Arteroskleros PP

Question 1

Var uppkommer arteroskleros?

Answer 1

Stora till medelstora artärer,
Femoralis, Iliaca, Coronaris, Kranskärl.

Generellt där flödet är turbulent.

90% av alla ischemiska hjärtsjukdomar i koronarkärl orsakas av arteroskleros.

Question 2

Vilka morfologiska skillnader finns mellan stabila och instabila plack?

Answer 2

Stabila plack - liten inflammatorisk aktivitet, liten nekrotisk kärna. Relativt stor fibrös kapsel av bindväv och muskelceller. Kan växa till och inkräkta på lumen. När 70% av blodflödet blockeras av placket kan kärlkramp uppkomma, ischemi vid arbete. Fortfarande inget livshotande i sig.

Instabilt plack - plack som rupterat, nekrotisk, kolesterolfylld kärna som är större, har aktiva makrofager. Fibrös kapsel har förtunnats och degraderats av enzymer. Lymfocytinfiltrat med hög inflammatorisk aktivitet. När matrix exponeras för blod och inducerar tromb - farligt.

Question 3

Hur hämmar friskt endotel trombocytaggregering?

Answer 3

Friskt endotel frisätter NO via enzymet eNOS och PGI2. De två faktorerna samarbetar med varandra för att motverka primär hemostas.

Båda ämnena är även vasodilaterande och upprätthåller konstant tryck.

Även trombomodulin på endotelytan, ADPas, och antitrombin 3 kommer förhindra proppbildning.

Question 4

Hur kan friskt endotel lösa upp begynnande proppar i kärlen?

Answer 4

Genom att producera protein C och tPA.

Question 5

Hur kommer dysfunktionellt/aktivt endotel att uppmuntra proppbildning?

Answer 5

Genom att nedreglera NO/PGI2 och uppreglera plasminogen activator inhibitor (PAI) och PAF.

Kommer även uppreglera vWF och v-CAM på endotelytan.

Question 6

Varför kan acetylsalicylsyra i liten dos mtoverka proppbildning, men uppmuntra denna vid högre dos?

Answer 6

I liten dos kan acetylsalicylsyra inhibera enzymet COX-1 (finns på alla celler, även trombocyter), vilket krävs för att producera tromboxan A2 (som ökar produktion av GP2b/3a på cellytan).

ADP-receptorn på trombocytytan och faktor X (som behövs för trombinsyntes) kommer också att hämmas av en liten dos.

I höga doser kan acetylsalicylsyra dock inhibera COX-2 på andra celler än trombocyter. COX-2 är ansvarig för PGI-2-syntes, vilket fungerar som en antikoagulerande faktor.

PGI2 ger dock feber, därför hämmas av acetylsalicyl.
COX 1 - även PGE2 i parietalceller, skyddar mot saltsyra, annars magsår.

Acetylsalicylsyra har även antiinflammatorisk förmåga, minskar CRP-nivå.
.

Question 7

Vilka faktorer i kärlet är konstingerande respektive relaxerande?

Answer 7

Relaxerande - NO, PGI2, bradykinin.

Kontringerande - tromboxan a2, angiotensin 2, endotelin 1.

Question 8

Vilka faktorer ökar risk för endoteldysfunktion?

Answer 8

• Vävnadsskada
• Hypertoni/takykardi (ökad mekanisk stress)
• Åldrande (mindre NO)
• Rökning (antioxidantbrist)
• Hyperkolesterolemi (ökad ox-LDL, mindre kärlvidgning)
• Fetma/Diabetes
• Ischemi/reperfusionsskada
• Minskat antal endoteliella progenitorceller (HDL ökar dessa)
• Lågt HDL

Multiplikativ effekt av dessa faktorer.

Question 9

Hur kan endotelfunktion mätas?

Answer 9

Via Flow-mediated dilation (FMD). Uppumpning av manschett till 250mmHg, sedan släpp, kommer dilatera kärl i respons. Isf - funktionellt endotel.

Question 10

Vilka externa möjligheter till NO finns?

Answer 10

Mat från jord från hög nitratnivå.
Kommer brytas ned i kroppen och föra nitrat till munhåla via lymfa, där bakterier bryter ned nitrat till NO som kan återabsorberas.

Question 11

Varför ökar Omeprazol risk för hjärtinfarkt?

Answer 11

Är en protonpumpshämmare. Kommer minska NO-produktion i endotelceller.

Genom att hämma AMDA-hämmare, öka AMDA-produktion och minska NO.’

Endotel kommer också åldras i förtid.

Question 12

Vilka biomarkörer för arteroskleros finns?

Answer 12

Framförallt CRP.

Question 13

Varför är CRP förhöjt under arteroskleros?

Answer 13

Inflammationsmarkör.
Ökar under kronisk inflammation (som är förstadie till arteroskleros)
Kopplad till IL-6 och TNF-alfa som produceras av fettceller.
Därför fetma kopplad till arteroskleros.

