiques, qui sont très riches en capillaires, ne sont que très rarement atteints. Flanc des bois: La localisation du néoplasme original et le cours normal du drainage veineux n’expliquent pas toujours la distribution des métastases :  Cancer du sein atteint préférablement les os  Carcinome bronchogénique atteint surrénales et cerveau  Neuroblastome atteint foie et os  Très peu dans muscle squelettique et rate malgré flot sanguin important

Answer 15

En général, une croissance rapide peut être maligne, mais plusieurs tumeurs malignes peuvent croître lentement. Ainsi, le taux de croissance n’est pas un critère à utiliser pour distinguer les types de tumeurs. Flanc des bois: D’autres influences (support sanguin, contraintes de pressions) peuvent affecter le taux de croissance des tumeurs bénignes Le taux de croissance des tumeurs malignes est inversement corrélé avec leur niveau de différenciation. Les cellules néoplasiques non différenciées ont tendance à croitre plus rapidement que les différenciées. Mais, il y a une grande variation dans le taux de croissance : o Certains croissent lentement pendant des années et entrent ensuite dans une phase de croissance rapide o Certains croissent lentement et régulièrement o Certains peuvent devenir nécrotiques, ne croissant plus La majorité des cancers prennent des années et quelques fois des décades pour évoluer en lésion cliniquement visible.

Answer 16

1. Temps requis pour doubler la population cellulaire tumorale 2. Fraction de croissance (growth fraction) : Fraction des cellules tumorales pouvant se répliquer 3. Vitesse à laquelle les cellules meurent ou tombent en sénescence

Answer 17

Elle stipule que seulement un sous-ensemble spécial des cellules néoplasiques a la capacité de renouvellement. Ce serait les cellules qui ont les propriétés des cellules souches.

Answer 18

* Bien différencié | * Structure souvent typique de celle du tissu d’origine

Answer 19

* Perte de différenciation et anaplasie (cellules et noyaux atypiques) * Structure différente et souvent atypique

Answer 20

* Progression lente, peut faire un plateau et régresser | * Figures mitotiques rares et normales

Answer 21

* Erratique et peut être rapide (peut y avoir présence de nécrose, car pas assez d’O2, et d’hémorragie) * Figures mitotiques nombreuses et anormales

Answer 22

* Généralement, expansion cohésive, masses démarquées * Pas d’infiltration ni d’invasion * Reste localisée

Answer 23

* Peut paraître cohésive et expansive * Tumeur moins bien délimitée * Invasion locale, infiltration du tissu environnant

Answer 24

* Fréquentes ; plus la tumeur primaire est grosse et anaplasique, plus il y a de risque de métastases * Envahit des sites à distance

Answer 25

Tumeurs malignes : Mortelles

Answer 26

Tumeurs bénignes : Non mortelles, sauf... • À certaines localisations : o Intracrânienne→méningiome faisant pression au cerveau o Cardiaque→myxome obstruant l’orifice de la valve mitrale o Paroi digestive→tumeur mésenchymateuse avec érosion de la muqueuse, ulcération et hémorragie • Si fonctionnelles (produit des hormones) : o Tumeur endocrine ▪ Insulinome : hypoglycémie ▪ Phéochromocytome : crise hypertensive Malgré tout, il existe des tumeurs à potentiel de malignité incertain qu’on n’est pas capable de classifier.

Answer 27

↑ du nombre de cellules en réponse aux hormones et autres facteurs de croissance. Se produit dans des tissus dont les cellules sont capables de se diviser ou contiennent des cellules souches de tissus abondantes.

Answer 28

FAIBLE L’hyperplasie pathologique constitue un terrain sur lequel une prolifération cancéreuse peut survenir.

Answer 29

Modification du phénotype des cellules différenciées (type de cellules remplacé par un autre), en réponse à une irritation chronique, permettant aux cellules de mieux résister au stress. Généralement induite par une modification de la voie de différenciation des cellules souches tissulaires.

Answer 30

Prédispose au développement d’un cancer. Si le stimulus agressant persiste, il peut initier des transformations malignes.

Answer 31

Perte de l’uniformité des cellules et perte de l’orientation architecturale.

Answer 32

Augmente du risque de cancer, mais n’évolue pas toujours en cancer. Les changements légers à modérés qui n’impliquent pas la totalité de l’épaisseur de l’épithélium peuvent être réversibles lorsque les causes sont retirées.

Answer 33

Augmentation du nombre de cellules dans un organe résultant d'une prolifération accrue de cellules différenciées ou, dans certains cas, de cellules progénitrices moins différenciées. * Elle peut être physiologique ou pathologique. * Dans les deux cas, la prolifération cellulaire est stimulée par des facteurs de croissance.

Answer 34

L’hyperplasie est le résultat d’une prolifération de cellules matures influencée par des facteurs de croissance, et dans certains cas, d’une augmentation de la production de cellules à partir de cellules souches. • Se subdivise en deux catégories : o Hyperplasie hormonale : Augmente la capacité fonctionnelle d’un organe au besoin. ▪ ex : Développement des glandes mammaires durant la grossesse et la puberté o Hyperplasie compensatrice : Augmente la masse tissulaire suite à des dommages ou une résection partielle. ▪ ex : Quand on enlève une partie du foie, il se reforme grâce à une augmentation de l’activité mitotique. - Il y aura une augmentation des facteurs de croissance produits par les hépatocytes non lésés et par les cellules non-parenchymateuses du foie. Après la prolifération, le foie produit plusieurs facteurs de croissance inhibiteurs pour cesser la prolifération cellulaire.

Answer 35

La plupart des formes d’hyperplasie pathologique sont causées par un excès d’hormones ou de facteurs de croissance agissant sur des cellules cibles. * Hyperplasie endométriale : Stimulation excessive par des œstrogènes * Hyperplasie bénigne de la prostate : Stimulation excessive par des androgènes * Infections virales (ex : VPH) : Facteurs de croissance encodés par des gènes viraux ou par ceux de la cellule infectée.

Answer 36

* L’hyperplasie demeure un phénomène contrôlé, puisqu’il n’y a pas de mutation au niveau des gènes qui régulent la division cellulaire, et qu’elle régresse lorsque la stimulation hormonale est éliminée. * Lors d’un cancer, le contrôle de la croissance est déréglé ou inefficace à cause d’aberrations génétiques, résultant en une prolifération non restreinte. * L’hyperplasie pathologique constitue un terrain sur lequel une prolifération cancéreuse peut survenir.

Answer 37

Remplacement d’un type de cellule par un autre. Il s’agit d’un phénomène adaptatif et réversible qui se produit le plus souvent en réponse à une agression tissulaire répétée et prolongée. Le tissu de remplacement est mieux armé que le tissu original contre ladite agression.

Answer 38

Hypothèse : Causée par la reprogrammation des cellules souches pour se différencier par une voie alternative. o Avant, on pensait que ce phénomène était dû à une trans- différentiation (reprogrammation de cellules différenciées). → NON

Answer 39

▪ Métaplasie épithéliale chez les fumeurs ▪ Métaplasie et carence en vitamine A ▪ Reflux gastrique chronique ▪ Métaplasie des cellules mésenchymateuses

Answer 40

- Les cellules épithéliales cylindriques ciliées normales de la trachée et des bronches sont remplacées par des cellules épithéliales squameuses stratifiées, qui leur permettent de survivre aux produits nocifs de la cigarette. - Processus à double tranchant, car cause aussi la perte de mécanismes protecteurs (sécrétion de mucus et clairance ciliaire).

Answer 41

- La vitamine A est essentielle à la différenciation épithéliale normale ; sa carence peut également induire une métaplasie squameuse dans l'épithélium respiratoire.

Answer 42

- L’épithélium squameux normal du bas de l'œsophage peut subir une transformation métaplastique en épithélium cylindrique de type gastrique ou intestinal. - Suite au reflux gastro-œsophagien, l’épithélium œsophagien est remplacé par un épithélium gastrique.

Answer 43

- Dans ce cas, ce serait une réaction pathologique et non une réponse adaptative au stress. - ex : Retrouver des os qui sont parfois formés dans les tissus mous, en particulier dans les foyers de lésions.

Answer 44

- Peut aussi entraîner des fonctions réduites | - ou une propension accrue à la transformation maligne (si le stimulus persiste).

Answer 45

Prolifération désordonnée caractérisée par une perte de l’uniformité des cellules individuelles et une perte dans l’orientation architecturale.

Answer 46

* Pléomorphisme : Variation dans la taille et la forme de la cellule * Noyau hyperchromatique, large pour la taille de la cellule * Figures mitotiques abondantes * Les mitoses ne sont pas confinées à la couche basale. * Anarchie architecturale

Answer 47

Faux. La dysplasie n’évolue pas nécessairement en cancer. Des changements légers à modérés qui n’impliquent pas la totalité de l’épaisseur de l’épithélium peuvent être réversibles lorsque les causes incitatives sont retirées.

Answer 48

* Carcinome in situ (néoplasme pré-invasif) : Lorsque les changements dysplasiques sont marqués et impliquent toute l’épaisseur de l’épithélium, mais les lésions demeurent confinées par la membrane basale. * Tumeur invasive : Lorsque les cellules dysplasiques percent la membrane basale.

Answer 49

Les mutations vont faire de sorte qu’en premier, une cellule normale va commencer à proliférer de façon moins contrôlée, mais sans signes morphologiques d’un cancer ; c’est l’hyperplasie bénigne sans atypie. La cellule continue à accumuler des mutations à cause de mécanismes de réparation inadéquats et d’une prolifération mal contrôlée, incitant des changements morphologiques atypiques ; c’est l’hyperplasie atypique. Ceci peut se développer en tumeur maligne in situ après une accumulation de plusieurs autres mutations. Enfin, des mutations permettant à la tumeur in situ de pénétrer la membrane basale la rendent invasive ; c’est la tumeur maligne invasive. Elle va traverser la matrice extracellulaire, se disséminer (par la voie lymphatique, les cavités et surface corporelles, et la voie hématogène) ; ceci va mener à des métastases, des syndromes paranéoplasiques et la cachexie. Finalement, ceci va aboutir à des dysfonctionnements des organes et la mort.

Answer 50

44% Selon les estimations, 220 400 nouveaux cas de cancer devraient être diagnostiqués en 2019

Answer 51

* Hommes : Prostate (20,3%) > Poumon et bronches (13,2%) > Colorectal (12,9%) * Femmes : Sein (25,0%) > Poumon et bronches (13,5%) > Colorectal (10,9%)

Answer 52

Le cancer est la principale cause de décès au Canada et il est responsable de 29,6% de tous les décès (données de 2016). Au Canada, on estime que 82 100 personnes vont mourir du cancer en 2019.

