APP 10 - PTH + Calcium Flashcards
Nommez 5 facteurs de risque de fractures ostéoporotiques
L’outil FRAX permet de calculer le risque de fracture majeures (humérus, poignets, vertèbres, extrémité supérieure du fémur)).
FDR pris en compte pour le calcul sont :
● Sexe
● Âge
● IMC
● ATCD personnels de fracture
● ATCD de fx de la hanche chez un parent
● Prise prolongée de corticostéroïdes
● PAR
● Ostéoporose secondaire (troubles ++ associés à l’ostéoporose) → DBI (insulino-dépendant), ostéogenèse imparfaite chez l’adulte, hyperthyroïdie de longue date non tx, hypogonadisme ou ménopause prématurée (< 45 ans), malnutrition chronique ou malabsorption et l’hépatopathie chronique
● Tabagisme actuel
● Consommation d’alcool.
● DMO basse
Quelles sont les 2 hormones dédiées au maintien des taux sanguins normaux de Ca2+ et de Pi (phosphate inorganique) ?
PTH et 1,25-dihydroxyvitamine D
(appelées hormones calciotropes)
Quelles sont les principales cibles de la PTH?
Récepteur PTH / PTHrP sur Os et reins
(sur les ostéoblastes dans l’os, et dans les tubules proximal et distal du rein)
Qui suis-je? Hormone clé qui protège contre un défi hypocalcémique
PTH
La PTH fonctionne dans une boucle à feed-back ____ en ____ la production de 1,25-dihydroxyvitamine D.
Feedback positif, stimule 1,25
Comment se développent les glandes parathyroïdes?
À partir de la muqueuse endodermique des 3e et 4e poches branchiales. Se développent habituellement en 4 glandes lâchement organisées: 2 glandes parathy sup et 2 inf
Quel est le type de cellule endocrine primaire de la glande parathyroïde?
Le type de cellule parenchymale prédominant dans la parathyroïde est la cellule principale
Comment est synthétisée la PTH?
Synthétisée sous forme de préproPTH, qui est traitée par protéolyse en proPTH a/n du réticulum endoplasmique, puis à la PTH dans les vésicules de Golgi et de sécrétion. Contrairement à la proinsuline, toute la proPTH intracell est normalement convertie en PTH avant la sécrétion. PTH a une demi-vie courte (< 5 min) car elle est clivée par protéolyse en fragments N-terminaux et C-terminaux biologiquement inactifs qui sont excrétés par le rein.
Quel est le principal signal qui stimule la sécrétion de PTH ?
La faible concentration de Ca2+ circulant
Comment la concentration de calcium stimule la sécrétion de PTH?
- [ ] extracell en Ca2+ est détectée par les cellules parathyroïdiennes principales à travers un récepteur sensible au Ca2 (CaSR).
- Dans la parathyroïde, des quantités croissantes de Ca2+ extracell se lient au CaSR et activent des voies de signalisation en aval qui répriment la sécrétion de PTH.
- Bien que CaSR se lie au Ca2+ extracell avec une affinité relativement faible, CaSR est +++ sensible aux chgmts du Ca2+ extracell. Une ↓ de 0,1 mM de Ca2+ sanguin produit ↑ de PTH de basal (5% du max) à des niveaux maximaux.
- Ainsi, CaSR régule la production de PTH en réponse aux fluctuations subtiles de Ca2+ (minute par minute) .
- CaSR est également stimulé par des niveaux élevés de Mg, de sorte que l’hyperMg inhibe sécrétion de PTH.
Outre le calcium, la production de PTH est également régulée au niveau de la transcription génique. Comment se fait cette régulation?
- Le gène preproPTH est réprimé par un élément de réponse au Ca++ dans le promoteur de ce gène. Ainsi, la voie de signalisation qui est activée par la liaison de Ca2 + au CaSR conduit finalement à la répression de l’expression du gène de prépro-PTH et de la synthèse de PTH.
- Le gène prépro-PTH est également réprimé par la 1,25-dihydroxyvitamine D (agissant par l’intermédiaire d’éléments sensibles à la vitamine D).