Framförallt kopplad till stabilitet i existerande plack, inte skapandet av nya.

CRP kommer aktivera akutfasprotein och komplement.

Kommer öka under samma riskfaktorer som för arteroskleros.

Question 14

Polymorfism i vilken substans kan minskar arterosklerosrisk?

Answer 14

IL-6. Kommer minska risk för hjärtkärlsjukdomar överlag.

Question 15

Hur blir plack instabila?

Answer 15

Hög inflammatorisk aktivitet.
Th1 kommer producera IFN-gamma, stimulera makrofager som utsöndrar inflammatoriska faktorer (TNF, IL-1, tissue factor, proteolytiska enzymer, metalloproteaser).

Leder till att bindväv och muskelceller bryts ned och kapsel förtunnas.

Question 16

Hur ökar th1-aktivitet?

Answer 16

Genom att t-reg har en otillräckligt aktivitet och producerar otillräcklig nivå av IL-10.

Question 17

Hur bidrar oxiderat LDL till en ökning av foam cells?

Answer 17

Oxiderat LDL kommer registreras som en PAMP och tas upp av makrofager via scavenger-receptorer.

Detta skapar makrofager med stora lipidinlagringar - foma cells.

Question 18

Hur induceras plackbildning i kärlet?

Answer 18

Genom att LDL diffunderar fritt genom endotelet (för att ge celler lipider och kolesterol) och fastnar inne i cellens matrix på GAG-molekyler. Kopplar till apoprotein-B på LDL (positiv, GAG negativ).

Kommer oxidera LDL, tas upp av makrofag.
Bildar fatty streaks av foam cells på kärllumen.

Question 19

Vilka faktorer bidrar till Ox-LDL produktion och retention?

Answer 19

Ökad LDL nivå,
Kvalitet - små täta LDL är farligast.
Ökad oxidativ stress
Inflammatorisk miljö i kärlväggen (diabetiker producerar ex AGE, ökar LDL-infästning)
Minskad immunologisk kapacitet (Långvarig inflammation inhiberar även Treg och ökar skada, skapar ond cirkel), minskad IgM-produktion.

Question 20

Hur verkar statiner mot arterosklerosbildning?

Answer 20

Hämmar kolesterolsyntes i levern, minskar CRP. Pleiotrop effekt.

Genom att hämma HMG-CoA-reduktas, vilket behövs både för kolesterol och proteinisoprenylering (kopplad till Th1 och CRP).

Question 21

Vilka matvaror ökar kolesterolutsöndring?

Answer 21

Mandel, soja, fibrer.

Soja och mandel - statineffekt.

Fibrer - ökad gallutsöndring, kolesterolexkretion.

Question 22

Vilka antiinflammatoriska behandlingar motverkar arteroskleros?

Answer 22

Fysisk aktivitet,

Medelhavskost.

Question 23

Vilken koppling har kommensaler till arteroskleros?

Answer 23

Producerar mer proinflammatoriska ämnen hos människor mer arteroskleros.

Minskad kommensalvariation kopplad till arteroskleros.

Question 24

I vilka områden uppkommer arterosklerotiska plack?

Answer 24

Där det finns endotelskada/dysfunktion (kan ex bli dysfunktionella av TNF-alfa, uttrycker då vCAM1 och får ökad permeabilitet.

Där det finns hemodynamiska störningar (hög resistens, stas).

Question 25

Hur bidrar ox-LDL till plackbildning?

Answer 25

Fungerar som DAMPs, attraherar monocyter, frisätter cytotoxiska ämnen och tillväxtfaktorer för glatt muskulatur i media.

Ökad radikalnivå från ox-LDL minskar NO, ökar shear stress via vasokonstriktion.

T-celler migrerar in mot intima och utsöndrar IFN-gamma.

Question 26

Hur bidrar glatt muskulatur till plackbildning?

Answer 26

Attraheras från media eller cirkulerande progenitorceller. Producerar ECM bestående primärt av kollagen, stabiliserar plack.

Question 27

Vilka konsekvenser kan ett plack leda till?

Answer 27

Ruptur av plack - blödning in till kärlet eller ruptur av kärl. Intern blödning.

Ruptur och occlusion - blockerar kärl och inducerar ischemi.

Kritisk stenos via progressiv placktillväxt. Leder till ischemi om kollateraler inte hinner kompensera för förlust.

Question 28

Vilka faktorer uppmuntrar endoteldysfunktion?

Answer 28

Ökad oxidativ stress, övervikt, ökad trombocytnivå (via diabetes, motverkar NO), högt blodtryck, proinflammatoriska cytokiner som TNF-alfa.

Question 29

Varför ökar risken för ett “moget” plack om arteroskleros börjat ackumulera?

Answer 29

De fria radikaler som börjar produceras av ox-LDL och den generellt inflammatoriska miljön degraderar NO vilket konstringerar kärlet, ökar shear stress.