Answer 53

* Hommes : Poumon et bronches (25,2%) > Colorectal (12,0%) > Prostate (9,5%) * Femmes : Poumon et bronches (26,1%) > Sein (12,9%) > Colorectal (11,4%)

Answer 54

* Chiffres de l’OMS en 2012 : 14,1 millions de nouveaux cancers et 8,2 millions de morts (22 500 morts/jour) * Prédictions de l’OMS pour 2035 : 24 millions de nouveaux cancers et 14,6 millions de morts * Prédictions aux États-Unis pour 2016 : 1,69 millions de nouveaux cancers et 595 000 morts

Answer 55

* 80% de cette diminution chez les hommes est due à un taux de mortalité diminué dans les cancers du poumon, de la prostate et du côlon. * 60% de cette diminution chez les femmes est due à un taux de mortalité diminué dans les cancers du sein et colorectal. * Diminution des décès liés au cancer du poumon due à une diminution de l’utilisation des cigarettes. * Diminution des décès liés aux cancers du sein, de la prostate et colorectal, due à de meilleures techniques de détections et à de meilleurs traitements. * Diminution des décès par cancer de l’estomac aux États-Unis. * Diminution du cancer du col de l’utérus due au PAP test et au vaccin contre le VPH.

Answer 56

* Cancer du sein 4-5 fois plus élevé aux États-Unis et en Europe qu’au Japon * Carcinome de l’estomac 7 fois plus élevé au Japon qu’aux États-Unis * Carcinome hépatique beaucoup plus fréquent en Afrique qu’aux États-Unis * Les facteurs environnementaux sont omniprésents. * Les facteurs les plus importants sont la diète, la cigarette, l’alcool, les hormones reproductrices et les agents infectieux. o Diète : Obésité o Cigarette : Cause des cancers de la bouche, du pharynx, du larynx, de l’œsophage, de la vessie, du pancréas et des poumons o Alcool : Consommation excessive cause des cancers du larynx, du pharynx, de l’œsophage et du foie o Hormones : Exposition prolongée aux œstrogènes (sans opposition par la progestérone) cause des cancers de l’endomètre et des seins o Agents infectieux : Responsables de 15% des cancers mondiaux - autres agents tels que l'arsenic, le benzene, abestos, beryllium, cadmium et chronium, nickel, radon et leurs produits, etc.

Answer 57

* La plupart des décès liés aux cancers surviennent entre 55 et 75 ans à cause de la nécessité d’acquérir des mutations somatiques dans le génome pour qu’une tumeur devienne maligne (la réparation se fait moins bien avec l’âge). * Il y a aussi un lien avec l’âge et la diminution des défenses immunitaires.

Answer 58

• 10% des décès chez les enfants de moins de 15 ans sont dus à des leucémies, des tumeurs du SNC, des lymphomes et des sarcomes des tissus mous et des os.

Answer 59

- inflammation chronique - statut d'immunodéficience - lésions précurseurs

Answer 60

les carcinomes, mais aussi les mésenthéliomes et lymphomes

Answer 61

o Les cancers les plus fréquents engendrés par cet état sont les cancers induits par les virus (lymphomes, carcinomes et sarcome-like).

Answer 62

▪ Métaplasie squameuse et dysplasie de la muqueuse bronchique chez les fumeurs ; mènent à un carcinome pulmonaire. ▪ Hyperplasie et dysplasie de l’endomètre lors d’exposition aux œstrogènes sans opposition par la progestérone ; mènent à un carcinome endométrial. ▪ Leucoplasie de la cavité buccale, la vulve et le pénis ; mène à un carcinome des cellules squameuses. ▪ Adénome villeux du côlon peut se transformer en carcinome colorectal.

Answer 63

o Épithélium qui s’est différencié anormalement dans des zones localisées. o Risque augmenté de développer des carcinomes. o Secondaire à l’inflammation ou à une sensibilité hormonale accrue.

Answer 64

* Les facteurs génétiques et environnementaux sont interreliés. * Des variations dans les cytochromes P450 peuvent métaboliser des procarcinogènes en carcinogènes. * Des mutations génétiques du BRCA 1 et 2 prédisposent au cancer du sein, mais les acteurs environnementaux, comme l’obésité et les pratiques sexuelles, peuvent modifier ce risque.

Answer 65

Les facteurs environnementaux sont les causes prédominantes de la majorité des cancers sporadiques. − Preuve : Il y a des différences retrouvées entre les pays et les immigrants de 1ière, 2e générations Il existe beaucoup d’agents environnementaux carcinogènes. Ils se cachent dans l’air, le lieu de travail, la nourriture et dans les activités personnelles. Ils peuvent être universels (comme l’exposition au soleil), peuvent être trouvés particulièrement en milieu urbain, ou peuvent être limités à certaines occupations. Certaines caractéristiques du régime alimentaire sont impliquées comme possibles influences prédisposant au cancer. Parmi les influences environnementales possibles, les plus pénibles en termes de prévention sont celles qui sont liées à la pratique personnelle, comme la cigarette et la consommation chronique d’alcool. Voici les agents carcinogènes qu’on retrouve dans les cancers les plus fréquents : - Agents carcinogènes pour le cancer du poumon : Arsenic, amiante, béryllium, composés de chrome, composé de nickel, radon et ses produits de dégradation. - Agents carcinogènes pour le cancer de la prostate : Cadmium et ses composés - Agents carcinogènes pour le cancer colo/rectal : Amiante

Answer 66

Il y a des influences héréditaires qui prédisposent au cancer. Les formes de cancer héréditaires peuvent être divisées en 3 catégories basées sur leur modèle d’héritage : 1) Syndrome autosomique dominant qui cause le cancer : L’héritage d’un seul gène mutant augmente grandement le risque de développer une tumeur. − Associés à un phénotype possédant des marqueurs spécifiques − Ex : Rétinoblastome (le gène RB suppresseur de tumeurs est atteint) 2) Syndrome autosomique récessif de la réparation de l’ADN défectif 3) Cancers familiaux de cause héréditaire incertaine : Pas de marqueur phénotypique spécifique − Apparition du cancer à un jeune âge, atteintes chez plus d’un membre de la famille, tumeurs multiples ou bilatérales. − Prédisposition souvent dominante, mais pénétrance incomplète et multifactorielle. Cancer du poumon : Les polymorphismes dans les enzymes métabolisant les médicaments confèrent une prédisposition génétique au cancer du poumon chez les personnes qui fument des cigarettes. De façon plus frappante, on a identifié des variantes dans un récepteur d'acide nicotinique comme étant associées au développement du cancer du poumon. Ces variantes étaient fortement associées au nombre de cigarettes fumées, ce qui suggère qu'elles augmentent indirectement le risque de cancer du poumon en augmentant la dépendance des cigarettes.

Answer 67

Les lésions prénéoplasiques ne se développent pas inévitablement en cancer. Elles augmentent les probabilités de malignité, mais la majorité ne progresse pas en cancer. • Les lésions prénéoplasiques arrivant lors d’inflammation ou de lésions chroniques peuvent se transformer en lésions malignes et entrainer des mutations somatiques car : - La prolifération régénérative est constamment stimulée - Les cellules sont exposées aux sous-produits de l’inflammation * Leur retrait/renversement peut empêcher le développement d’un cancer * Lésions prénéoplasiques communes : o Métaplasie/dysplasie squameuse de la muqueuse bronchique (chez fumeurs) → cancer du poumon o Adénomes villeux du colon→ carcinome colorectal

Answer 68

Facteurs de risques : o Âge : augmente avec l’âge, spécifiquement aprè la ménopause o Géographie: Significativement plus grand en occident. Due à l’environnement (diète, reproduction, soin) o Race/Ethnie : Différences dues à la génétique, au mode de vie et à l’accès aux soins de santé. o La prise d’hormonothérapie à l’œstrogène post-ménopausique augmente le risque o Radiation ionisante à la poitrine, diète riche en gras, obésité (le tissu adipeux sécrète des œstrogènes), consommation d’alcool. pas de lien avec Contraceptif oral

Answer 69

o Âge : La majorité est dans la 50-60aine. o Cigarette et autres insultes environnementales : Responsables des changements génétiques qui amènent le cancer du poumon o Insultes environnementales : minerais radioactif, amiante, arsenic, chrome, uranium, nickel, vinyle, chlorure et mustard gas. o Sexe : Les femmes sont plus susceptibles aux carcinogènes du tabac.

Answer 70

o Âge : Arrive chez les hommes de plus de 50 ans. o Race/Ethnie : Les symptômes agressifs sont plus fréquents chez les Américains noirs que blancs.

Answer 71

o Âge : À partir de 50 ans. o Géographie : Plus prévalent dans les pays développés o Sexe : Les hommes sont un peu plus affectés o Diète : Faible consommation de fibres végétales, consommation élevée en glucides et graisses raffinées

Answer 72

* 95% des tumeurs pulmonaires sont des carcinomes. Ces tumeurs sont les tumeurs les plus meurtrières dans les pays industrialisés. * Au diagnostic, plus de 50% des patients ont déjà des métastases et 25% ont des atteintes dans leurs nœuds lymphatiques.

Answer 73

* Plus de 200 000 nouveaux cas par année aux États-Unis et plus de 150 000 décès * Incidence ↓ chez les hommes * Incidence ↑ chez les femmes, car les femmes fument plus depuis 50 ans qu’auparavant * Touche surtout les adultes dans la cinquantaine et la soixantaine

Answer 74

* 16% pour tous les stades de cancer du poumon combinés | * 45% pour les cancers localisés au poumon

Answer 75

Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) Cancer du poumon non à cellules petites (NSCLC) :

Answer 76

* Métastases presque toujours présentes lors du diagnostic * Plus sensible à la chimiothérapie * Survie médiane de 1 an, 5% de survie après 10 ans

Answer 77

* Comprend : adénocarcinomes, carcinomes à grandes cellules et carcinomes à cellules squameuses, en plus des carcinomes neuroendocrines. * Sont plus facilement résécables, mais répondent moins à la chimiothérapie. * Pronostic plus favorable que SCLC. • Des thérapies ciblées existent maintenant pour l’adénocarcinome et le carcinome à cellules squameuses.

Answer 78

Les carcinomes à cellules squameuses et à petites cellules (puis adénocarcinomes) sont les plus typiques chez les fumeurs. Dans les dernières années, les adénocarcinomes prennent le dessus chez les fumeurs (habitudes de consommation modifiées ?) et sont responsables des cancers chez les femmes, les non- fumeurs et les jeunes de < 45 ans.

Answer 79

* Gènes suppresseurs de tumeurs du chromosome 3 * TP53 * KRAS * Mutations activant le epidermal growth factor receptor (EGFR) dans les adénocarcinomes o Stimule la croissance par voie impliquant RAS et PI3K o Chez 10% des Caucasiens et 30% des Asiatiques • Mutations d’autres tyrosines kinases (ALK, ROS1, HER2, c-MET) dans les adénocarcinomes Note : Les mutations de KRAS et EGFR sont mutuellement exclusives et sont présentes dans 30% des adénocarcinomes.

Answer 80

CIGARETTE • Fumeurs = 90% des cas de cancer du poumon • Les risques de cancer sont 60 fois plus grands chez les grands fumeurs (40 paquets-année) que chez les non-fumeurs. o 11% des grands fumeurs développeront un cancer. * Femmes > hommes à développer des carcinomes liés à la cigarette. * Fumée secondaire augmente le risque de développer un cancer (la pipe et le cigare aussi). Aussi : • Amiante, mines d’uranium, inhalation d’arsenic, chrome, nickel et chlorure de vinyle

Answer 81

* Très insidieux, se propage avant de provoquer des symptômes. * Symptômes précoces : toux chronique, expectorations * Voix rauque, douleur thoracique, symptômes associés à l’obstruction de la veine cave supérieure, effusions pleurales et péricardiques, atélectasie (signes d’une maladie très avancée à mauvais pronostic) * 3-10% des cancers du poumon développeront des syndromes paranéoplasiques (hypercalcémie, syndrome de Cushing, SIADH, myasthénie, neuropathie, polymyosite, clubbing digital, ostéoarthropathie, anomalies de coagulation).

Answer 82

* Cerveau * Foie * Os * Glandes surrénales

Answer 83

Tumeur carcinoïde : Tumeurs malignes qui contiennent des noyaux neurosécrétoires. Elles peuvent parfois sécréter des peptides hormonaux. Elles surviennent parfois dans des syndromes de néoplasies endocrines multiples. Elles sont caractérisées comme typiques ou atypiques et représentent 5% des cancers du poumon. Elles sont facilement résécables.

Answer 84

Lésions épithéliales bénignes : • Maladie non-proliférative → Pas associée au cancer du sein o ex : Kyste, fibrose et adénose • Maladie proliférative sans atypie → Un peu plus de risque de développer un cancer du sein o ex : Hyperplasie épithéliale, adénose sclérosante, lésions sclérosantes • Maladie proliférative atypique → 13 à 17% de chance de développer un cancer du sein o ex : Hyperplasie lobulaire atypique (ALH), hyperplasie canalaire atypique (ADH) Carcinomes : • Tumeur maligne la plus fréquente chez la femme et formant la plus grande proportion de décès liés aux cancers chez les femmes mondialement.

Answer 85

* ↓ depuis 2002 aux États-Unis et semble s’être stabilisé (diminution de l’utilisation d’hormonothérapie substitutive et utilisation de mammographies préventives) * ↑ incidence mondiale ALARMANTE – grossesses retardées, nombre de grossesses et allaitement diminués, accès aux soins limités * Le risque de cancer du sein est de 1 personne sur 8 aux États-Unis. * En 2016, par année : 250 000 cancers diagnostiqués et 40 000 morts o La mortalité a tout de même diminué de 30% à moins de 20% à cause de meilleurs diagnostics et traitements.

Answer 86

• Adénocarcinomes (> 95% de cas) o Classés selon la présence ou l’absence de récepteurs aux œstrogènes (ER) et à la progestérone (PR) et l’expression du human epidermal growth factor receptor (HER2) o ER + et HER2 - : 50-65% des cancers o HER2 + (ER +/-) : 10-20% des cancers o Triples négatifs (PR, ER et HER2 -) : 10-20% des cancers o Ces groupes varient beaucoup en termes de survie, de traitements, de réponse, de caractéristiques démographiques... • Les hormones, comme l’estrogène, agissent en stimulant la production d’hormones de croissance, ce qui augmente la croissance des tumeurs par voies paracrines et autocrines.

Answer 87

o Type biologique (apparence histologique, grade) o Vitesse de prolifération et nombre de mitoses détectées (plus les cellules prolifèrent vite, plus elles répondent à la chimio qui détruit l’ADN) o Expression des récepteurs à l’estrogène et à la progestérone (ER et PR)☺ (hormonothérapie permet de prévenir la réapparition de cancer pendant des années, mais une résistance peut se développer) o Surexpression de HER2 (20% des cancers). 60% de réponse chez cette population si on combine anti-HER2 et chimio ☺ o Stade de la tumeur (TNM) : - Classé T1 à T4 (T4 étant une ulcération de la peau, un carcinome inflammatoire ou une atteinte des muscles profonds), N et M

Answer 88

Stade 0: Carcinome in situ, 95% Stade 1: Petit cancer sans nœud lymphatique affecté ou petites métastases d’un nœud lymphatique, 86% Stade 2: Grande tumeur ou jusqu’à 3 nœuds affectés, 71% Stade 3: Cancer localement avancé (large, affecte la peau ou la paroi thoracique) ou 4 nœuds affectés ou plus, 54% Stade 4: Métastases distales, 11% * Le grade est classé de 1 à 3 selon le pléomorphisme du noyau, la forme des tubules et la prolifération. * Sites de métastase pour le cancer triple négatif ou HER2+ : cerveau et viscères vs. os pour les cancers ER+

Answer 89

• Gènes suppresseurs de tumeur BRCA1 et BRCA2 o Grand taux de pénétrance lorsqu’hérité génétiquement (plus de 90% de risques vs. 12% chez la femme normale) o Mutation BRCA2 est associée à un cancer HER2+, alors que BRCA1 est associé à un cancer triple négatif * Mutation du frein PTEN de la voie de signalisation PI3K-AKT * Mutation de TP53 * Amplification de HER2

Answer 90

➔ Âge ➔ Histoire familiale de cancer du sein ➔ Facteurs géographiques et ethniques ➔ Histoire de reproduction ➔ Radiations ionisantes ➔ Obésité en postménopause ➔ Hormonothérapie suite à la ménopause ➔ Densité mammaire ➔ Consommation d’alcool

Answer 91

Rare chez les femmes de moins de 25 ans, mais ↑ après 30 ans. * 75% ont plus de 50 ans et seulement 5% ont moins de 40 ans. * Les hommes ont 1% du risque des femmes d’être atteints.

Answer 92

* Le risque est augmenté quand plusieurs membres de la famille du premier degré ont un cancer du sein et s’il arrive tôt dans leur vie. * 5-10% des cancers sont hérités d’une mutation germinale très pénétrante → Plus de 90% de ces individus auront un cancer du sein.

Answer 93

* Risque plus grand en Amérique et en Europe qu’en Asie et en Afrique * Les immigrants tendent à avoir un risque équivalent aux gens du pays d’accueil (lien avec la diète, les pratiques de reproduction, l’allaitement ?). * Plus fréquent chez les Caucasiens et plus de cancers ER+ * Cancers plus jeunes et agressifs chez les Hispaniques et les Afro-Américains

Answer 94

* Ménarches jeunes * Grossesses tardives * Nulliparité * Absence d’allaitement

Answer 95

(affectent surtout les filles si elles ont eu des radiations pendant leur développement mammaire)

Answer 96

* 50% des lésions sont dans le quadrant supérieur externe. 20% sont au centre et seulement 4% des femmes ont des lésions bilatérales. * 60% des cancers sont diagnostiqués avant l’apparition de symptômes. o 20% sont des carcinomes in situ. o 15% ont des métastases dans les nœuds lymphatiques (lésion primaire de 1-2 cm). o 5% ont des métastases distales. * Carcinomes non-invasifs * Carcinomes invasifs

Answer 97

Carcinomes non-invasifs : carcinomes canalaires (DCIS) et lobulaires (LCIS) in situ o DCIS se calcifie souvent. 1/3 des DCIS évoluent en carcinome invasif s’ils ne sont pas traités. Si traités à temps, le taux de survie est de 97%. o LCIS se calcifie rarement. 1/3 des LCIS deviennent invasifs et le carcinome invasif peut être dans le sein opposé (1/3 des femmes).

Answer 98

Carcinomes invasifs : canalaires (70-80%), lobulaires (10-15%), médullaires, carcinomes colloïdes (ou mucineux), tubulaires, inflammatoires o Carcinomes canalaires envahissants : souvent desmoplastiques (croissance de tissu fibreux et conjonctif qui forme une masse dure), 50-65% ER+, 20% HER2+ et 15% ER- et HER-. o Carcinome lobulaire : difficile à détecter, car pas toujours de densité. Pattern de métastase unique (fluide cérébrospinal, GI, ovaires, utérus, moelle osseuse). Presque tous ER+, peu de HER2+. o Carcinome médullaire : triple négatif. 5% des cancers du sein. Vu fréquemment lors de la mutation BRCA1. Difficilement distinguable d’une tumeur bénigne. o Carcinome mucineux/colloïde : ER+ et HER2-. Produit beaucoup de mucine. La masse est généralement molle. o Carcinome tubulaire : Peu d’atteinte des nœuds lymphatiques, bon pronostic, facilement détectable à la mammographie. o Carcinome inflammatoire : Sein enflé et érythémateux. La masse bloque des canaux lymphatiques. Pas de processus inflammatoire présent. La survie à 5 ans est de < 50%. 50% sont ER+ et 40-60%, HER2+.

Answer 99

* Si cancer ER+, plus de chance de survie que ER-, à cause des traitements par thérapie anti- estrogène (n’est pas curative toutefois et peut mener à une résistance). * La plupart des décès liés au cancer ER- surviennent dans les 5 ans après l’apparition de la tumeur. * 80% des femmes recevant un traitement optimal survivront.

Answer 100

Les polypes sont plus communs dans le côlon, mais peuvent se retrouver dans l’estomac, l’œsophage et le petit intestin.

Answer 101

1. Polype inflammatoire (non-néoplasique) 2. Polype hamartomateux (non-néoplasique) 3. Polype hyperplasique 4. Adénome 5. Syndromes familiaux

Answer 102

Syndrome de l’ulcère rectal solitaire est associé au polype inflammatoire. Étiologie : Manque de relaxation au niveau du sphincter, qui cause une abrasation constante de la muqueuse et cause un polype par réparation tissulaire.

Answer 103

Types de polypes rares qui sont génétiquement déterminés ou acquis. Tumeurs de cellules matures avec type cellulaire normalement présent à cet endroit. Il est important de les reconnaître pour faire un dépistage familial.

Answer 104

* Plus communément découvert vers 60-70 ans. * Aucun potentiel malin. * Étiologie incomprise (probabilité que ce soit causée par la mort plus lente des cellules épithéliales par diminution de la capacité de réplication, ce qui causerait un amassement des cellules de gobelet)

Answer 105

Polypes bénins qui donnent possibilité à la majorité des adénocarcinomes. Le plus commun et le plus cliniquement important. Plus souvent au niveau du colon gauche. Caractéristique particulière : DYSPLASIE épithéliale

Answer 106

Épidémiologie : 50% des adultes en Occident après 50 ans. Augmentation progressive en Asie. • Clinique : Aux États-Unis, on propose le screening obligatoire après 50 ans. • Pour ceux qui ont eu un membre de la famille atteint, vu que les prédispositions sont plus élevées, on propose le screening 10 ans avant l’âge le plus jeune auquel un membre de la famille a été diagnostiqué.

Answer 107

0,3 cm à 10 cm de diamètre. En forme de pédoncule (A, comme s’il y avait une tige avant d’avoir le bout), sessile (fixé directement, sans pédoncule), en fraise (B).

Answer 108

Histologie : Ce qu’on doit identifier d’une dysplasie épithéliale = Hyperchromosomie, élongation du noyau et hyperchromatie, stratification des noyaux, perte de l’intégrité des cryptes (moins rondes), inflammation (plus en base au niveau musculeuse/séreuse), ratio noyau/cytoplasme anormal.

Answer 109

1. FAP : Un compte d’au moins 100 polypes doit être fait pour le diagnostic typique. Outre ce gros nombre, la morphologie du polype = adénome. * 100% des gens avec un FAP non-traité vont développer un adénocarcinome, parfois avant l’âge de 30 ans. * Clinique : Colectomie prophylactique * Aussi à risque pour Gardner Syndrome (ostéomes) et Turcot Syndrome (tumeurs du SNC), selon les mutations sur APC. 2. Cancer colorectal héréditaire non polyposique (ou syndrome de Lynch) : Cancers survenant plus tôt que les cancers sporadiques et parfois dans le colon droit. Le nombre de polypes n’est pas excessif contrairement à la FAP.

Answer 110

Le cancer le plus malin au niveau gastro-intestinal et une des causes les plus importantes de morbidité et de mortalité dans le monde. * Environ 130 000 nouveaux cas et 50 000 morts par adénocarcinomes aux États-Unis chaque année. * Environ 15% de la mort par cancer, en 2e position relative après le cancer du poumon. * Incidence la plus forte à 60-70 ans, 20% des cas seulement avant 50 ans. Incidence un peu plus forte chez les hommes que les femmes. * Prévalence plus élevée dans les pays développés qui partagent un style de vie semblable : États-Unis, Canada, Australie, Nouvelle-Zélande, Suède. En montée au Japon. * 30 fois moins élevé en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud.

Answer 111

* Augmentation des risques : manger peu de fibres végétales non-absorbables, manger beaucoup de glucides et gras raffinés. * Prévention pharmacologique est un grand intérêt : Aspirine ou autres AINS (anti-inflammatoires non-stéroïdiens) ont des effets protecteurs. C’est cohérent avec le fait que COX-2 est surexprimé dans les carcinomes colorectaux et les adénocarcinomes. (À noter : L’indication des AINS a été retirée, car les risques CV étaient plus importants.)

Answer 112

APC/beta-caténine et instabilité des microsatellites

Answer 113

* APC/beta-caténine = 80% des cas de cancer du côlon sporadique * K-RAS est une mutation tardive. (Seulement présente plus l’adénocarcinome est élevé. K-RAS promeut la croissance et prévient l’apoptose. C’est donc une mutation additionnelle qui rend le cancer plus anarchique.) * SMADs sont des gènes qui encodent TGF-beta. TGF-beta inhibe le cycle cellulaire. Les mutations aux SMADs rendent le gène défectueux. Donc SMADs mutés = moins de TGF-beta = promotion du cycle cellulaire. * TP53 est muté dans 70-80% des cas.

Answer 114

* MLH1 est un gène de réparation. Dans la tumeur, il se fait hyperméthyler (donc non transcrit), ce qui occasionne plus d’erreurs dans l’ADN, « mismatch repair ». * Cela peut causer de l’instabilité des microsatellites. Les mutations aux microsatellites sont souvent silencieuses, sauf lorsqu’elles touchent des zones promoteurs. Les promoteurs touchés dans ce cancer sont les récepteurs à TGF-beta (diminution du récepteur à TGF-beta = diminution de la réponse cellulaire à TGF-beta = perte de l’inhibition du cycle cellulaire) ou BAX (effecteur pro-apoptotique, famille BCL-2 ; inactivation de BAX = diminution de l’apoptose).

Answer 115

* Les cancers du côlon droit peuvent provoquer de la fatigue et faiblesse par anémie (malabsorption du fer). * Les cancers du côlon gauche provoquent des crampes, des changements au niveau des habitudes intestinales et des saignements. * Les 2 signaux les plus importants pour le pronostic : o Métastases des nœuds lymphatiques o Profondeur de l’invasion (C’est à l’origine du code de TNM pour les stades.)

Answer 116

* Limitée à la sous-muqueuse : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 100% * Sous-muqueuse infiltrée : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 95% * Musculeuse propre infiltrée : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 70-90%

Answer 117

Doivent recevoir de la radiation et de la chimiothérapie. Parfois, on les donne même avant la chirurgie (traitement néo-adjuvant).

Answer 118

* Poumons * Foie Taux de survie post-diagnostic après 5 ans : moins de 15%

Answer 119

La forme de cancer la plus répandue chez les hommes pour 27% des cas de cancers aux États-Unis en 2014. Peu commun avant l’âge de 50 ans. La mortalité de ce cancer a fortement diminué, surtout à cause des mesures préventives de dépistage ; il est responsable de seulement 10% des morts par cancer aux États-Unis. Cependant, beaucoup d’hommes auront des adénocarcinomes de la prostate sans que cela n’est d’effets cliniques. Il y a donc une grande hétérogénéité dans l’agressivité du cancer.

Answer 120

- Androgènes - Hérédité - Environnement - Aberrations génétiques acquises

Answer 121

D’importance centrale. * Les hommes castrés avant la puberté ne développent jamais de cancer de la prostate (ce qui indique l’incidence directe des androgènes). * Les hommes castrés (chirurgicalement ou chimiquement) après avoir eu leur cancer ont souvent une diminution du cancer. * Pas de preuve que les androgènes initient la carcinogenèse ou que le niveau d’androgènes peut être en cause. On croit plus que les androgènes sont un « terrain de base » pour que la carcinogenèse puisse avoir lieu. * Certaines tumeurs sont résistantes aux traitements anti-androgènes. Elles ont deux mécanismes : l’amplification des gènes de transcription pour les récepteurs androgènes ou des mutations du récepteur lui-même qui lui permettent son action cellulaire en dépit de la thérapie.

Answer 122

* Les membres de famille en lien direct de l’homme atteint ont des risques augmentés. * Épidémiologie : Très peu commun chez les Asiatiques. Incidence plus élevée chez les Scandinaves et les Afro-Américains. Les types les plus agressifs sont plus communs chez les Afro-Américains que chez les Caucasiens. * Plusieurs allèles ont été identifiées, mais ils ont tous des incidences très faibles. C’est la combinaison de plusieurs allèles qui peuvent augmenter les risques, et ce jusqu’à 5 fois plus.

Answer 123

* Les Japonais immigrants (qui ont initialement des risques très faibles) ont une augmentation de l’incidence après leur immigration aux États-Unis. * L’alimentation américaine est de plus en plus présente dans les pays asiatiques et on voit une augmentation des taux de cancers de la prostate ; cependant, les causes précises ne sont pas connues.

Answer 124

Les plus communes : • Fusion au niveau du promoteur TMPRSS2 et de la séquence ETS (famille de facteurs de transcription). o Retrouvée dans 40-60% des cancers de la prostate dans les populations caucasiennes et tôt dans la formation de tumeur. • Mutations qui causent la signalisation PI3K/AKT (APP 5 – c’est un médiateur dans la chaîne de signalisation de RAS qui répond au facteur de croissance) ; le plus commun est la perte du suppresseur de tumeurs PTEN qui freine l’activité de PI3K/AKT.

Answer 125

Aux États-Unis, la plupart des cancers de la prostate sont petits, non-palpables et asymptomatiques, qui sont découverts par biopsie après qu’on ait évalué les niveaux d’antigènes spécifiques à la prostate (APS) dans le sang. 70-80% des cancers surviennent dans la région périphérique de la glande. Certains peuvent être palpables par toucher rectal. Rarement, on peut les découvrir par examination histologique après avoir retiré une hyperplasie bénigne. L’hyperplasie bénigne étant plus souvent vers la lumière (vers l’urètre) et le carcinome étant plus au niveau périphérique, les difficultés à uriner sont beaucoup plus symptomatiques d’une hyperplasie bénigne (lorsque le carcinome est à un stade moins avancé). - Invasion du tissu - métastases - APS - Traitements

Answer 126

Localisation : tissus adjacents, vésicules séminales, zones périuréthrales, paroi de la vessie, parfois le rectum.

Answer 127

L’APS est un produit de l’épithélium de la prostate et n’est pas naturellement sécrété dans le sperme. Limites : * APS indique que le cancer est présent, mais beaucoup de cancers sont cliniquement insignifiants pour plusieurs dizaines d’années. Le traitement de ces cancers non-significatifs peut causer des morbidités, des difficultés érectiles et de l’incontinence. * N’est pas spécifique au cancer. APS est élevé pour l’hyperplasie bénigne de la prostate, les prostatites, les infarctus prostatiques et les « instrumentation of the prostate ». L’éjaculation peut aussi augmenter l’APS. * 20-40% des patients avec le cancer ont des niveaux d’APS sous le seuil d’identification. * Cela reste un objet de DÉTECTION. * Une fois le diagnostic fait, il est utile pour observer l’évolution de la maladie en fonction du traitement.

Answer 128

* Cancer localisé : Prostatectomie et radiothérapie * Carcinome avancé métastatique : Blocage androgénique par orchidectomie ou par administration d’agonistes synthétiques de LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone). * Mais des clones résistants aux agonistes synthétiques finissent presque toujours par émerger...

Answer 129

Ces agents n’ont pas besoin d’être métabolisés pour avoir une action carcinogène. Ce sont des agents faibles, mais utiles en chimiothérapie (ex : agents alkyls pour lymphome de Hodgkin), mais aussi pour des désordres non-néoplasiques (arthrite rhumatoïde ou granulomatose avec polyangéite). Ils peuvent cependant provoquer une seconde forme subséquente de cancer, habituellement des leucémies.

Answer 130

Ce sont des agents qui deviennent actifs après la métabolisation pour devenir carcinogènes (ex : hydrocarbones polycycliques : benzos et pyrènes). Ils proviennent souvent de la combustion (charbon, graisses animales, poissons fumés). Ils sont métabolisés en époxides, qui réagissent de manière covalente avec l’ADN, l’ARN et les protéines. Les aromatiques aminées et les colorants azoïques sont d’autres catégories de ce type d’agent (ex : beta-naphtylamine dans les colorants anilines – cancer de la vessie). Il y a un nouvel intérêt d’étude pour les allèles des enzymes métaboliques (ex : cytochrome P-450), car les différences alléliques pourraient jouer un rôle sur l’activation du carcinogène, et donc sur le risque de développer un cancer.

Answer 131

Benzos et pyrènes → combustion → époxides

Answer 132

beta-naphtylamine dans les colorants anilines → Cancer de la vessie

Answer 133

Ingestion → Carcinome hépatocellulaire (endémique en Afrique et Extrême Orient)

Answer 134

Exposition dans les maisons et au travail

Answer 135

Nitrolysation des amines de la nourriture → suspect de carcinogène

Answer 136

Les carcinogènes (directes ou produits finaux) contiennent des régions électrophiles qui forment des adduits avec l’ADN, l’ARN et les protéines. Tous les gènes peuvent être affectés, mais ce sont les mutations dans les gènes propres aux cancers qui vont ultimement être dangereux. Certains carcinogènes vont avoir un effet délétère sur l’ADN de manière spécifique (ex : aflatoxin B1 qui cause une mutation des mêmes codons dans TP53). C’est aussi le cas pour les dommages causés par les UV, le tabac, etc. L’agent carcinogène provoque la phase d’initiation. Dans cette phase, il peut être détoxifié et excrété, il peut causer des lésions à l’ADN qui seront réparées ou des lésions à l’ADN qui vont causer l’apoptose. Si les lésions à l’ADN ne sont pas réparées et ne causent pas l’apoptose, la cellule sera alors dite « initiée ». Elle entre ensuite en phase de promotion. La promotion n’est pas en elle-même mutagène, mais elle augmente les risques par augmentation de la prolifération clonale des cellules initiées. Les promoteurs contribuent à augmenter les mutations, parce qu’elles forcent les cellules à proliférer, ce qui peut continuer à augmenter les erreurs d’ADN. L’induction de la prolifération cellulaire est une condition sine qua non de la promotion tumorale. (sine qua non = « sans laquelle cela ne pourrait pas être ») • ex : Hyperplasie de l’endomètre utérin, réparation des dommages chroniques du foie.

Answer 137

UV Radiographies Fission nucléaire Radionucléides Thérapie de radiation ionisante

Answer 138

Les maladies héréditaires, comme xeroderma pigmentosum, augmentent les risques par défaut de réparation de l’ADN. Xeroderma pigmentosum = incapacité à réparer l’ADN par excision de nucléotides. Cela est notamment dangereux pour les dommages causés par l’UV, qui causent des dimères de pyrimidines et sont réparés par excision de nucléotides.

Answer 139

Leucémie après latence de 7 ans (Hiroshima et Nagasaki). Thyroïde, sein, côlon, poumon.

Answer 140

Cancer de la thyroïde quelques années après des radiations dans le cou. Bris du double brin de l’ADN, translocation, inversion, bris chromosomes et rarement, mutations ponctuelles.

Answer 141

Virus à ARN Virus à ADN

Answer 142

Le Human T-cell leukemia virus de type 1 (HTLV-1) est le seul RÉTROVIRUS connu chez l’humain à causer des cancers. Il peut causer des leucémies/lymphomes. * Endémique au niveau du Japon, des Caraïbes, de l’Amérique du Sud, de l’Afrique et sporadiquement, des États-Unis. * Environ 15-20 millions de personnes sont infectées. * Similaire au VIH, HTLV-1 a du tropisme pour les lymphocytes T CD4. Les lymphocytes T CD4 sont les vecteurs de la maladie : la transmission se fait donc par le sang, par contact sexuel, par allaitement. * Seulement 3 à 5% des personnes infectées développent la maladie après une période de latence de 40-60 ans.

Answer 143

Le mécanisme n’est pas bien compris : aucun gène oncogène. Cependant, on a découvert que l’intégration virale possède un pattern clonal. L’intégration du gène viral dans les chromosomes de l’hôte est aléatoire (différent entre les types de cancer), mais l’intégration est toujours localisée au même endroit pour un même cancer. Ceci démontre que HTLV-1 doit être présent avant la transformation cancéreuse.

Answer 144

Le génome contient gag, pol, env et des régions terminales longues et répétitives typiques.

Answer 145

Tax : La protéine produite par Tax participe à la transformation par HTLV-1. 1) Tax permet la transcription à partir de 5’ des régions longues terminales et répétitives. 2) Altérations de la transcription de l’hôte et interactions avec les protéines de l’hôte. • Augmentent la survie et la croissance des cellules infectées via : o Activation de PI3 kinase o Augmentation de l’expression de cycline D o Répression des inhibiteurs CDK o Activation de la transcription de NF-κB • Augmentent l’instabilité génomique. On pense que Tax, par son activité, augmente l’instabilité cellulaire et augmente les risques de mutations, ce qui cause les leucémies. L’accumulation de mutations provoque une population monoclonale néoplasique de lymphocytes T. Les mutations qu’on pense qui influencent le plus sont les mutations du signalement de TCR et la stimulation NF-κB.

Answer 146

* Virus du papillome humain (VPH) * Virus Epstein-Barr (EBV) * Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV ou human herpesvirus-8 (HHV-8)) * Polyomavirus à cellules de Merkel (Merkel cell virus) * Virus de l’hépatite B (VHB)

Answer 147

Les souches de 1 à 8 forment des verrues de faible potentiel de malignité. Les souches 16 et 18 sont à plus hauts risques, surtout au niveau du col de l’utérus, au niveau anogénital et 20% des cancers oropharyngés. Le potentiel oncogénique s’explique par deux gènes viraux, E6 et E7. * Le E6 des souches plus à risque ont plus d’affinité pour p53 que leurs homologues moins risqués. L’augmentation de l’expression de TERT (sous-unités catalytiques de la télomérase) contribue à l’immortalité. * Le E7 augmente la rapidité à laquelle la cellule passe du cycle cellulaire G1 à S. E7 se lie à RB-E2F, RB étant un régulateur qui séquestre E2F qui est un facteur de transcription. La liaison libère E2F. Les souches de haute affinité (souches à plus haut risque) ont des E7 qui lient plus fortement RB. E7 lie également les inhibiteurs p21. L’infection au VPH n’est pas suffisante pour causer la carcinogenèse. Il faut aussi une transformation dans des gènes de l’hôte, comme RAS. On peut naturellement se débarrasser du VPH par processus immunologique. Les gens immuns supprimés qui sont infectés par le VPH ont donc plus de chances de développer des cancers.

Answer 148

Il cause le lymphome de Burkitt des lymphocytes B.

Answer 149

1. EBV se lie aux récepteurs CD21 sur les lymphocytes B. • Expansion POLYclonale et génération de lignée immortelle de lymphoblastoïdes. Latent membrane proteine 1 (LMP1) promeut la prolifération et la survie en mimiquant CD40. Cependant, LMP1 est actif sans CD40L, et stimule la prolifération par NF-κB et JAK/STAT. 2. EBNA2 est une autre protéine encodée dans EBV, qui active les gènes de l’hôte : cycline D, famille des SRC. 3. EBV contient également une cytokine piratée de l’hôte : vIL-10. Cela prévient l’activation des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer la cellule infectée. 4. Habituellement, chez une personne avec une immunité normale, les lymphocytes T cytotoxiques vont tuer les lymphocytes B infectés et les gens vont être asymptomatique ou vont avoir un petit épisode de mononucléose. Cependant, certaines cellules vont diminuer l’expression de LMP1 et de EBNA2 (moins détectable) et vont devenir des lymphocytes B mémoires. 5. Dans les régions endémiques, ce sont les lymphocytes B infectés survivants qui se développent en lymphome de Burkitt lorsqu’il y a translocation qui active le gène MYC. • 80% des gens présentant le lymphome de Burkitt n’ont pas EBV, mais présentent la translocation t(8;14) de manière sporadique. 6. Chez les patients immunosupprimés, les colonies néoplasiques peuvent devenir monoclonales et la translocation MYC n’a pas toujours lieu. 7. 100% des carcinomes du nasopharynx dépendent d’une infection à EBV. L’intégration des gènes codant à l’EBV dans le génome de l’hôte est identique dans tous les carcinomes du nasopharynx, ce qui veut dire que l’infection à l’EBV doit arriver AVANT le cancer (lien de causalité). * Endémique au niveau du Sud de la Chine, en Afrique et chez les Inuits de l’Arctique. * LMP1 est exprimé fortement (contrairement au lymphome de Burkitt), active le NF-κB et augmente l’expression de facteurs, comme VEGF et les métalloprotéases matricielles, qui peuvent contribuer à l’oncogenèse. 8. EBV est aussi associé au lymphome de Hodgkin, mais c’est discuté dans le chapitre 12 du Robbins !

Answer 150

70-85% des carcinomes hépatocellulaires sont causés par VHB et VHC. • Incompréhension du mécanisme : Ils ne codent pas pour des oncogènes et pour VHB, l’insertion dans le génome de l’hôte est aléatoire (pas toujours la même localisation). On croit que le mécanisme provient du fait que ces virus causent une inflammation chronique causée par la mort d’hépatocytes, la régénération par compensation cellulaire (cytokines, facteurs de croissance, survie cellulaire, angiogenèse) et le dommage d’ADN (ROS). Un facteur clé est l’activation du facteur-kbeta, activant la voie NF-κB (NF-κB pathway), ce qui augmente la survie en bloquant l’apoptose, permettant aux cellules de survivre aux stress génétiques et aux mutations. Autres effets : • VHB code pour une protéine HBx, qui active plusieurs facteurs de transcription et pourrait être reliée à l’inactivation de p53. VHB, par son intégration aléatoire, peut causer des mutations par le réarrangement chromosomique. • VHC est encore moins bien compris, mais on croit qu’il code pour des protéines qui augmentent les facteurs de transcription de la croissance.

Answer 151

L’infection cause des adénocarcinomes gastriques et des lymphomes gastriques. C’est la première bactérie à avoir été classée comme carcinogène.

Answer 152

Le mécanisme ressemble à aux VHB et VHC : les cancers sont provoqués par une réaction inflammatoire chronique. 1. Infection par H. pylori 2. Inflammation/gastrite 3. Atrophie gastrique 4. Métaplasie intestinale 5. Dysplasie 6. Cancer Cela prend plusieurs dizaines d’années pour se développer ainsi et n’arrive que dans 3% des gens infectés. H. pylori contient des oncogènes. Cytotoxin-associated A gene (CagA) se retrouve dans les lignées des adénocarcinomes gastriques. CagA est sécrétée dans le milieu, pénètre l’épithélium gastrique et initie les cascades de transcription de facteurs de croissance de manière non-contrôlée.

Answer 153

Pour les lymphomes gastriques, il faut des lignées de H. pylori spécifiques et un polymorphisme des promoteurs de l’hôte, qui vont favoriser IL-1 et TNF. Les lymphomes gastriques prennent origine dans les lymphocytes B, qui deviennent des cellules ressemblant au mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). C’est pourquoi on les appelle MALT lymphomas (plus discuté au Chapitre 12 du Robbins). Mécanisme : 1. Infection par H. pylori 2. Activation des lymphocytes T spécifiques 3. Activation des lymphocytes B polyclonaux par les lymphocytes T 4. Une lignée monoclonale finit par émerger des lymphocytes B proliférants.

Answer 154

L’utilisation d’antibiotiques contre H. pylori va avoir un effet sur la tumeur en enlevant le stimulus antigénique.

Answer 155

* Surtout si plusieurs gènes sont impliqués dans le cancer. * Les facteurs génétiques peuvent prédisposer à des cancers environnementaux. o L’influence héréditaire sur les cancers sporadiques constitue 95% des cancers.

Answer 156

1. Mutations dans la lignée germinale des cellules affectant la fonction des gènes suppresseurs de cancer. 2. Mutation dans la lignée germinale des gènes codant pour les protéines réparatrices d’ADN : o Mismatch repair o Système de réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair system) ▪ ex: Les rayons UV du soleil causent des cross-linking des pyrimidines (T et C), ce qui prévient la réplication normale de l’ADN. Ils sont réparés par excision de nucléotides. Si excision non fonctionnelle, le risque de développer des néoplasies est augmenté. ▪ Plusieurs protéines sont impliquées dans la voie de réparation par excision de nucléotides ; une perte héritée d’une d’entre elles peut amener la maladie. o Réparation par recombinaison homologue (recombination repair), exemples : ▪ Hypersensibilité aux agents endommageant l’ADN (prédisposition au cancer) accompagnée de : - Syndrome de Bloom : défaut du développement - Ataxie-télangiectasie : symptômes neuronaux. Gène muté = ATM, code pour une protéine importante dans la reconnaissance des défauts de l’ADN et l’activation de p53. - Anémie de Fanconi ▪ Cancer du sein héréditaire - Mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 dans 50% des cancers du sein héréditaires ➢ BRCA1 : risque de cancer épithélial des ovaires et de la prostate ➢ BRCA2 : risque de cancer des ovaires, de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires, de l’estomac, des lymphocytes B et des mélanomes ➢ Ces deux gènes fonctionnent dans les cellules normales dans le système de réparation par recombinaison homologue. Pour que le cancer se développe, les deux copies de ces gènes doivent être inactivées. ▪ Certains cancers lymphoïdes (lymphocytes B et lymphocytes T) sont causés par des mutations des gène RAG1, RAG2 et AID, menant à une instabilité génomique.

Answer 157

1) Hérédité autosomique dominante menant à des cancers 2) Hérédité autosomique récessive 3) Cancers familiaux dont la prédisposition héritée n’est pas claire

Answer 158

• Il s’agit ici d’une transmission héréditaire d’un simple gène autosomique dominant mutant qui augmente le risque de développer une tumeur. o Dans la mesure où l’individu naît avec un des allèles mutés, il ne lui faudra qu’une mutation supplémentaire afin de désactiver le gène suppresseur de tumeur. ▪ Exemples : - RB (qui mène à des rétinoblastomes) - Syndrome de Li-Fraumeni (mutation de p53) - Multiple endocrine neoplasia (MEN-1 et MEN-2) - Syndrome de Lynch – HNPCC o Les tumeurs se développent généralement dans des tissus spécifiques et sont associés à des marqueurs spécifiques de phénotype. Cependant, on peut observer d’autres anormalités qui ne sont pas la cible de la transformation (i.e. les taches café au lait de la neurofibromatose). o Notons qu’une mutation de proto-oncogène peut aussi avoir lieu. ▪ Cependant, le tout se manifestera selon le degré d’expressivité et de pénétrance. → Certains cancers familiaux se manifestent différemment des cancers sporadiques du même type. Par exemple, le rétinoblastome familial vient avec le développement tumoral bilatéral et un risque accru d’un 2e cancer (dans ce cas, ostéosarcome ++).

Answer 159

* En lien avec la machinerie de réparation d’ADN. * Instabilité au niveau de l’ADN ou des chromosomes. o ex : Xeroderma pigmentosum

Answer 160

o Apparition du cancer tôt dans la vie o Tumeurs multiples ou bilatérales o Tumeurs chez 2 membres d’une famille ou plus o Ils ne sont pas associés à des marqueurs spécifiques de phénotype. o Il se peut qu’il existe certains polymorphismes (comme au niveau des enzymes du métabolisme des médicaments) qui prédisposent au cancer.

Answer 161

Mutation héréditaire (cancer familial) à transmission dominante d’un gène muté lié au mismatch repair de l’ADN, causant une instabilité des microsatellites.

Answer 162

Présence d’instabilité des microsatellites o Microsatellites : Répétition de tandem de 1 à 6 nucléotides retrouvé partout dans le génome dont les zones codantes.

Answer 163

Se situe de façon dominante au niveau du caecum et du côlon proximal (côlon ascendant). o Peut aussi se situer au niveau de : tout le colorectum, l’endomètre, l’estomac, les ovaires, les uretères, le cerveau, le petit intestin, les voies hépatobiliaires et la peau.

Answer 164

Jeune, plus que le cancer du côlon sporadique, mais plus tard que la maladie de polypose adénomateuse familiale (voir objectif 8).

Answer 165

o Peu/pas de polypes, un peu d’adénomes o Production de mucines (grande protéine glycosylée dans la composition du mucus)

Answer 166

• S’il y a un bris dans l’ADN (A-T au lieu de G-T) → Les produits des gènes de mismatch repair vont agir comme des «correcteurs orthographiques » en permettant la détection, l’excision et la réparation de l’erreur lors de la réplication de l’ADN La longueur des microsatellites reste constante chez les individus normaux et se trouvent particulièrement dans les zones non codantes du génome, mais aussi dans les régions promotrice ou codantes impliquées dans la régulation de la croissance cellulaire (récepteur TGF-β de type II et protéine pro-apoptotique BAX)

Answer 167

1. Mutation d’un gène de la lignée germinale qui encode les protéines responsables de la détection, de l’excision et de la réparation des erreur lors de la réplication de l’ADN (mismatch repair, particulièrement les MSH2 et MLH1). 2. L’individu hérite d’un allèle muté et d’un allèle normal. Lorsqu’il y a mutation ou silence épigénétique → perte de l’allèle normal. 3. Incapacité à produire des mismatch repair → Accumulation des erreurs de l’ADN à un rythme accru, particulièrement au niveau des zones d’ADN microsatellite → Instabilité des microsatellites 4. Atteinte des microsatellites des zones promotrices ou codantes pour les récepteurs TGF-β de type II et la protéine pro-apoptotique BAX → Croissance cellulaire non contrôlée (TGF-β) et facilitation de la survie des clones génétiquement anormaux (BAX)

Answer 168

The most common extracolonic tumor in Lynch syndrome is endometrial cancer. The risk of endometrial cancer varies depending on the MMR gene mutated. Individuals with Lynch syndrome are also at increased risk of cancer of the ovary, stomach, small bowel, hepatobiliary system, renal pelvis and ureter, brain (glioma), and sebaceous neoplasms. A possible increased risk of cancer of the pancreas, prostate, breast and cervix in individuals with Lynch syndrome has been reported. Laryngeal cancer, hematologic malignancies, adrenocortical cancers and sarcomas have been reported in individuals with Lynch syndrome, but it is unclear if the incidence of these cancers is increased in individuals with Lynch syndrome as compared with the general population.

Answer 169

1. Leur localisation (et leur effet sur les sites adjacents) 2. Leur activité fonctionnelle (synthèse hormonale, développement de syndromes paranéoplasiques) 3. Saignements et infections lors d’ulcération des tissus avoisinants 4. Symptômes causés par des ruptures ou infarctus 5. Cachexie et dégradation de l’état général

Answer 170

• De très petites tumeurs ont des effets délétères selon leur emplacement. o ex1 : Adénome de l’hypophyse de 1 cm détruit le reste de la glande (hypopituitarisme). o ex2 : Léiomyome des artères rénales de 0,5 cm cause de l’ischémie rénale en diminuant le flot sanguin. o ex3 : Un carcinome de 0,5 cm dans les voies biliaires peut obstruer complètement le canal.

Answer 171

• Phénomène assez fréquent lorsqu’une masse se dépose sur une glande. o ex1 : Adénome ou carcinome sur les îlots bêta-pancréatiques crée de l’hyperinsulinisme. o ex2 : Adénome ou carcinome de la surrénale crée une hyperproduction d’aldostérone.

Answer 172

• Néoplasie dans la lumière des intestins peut causer une ulcération et une obstruction.

Answer 173

* Cachexie : Perte de gras corporel et de masse maigre, fatigue, anorexie, anémie * Corrélation entre le progrès de la tumeur et l’état de cachexie. * La cachexie est causée par la libération de cytokines solubles par la tumeur et les macrophages de l’hôte (possiblement les TNF). o Le TNF réduit l’appétit et inhibe les lipoprotéines lipases (diminue la libération d’acide gras des lipoprotéines). • Chez les patients cancéreux, malgré l’anorexie, le nombre de calories brûlées et le métabolisme basal augmentent (vs. dans d’autres maladies ou le métabolisme basal diminue lors d’anorexie).

Answer 174

Symptômes qui ne peuvent pas être expliqués par l’action directe de la tumeur ou du tissus sous-jacent (10-15% des patients). * Hypercalcémie (le plus commun) * Syndrome de Cushing * État d’hypercoagulabilité * Clubbing digital * Ostéoarthropathie hypertrophique (carcinome des poumons) (autres: syndrome de sécrétion inapproériee d'hormone antiédiurétique, hypoglycémie, myasthénie, désordre du SNC et SNP, dermatomyositis, thrombose veineuse, anemie, syndrome néphrotique, etc.)

Answer 175

* Manifestations précoces d’une néoplasie occulte. * Ils causent des changements pathologiques sérieux et peuvent être létaux. * Les symptômes peuvent confondre le diagnostic, car ils peuvent mimer des effets métastatiques. Ces symptômes sont nombreux et peuvent mimer différents types de tumeurs (surtout néoplasie du sein, du sang et des poumons).

Answer 176

o Multifactorielle, mais surtout causée par la production de protéines reliées à la parathormone (PTH) par les cellules tumorales. o Autres facteurs tumoraux impliqués : TGF-alpha et vitamine D activée o (Les métastases osseuse ostéolytiques causent aussi de l’hypercalcémie, mais elles ne sont pas considérées comme des syndromes paranéoplasiques.)

Answer 177

o Production ectopique d’ACTH ou de polypeptides ACTH-like o Présent dans le carcinome du poumon à petites cellules. (WIKI : Le syndrome de Cushing est une maladie endocrinienne, précisément définie comme « hypercortisolisme chronique » (exposition excessive aux glucocorticoïdes produit en quantité anormalement élevée par le patient). Constitué par un ensemble de symptômes dus à un excès de sécrétion d'une hormone cortico-surrénalienne, le cortisol, par les glandes surrénales, il a été décrit pour la première fois en 1932 par le neurochirurgien américain Harvey Cushing. Le plus souvent cette affection a pour cause des adénomes cortico-surrénaliens. La manifestation la plus visible chez l'homme est l’apparition d’une obésité chronique de la partie supérieure du corps, un aspect bouffi du visage, des manifestations cutanées et un hirsutisme, ainsi que des troubles psychologiques variés. )

Answer 178

o Endocardite thrombotique (non bactérienne) o Thromboses veineuses

Answer 179

Grade : Degré de différenciation des cellules tumorales, nombre de mitoses et présence de modifications architecturales spécifiques. * La gradation se fait par : bas grade ou haut grade, ou encore en 4 catégories. * Peu utile en clinique, car la relation histologique et l’action biologique est imparfaite. * Il est possible de caractériser une néoplasie avec des termes descriptifs (adénocarcinome pancréatique peu différencié).

Answer 180

Stade : Étendue de la néoplasie dans le corps (a une meilleure valeur clinique que le grade). * Se fait en 3 lettres : TNM pour primary Tumor, regional lymph Node involvement, Metastases * Ainsi, basé sur la taille de la lésion primaire, l’envahissement des nœuds lymphatiques et la présence de métastases. * T0 = in situ, T1 à T4 représentent la taille de la tumeur. * N0 = pas de nœuds lymphatiques impliqués, N1 à N3 représentent l’implication lymphatique. * M0 = pas de métastases, M1 = présence de métastases (parfois, il y a un M2 aussi).

Answer 181

Voir APP #5, objectif 8 | ;)

Answer 182

Définition : Croissance anormale bénigne ou maligne provenant de la muqueuse et se projetant au-dessus de celle-ci.

Answer 183

• Localisation : Surtout dans le côlon, mais aussi dans l’œsophage, l’estomac et l’intestin grêle.

Answer 184

o Polype pédiculé : avec pédicule/tige. o Polype sessile : sans pédicule/tige. ▪ Ils élargissent. La prolifération des cellules adjacentes au polype et l’effet de traction sur la protrusion luminale peuvent se combiner pour créer un pédicule.

Answer 185

Polypes néoplasiques: - adenome - adenocarcinome Polypes non néoplasiques - polype inflammatoire - polype hamartomateux - polype hyperplasique

Answer 186

Adénome (ou polype épithélial néoplasique bénin ou polype adénomateux) • Potentiel de progresser en cancer

Answer 187

• Majorité des cancers du côlon

Answer 188

* Sans dysplasie * Muqueuse enflammée suite à plusieurs cycles chroniques de lésions et guérison (masse polypoïde et tissu muqueux réactif) * ex: Syndrome de l’ulcère rectal solitaire est associé à un polype inflammatoire. * Triades des symptômes : saignement rectal, écoulement de mucus et lésion inflammatoire du mur antérieur du rectum

Answer 189

* Sporadique et fait partie de divers syndromes génétiques ou acquis. * Désorganisé, excroissance tumorale composée de types de cellules matures normalement présentes au site du développement du polype. * Les syndromes sont importants à reconnaître même s’ils sont rares, à cause des manifestations intestinales et extra-intestinales associées et le besoin de dépister les membres de la famille. o Polype juvénile o Syndrome de Peutz-Jeghrs

Answer 190

▪ Polypes harmatomateux apparaissent majoritairement dans le rectum avant l’âge de 5 ans. ▪ Mutations : Sporadiques ou syndromiques ; mutation de SMAD4, BMPR I A ▪ Morphologie : Pédiculé ; surface lisse et rouge ; glandes remplies de mucus (mucine) et débris inflammatoires, < 3 cm de diamètre ▪ Symptômes : Rectorragie, parfois ▪ Colectomie peut être requise pour limiter l’hémorragie associée à l’ulcère. ▪ ↑ risque d’adénocarcinome dans le côlon et d’autres sites (cancer).

Answer 191

▪ Syndrome rare autosomal dominant ▪ Polypes hamartomateux multiples dans l’estomac, le petit intestin ou le côlon accompagnés d’hyperpigmentation muco- cutanée (petites taches brunes sur les lèvres/doigts) →Augmentation du risque de développer plusieurs tumeurs malignes. ▪ Morphologie : Large, pédiculé dans un contour lobulaire, réseau arborisant composé du tissu conjonctif, du muscle lisse, de la lamina propria et des glandes, qui apparait normal, comme l’épithélium intestinal ▪ Mutations : Héréditaires, peuvent être sporadiques aussi, LKB1/STK11 ▪ ↑ risque d’adénocarcinome

Answer 192

* Prolifération épithéliale commune, apparaissent vers l’âge de 60-70 ans * Localisé surtout dans le côlon gauche (sigmoïde et rectum) et < 5 mm de diamètre. * Morphologie : Architecture de surface dentelée limitée * Pathogénèse possible: Diminution du renouvellement des cellules épithéliales et excrétion retardée de la surface épithéliale des cellules→ empilement de cellules caliciformes * Aucun risque de devenir malin.→BON PRONOSTIC

Answer 193

Synonymes : Polype adénomateux ou polype épithélial néoplasique bénin

Answer 194

Définition : Un adénome est une tumeur bénigne d’origine épithéliale susceptible de se développer en adénocarcinome (cancer). C’est une LÉSION PRÉCANCÉREUSE. • L’adénome du côlon est le polype néoplasique le plus commun.

Answer 195

* ***Dysplasie de l’épithélium*** * Diamètre : de 0,3 à 10 cm * Pédiculé ou sessile o Les adénomes pédiculés ont un pédicule fibromusculaire mince, contenant des vaisseaux sanguins dérivés de la sous-muqueuse. Le pédicule est normalement recouvert par un épithélium non néoplasique. * Apparence : Texture de framboise ou de velours (à cause du schéma de croissance épithéliale anormal) * Noyau : Hyperchromatique, allongé, stratifié

Answer 196

* Adénome tubulaire : Petits polypes pédiculés, composés de petites glandes rondes ou tubulaires. * Adénome villeux : Plus larges et sessiles ; recouverts de minces villosités. Les foyers d’invasion y sont plus fréquents, mais les villosités ne suffisent pas à augmenter le risque de cancer. * Adénome tubulovilleux : Mixte d’éléments tubulaires et villeux. À noter : Les adénomes dentelés sessiles (sessile serrated adenomas) ne font pas de dysplasie et ressemblent aux polypes non néoplasiques hyperplasiques. Ce qui les distingue des polypes hyperplasiques est la présence d’une architecture dentelée sur toute la longueur de la glande, y compris la base de la crypte, et des cryptes dilatées. Les adénomes dentelés sessiles, plus communs dans le côlon droit, ont un potentiel malin similaire aux adénomes conventionnels. Même si la majorité des adénomes colorectaux sont des lésions bénignes, une petite proportion peut contenir un cancer invasif au moment de la détection. La taille est la caractéristique la plus importante, qui corrèle avec le risque de malignité des adénomes colorectaux (40% des lésions plus larges que 4 cm contiennent des foyers de cancer). Aussi, la dysplasie de haut grade est un facteur de risque pour un cancer dans un polype individuel.

Answer 197

Plusieurs syndromes sont associés aux polypes du côlon et augmentent le risque de cancer du côlon. Il y a une base génétique et elle aide à comprendre le cancer du côlon sporadique également. - POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP) - SYNDROME DE LYNCH (CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE)

Answer 198

Maladie héréditaire, à transmission autosomique dominante, causée par une mutation du gène de la polypose adénomateuse colique (APC), caractérisée par le développement de plus de 100 polypes adénomateux colorectaux à l’adolescence. Il peut y en avoir énormément (la présence de milliers de polypes adénomateux est possible).

Answer 199

Pas distinguables des adénomes sporadiques (mis à part leur nombre).

Answer 200

Les individus ayant hérité de la mutation d’un seul allèle du gène APC acquièrent la mutation de l’autre allèle plus tard (mutation sporadique), ce qui mène au développement de centaines de polyposes adénomateuses dans leur côlon vers l’âge adolescent à la début vingtaine. Si non réséquées, ces polyposes adénomateuses ont un grand risque de se transformer en cancer.

Answer 201

Si mutation ou absence d’APC, APC demeure toujours inactif (même en l’absence de WNT). → Il y a donc activation continue de la voie WNT. → β-caténine n’est pas dégradée par APC. → Accumulation cytoplasmique de β-caténine → β-caténine entre dans le noyau et se lie au facteur de transcription TCF. → TCF active la transcription de gènes pro-croissance (MYC et cycline-D1) et de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG). → Stimulation constante de la prolifération cellulaire.

Answer 202

La colectomie prophylactique est un traitement standard pour les patients porteurs de la mutation APC. Néanmoins, ils restent à risque pour des manifestations extra-intestinales (incluant une néoplasie à d’autres sites).

Answer 203

o Syndrome de Gardner o Syndrome de Turcot :

Answer 204

▪ En plus des polypes intestinaux, les caractéristiques cliniques de ce syndrome peuvent inclure des ostéomes de la mandibule, du crâne et des os longs, des kystes épidermiques, des tumeurs desmoïdiennes et thyroïdiennes, ainsi que des anomalies dentaires (dents surnuméraires et non rompues).

Answer 205

▪ Plus rare. ▪ Caractéristiques : Adénomes intestinaux et tumeurs du SNC. ▪ 2/3 des individus atteints du syndrome de Turcot ont des mutations du gène APC et développent des médulloblastomes. ▪ 1/3 des individus atteints ont des mutations dans l’un des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et développent des glioblastomes.

Answer 206

En effet...

Answer 207

L’accumulation hétérogène de diverses anomalies génétiques et épigénétiques mène à la formation de l’adénocarcinome du côlon. • Anomalies génétiques : 2 principales voies de signalisation sont décrites, nécessitant toutes deux l’accumulation de multiples mutations impliquant des gènes et des mécanismes différents. o Voie APC/β-caténine, menant à l’augmentation de la signalisation WNT o Voie d’instabilité des microsatellites, menant à des défauts de réparation de l’ADN (DNA mismatch repair) • Anomalies épigénétiques : Événements pouvant favoriser la progression des 2 voies de signalisation, dont le plus commun est le silençage génique induit par la méthylation.

Answer 208

Rappel : APC est un gène suppresseurs de tumeurs (voir p. 213). • Mutations d’APC : présentes dans 70-80% des cancers du côlon sporadiques • Mutation héréditaire d’APC : Polypose adénomateuse familiale (FAP) Pour que l’adénome se développe, les deux copies du gène APC doivent être fonctionnellement inactivées par des mutations ou des événements épigénétiques. • L’inactivation d’une première copie du gène (first hit) peut être héréditaire ou acquise. APC est un régulateur négatif de la β-caténine, une composante de la voie de signalisation WNT. * Dans une cellule normale : La protéine APC se lie à la β-caténine et promeut sa dégranulation. * Dans une cellule ayant perdu la fonction d’APC : o β-caténine s’accumule et se transfère dans le noyau, où elle active, par sa liaison au facteur de transcription TCF, la transcription de gènes qui promeuvent la prolifération, tels que MYC et cycline-D1. o S’ensuit des mutations additionnelles plus tardives, qui favorisent la progression de la tumeur. ▪ Mutations activatrices de KRAS : Promeuvent la croissance et préviennent l’apoptose. - Présentes dans moins de 10% des adénomes de moins de 1 cm de diamètre, dans 50% des adénomes de plus de 1 cm de diamètre et dans 50% des adénocarcinomes invasifs. ▪ Mutations des gènes suppresseurs de tumeurs SMAD2 et SMAD4 (qui encodent les effecteurs de la signalisation TGF-β) : Favorisent la progression de la tumeur. - TGF-β inhibe normalement le cycle cellulaire, donc la perte de ces gènes permet une croissance cellulaire non réfrénée. ▪ Mutations du gène suppresseur de tumeurs TP53 : - Présentent dans 70-80% des cancers du côlon. - La perte de fonction de TP53 est souvent causée par des délétions chromosomiques. → Importante instabilité chromosomique dans la voie APC/β-caténine o Un silençage des gènes suppresseurs de tumeurs par la méthylation des îlots CpG sur l’ADN et une augmentation de l’expression des télomérases peuvent également survenir.

Answer 209

Lorsqu’il y a une perte des gènes réparant les mésappariements de l’ADN (DNA mismatch repair), le système de réparation des mésappariements devient déficient et les mutations dans les microsatellites (courtes séquences répétitives de 1 à 6 nucléotides) s’accumulent.→Instabilité des microsatellites * Ces mutations sont généralement silencieuses, car les microsatellites sont typiquement localisés dans des régions non codantes. * D’autres microsatellites sont localisés dans des régions codantes ou des régions promotrices de gènes impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire : o Gènes encodant le récepteur TGF-β de type II : Normalement, TGF-β inhibe la prolifération des cellules épithéliales du côlon. Les mutations peuvent donc contribuer à une croissance cellulaire incontrôlée. o Gène encodant la protéine pro-apoptotique BAX : La perte de BAX favorise la survie des clones génétiquement anormaux. • Dans certains cancers du côlon présentant une instabilité des microsatellites, il n’y a aucune mutation des enzymes de réparation de l’ADN ; ces tumeurs présentent plutôt une hyperméthylation des îlots CpG (CpG island hypermethylation phenotype, ou CIMP). o La région du promoteur du gène MLH1 est habituellement hyperméthylée, réduisant son expression et donc, sa fonction de réparation. o Les mutations activatrices de l’oncogène BRAF sont fréquentes. o Il y a généralement absence de mutation de KRAS et TP53.

Answer 210

Selon le résumé Unicorns... • 1ère mutation : Gène suppresseur de tumeurs APC * 2e mutation : Gène codant pour RAS * 3e mutation : Perte de p53 Il est intéressant de constater que sans la perte de p53, la cellule aurait conservé ses checkpoints intacts et la mutation de RAS l’aurait amené à une sénescence. On voit donc que chaque mutation contribue au phénotype final.

Answer 211

Les adénocarcinomes sont distribués également sur toute la longueur du côlon : • Tumeurs dans le côlon proximal : o Se développent souvent sous forme de masses polypoïdes (constituées de polypes) et exophytiques (apparaissant vers l’extérieur). o Causent rarement de l’obstruction. • Tumeurs dans le côlon distal : o Se développent en lésions annulaires qui produisent des constrictions de type « napkin rings » et un rétrécissement luminal, allant jusqu’à l’obstruction.

Answer 212

• La majorité des tumeurs sont composés de cellules cylindriques longues (qui ressemblent à l’épithélium dysplasique observé dans l’adénome). o Certaines cellules peu différenciées forment quelques glandes, alors que d’autres produisent une mucine abondante qui s’accumule dans la paroi intestinale. • La composante invasive de ces tumeurs provoque une forte réponse desmoplastique du stroma, responsable de leur consistance ferme caractéristique.

Answer 213

La disponibilité d’un dépistage endoscopique, combiné avec le fait que la majorité des carcinomes proviennent d’adénomes, permettent une prévention du cancer colorectal. Toutefois, son développement est insidieux et sa détection peut prendre du temps. • Symptômes associés à des adénocarcinomes du côlon DROIT et du caecum : o Fatigue et faiblesse secondaires à une anémie ferriprive • Symptômes associés à des adénocarcinomes du côlon GAUCHE : o Saignements occultes o Changements inhabituels du transit intestinal o Crampes et inconfort du quadrant inférieur gauche

Answer 214

• Profondeur de l'invasion o Les tumeurs limitées à la sous-muqueuse (i.e. ne traversant pas la musculeuse) ont un bien meilleur pronostic (taux de survie à 5 ans d’environ 100%) que les tumeurs envahissant la sous-muqueuse et la musculeuse (taux de survie à 5 ans de 95% et 70-90%, respectivement), qui à leur tour ont un meilleur pronostic que les tumeurs envahissant la séreuse ou les organes adjacents. o Si la tumeur ne dépasse pas la membrane basale, il n’y a pas de risque de métastases. Si elle la dépasse et envahit le stroma, il y a un risque de former des métastases. • Présence ou absence de métastases dans les ganglions lymphatiques ou les organes distants o La présence de métastases dans les ganglions lymphatiques compromet encore plus la survie, requérant alors des traitements intensifiés (ex : chimiothérapie, radiothérapie, etc.). ▪ La survie à 5 ans des patients avec métastases à des sites distants est de 15% ou moins. o Les métastases peuvent aller dans les ganglions lymphatiques, les poumons, le foie et d’autres organes. ▪ En raison du drainage par la veine porte, le foie est généralement le site de métastases le plus fréquent (à l’exception des carcinomes du rectum, vu son absence de drainage par la circulation portale). À noter : La faible différenciation des cellules et leur production de mucine sont associés à un mauvais pronostic.

Answer 215

Tel que mentionné plus haut, les tumeurs ne sont pas simplement composées d’un seul type de cellule. En effet, on y retrouve les cellules parenchymateuses et les cellules du stroma. Le rapport de liaison entre les 2 types est très important. • Dans la mesure où le stroma renferme plusieurs facteurs de croissance (PFGF, TGF-β, etc.) et des facteurs angiogéniques (VEGF), les cellules du parenchyme ont intérêt à coopérer avec celles du stroma. o Il pourrait même s’avérer que les tumeurs soient dépendantes de ces interactions pour : ▪ Proliférer ▪ Survivre ▪ Former des métastases o On peut ici penser aux rôles des cellules inflammatoires dans le cancer : ▪ Macrophages - Les cellules tumorales peuvent induire la formation et la sécrétion de facteur de métastases chez ces derniers. ▪ Fibroblastes - Construction de la matrice permettant la réponse desmoplastique (synthèse de nouveaux tissus conjonctifs) des tumeurs.

Answer 216

Test mesurant la capacité d'une substance chimique à induire des mutations dans la bactérie Salmonella typhimurium, mesurant donc le potentiel carcinogène. La plupart des carcinogènes chimiques connus sont positifs au test. Principes * Le principe de ce test repose sur différentes souches bactériennes de Salmonella typhimurium mutantes, nécessitant l’apport externe d’histidine pour se développer. Ainsi, celles-ci sont auxotrophes pour l'histidine et requièrent, par conséquent, un apport d'histidine pour se développer. * Le test permet d'évaluer les capacités d’un mutagène de créer des mutations qui re-rendrait les bactéries prototrophiques. Ainsi, lorsqu’une substance est carcinogène, on observe l'apparition de souches prototrophes, ne nécessitant plus d'apport externe d’histidine pour croître.

Answer 217

* Les carcinomes in situ sont malins, mais ils demeurent très confinés, c’est restreint dans une section précise. C’est comme une bombe dans une chambre forte qu’on enlève juste avant qu’elle explose. Il ne répond pas à tous les critères de malignité, mais il est malin (ou sinon à grand potentiel malin), ce n’est pas bénin. C’est un peu une zone gris foncé tirant vers le cancer. * Anaplasie : Terme descriptif qui dit que les cellules, au microscope, ont l’air extrêmement atypiques et actives du point de vue de la mitose. Certains cancers ont de l’anaplasie et d’autres n’en ont pas. C’est rare qu’on en voie, ce sont généralement lors de cancers à haut grade. C’est peu utilisé comme terme. o Les caractéristiques qu’on voit pour l’anaplasie dans ce cours, c’est dans les cas d’anaplasie extrêmes. Ce sont plus des caractéristiques de la dysplasie. • Dysplasie : C’est un désordre cytonucléaire et architectural. Ça reste confiné. Plus le désordre est sévère, plus on va vers un carcinome in situ. Ce n’est pas un cancer. On peut mettre un grade sur la dysplasie. o La dysplasie ne régresse pas toujours ; en fait, en général, ça ne régresse pas. o Souvent monoclonale, mais peut être polyclonale aussi. * Néoplasie : Prolifération monoclonale, on a une mutation qui favorise un type clonal. * Hyperplasie : Prolifération polyclonale * Dans le cancer colorectal, on n’a pas d’hyperplasie (c’est plus pour l’utérus et le sein), c’est une dysplasie. Même si on a un phénomène d’hyperplasie en cancer colorectal, on n’utilise pas le terme, on dit vraiment « dysplasie ». * Adénome tubuleux : A d’emblée de la dysplasie. * Polype festonné/dentelé : N’a pas de dysplasie d’emblée, mais peut en avoir et se développe plus vite vers le cancer. Il est par définition un polype sessile. Il partage des caractéristiques avec le polype hyperplasique. * Polype hyperplasique : Polype avec masses cellulaires de forme étoilée. C’est bénin. Très faible risque de transformation. Par définition, ils sont petits. * La majorité des adénomes ne sont pas dysplasiques, ni précurseurs. Mais en côlon, ils sont généralement dysplasiques et précurseurs de malignité. * Instabilité des microsatellites : Le nombre de microsatellites est augmenté. Il y a des mutations MSH2 et MLH1, qui sont des gènes de mésappariement, donc l’ADN ne se répare plus. Il y a d’autres mutations aussi. Le fait d’avoir plus de microsatellites (augmentation du nombre et de la variation de la taille) fait que c’est instable au niveau génomique. * Maladie héréditaire à transmission autosomique dominante : C’est dominant dans le sens qu’il faut seulement 1 parent atteint pour avoir la maladie. Alors que récessif, il faut 2 parents porteur/atteint pour donner la maladie (sinon, si c’est donné par un seul parent, on a juste un trait). C’est par rapport au pedigree familial. * Tous les gens qui ont un cancer colorectal sont testés pour le syndrome de Lynch. * Il est possible d’avoir une tumeur des neurones ou du cœur.