La vitamine D est une prohormone qui doit subir ____ hydroxylations successifs pour devenir la forme active, la 1,25-dihydroxyvitamine D.
2
Quel est le rôle de la vitamine D?
- Rôle critique dans l’absorption du Ca2+ et, dans une moindre mesure, dans l’absorption du Pi par l’intestin grêle.
- Régule également le remodelage osseux et la réabsorption rénale de Ca2+ et Pi.
Quel chemin emprunte la vitamine D pour devenir active?
- Vit D3 (cholécalciférol) est synthétisée par la conversion des rayons UV (UV B) du 7-déhydrocholestérol dans les couches les plus basales de la peau. Aussi, vit D3 et dans une moindre mesure D2 sont absorbées par alimentation et sont également efficaces après transformation en formes hydroxylées actives.
- D3 est transporté dans le sang de la peau vers foie. Les aliments D3 et D2 atteignent le foie directement par transport dans la circulation portale et indirectement par les chylomicrons.
- Dans le foie, D2 et D3 sont hydroxylés en 25 carbone pour donner 25-hydroxyvitamine D. Vit D 25-hydroxylase hépatique est exprimée à un niveau relativement constant et élevé, de sorte que les taux circulants de 25-hydroxyvitamine D reflètent en grande partie la quantité de précurseur disponible pour la 25-hydroxylation.
- 25-hydroxyvitamine D ensuite hydroxylée dans mitochondries des tubules proximaux du rein à la position 1a du carbone ou 24 du carbone.
La 1a-hydroxylase (appelée CYP1a) produit 1,25-dihydroxyvitamine D (calcitriol), qui est la forme la + active de vit D
L’hydroxylation en position 24, générant la 24,25-dihydroxyvitamine D et 1,24,25-trihydroxyvitamine D = voie d’inactivation. - Vit D et ses métabolites circulent dans le sang principalement liés à la protéine de liaison à la vitamine D (DBP).
Quelle proportion de vitamine D circule sous forme libre?
DBP lie > 85% de la 25-hydroxyvitamine D et de la 1,25-dihydroxyvitamine D. En raison de la liaison à d’autres protéines, seulement 0,4% du métabolite actif, la 1,25-dihydroxyvitamine D, circule sous forme de stéroïde libre. La DBP permet le mvmt des molécules hautement lipophiles dans l’environnement aqueux du sang.
À quoi sert la 1a-hydroxylase rénale?
Cible clé de la régulation de l’action de la vit D. Par une boucle de rétroaction du produit, dans laquelle la 1,25-dihydroxyvitamine D inhibe l’expression de 1a -hydroxylase et stimule l’expression de la 24-hydroxylase.
● Ca2+ aussi un régulateur important de 1a-hydroxylase. Les faibles taux circulants de Ca2+ stimulent indirectement l’expression de la 1a-hydroxylase rénale par l’↑ de PTH, tandis que le Ca2+ ↑ inhibe l’activité de la 1a-hydroxylase directement à travers le CaSR dans le tubule proximal.
● Un régime pauvre en phosphate stimule également l’activité de 1a-hydroxylase rénale d’une manière indépendante de la PTH. Une partie de l’effet d’un régime à faible teneur en phosphate sur l’activité de la 1a-hydroxylase rénale dépend d’une glande pituitaire fonctionnelle, qui peut réagir à l’hypophosphatémie en ↑ sécrétion de GH
1,25-Dihydroxyvitamine D exerce ses actions principalement par sa liaison à quel récepteur ?
Récepteur de la vitamine D nucléaire (VDR)
- VDR est un facteur de transcription et se lie à des séquences d’ADN (éléments sensibles à la vit D) en tant qu’hétérodimère avec le récepteur X du rétinoïde (RXR).
- Ainsi, une action primaire de la 1,25-dihydroxyvitamine D est de réguler l’expression des gènes dans les tissus cibles, y compris l’intestin grêle, les os, les reins et la parathyroïde.
Les Nord-Américains consomment environ 1,5 kg de calcium par jour. De ce volume, environ ____ g sont absorbés par l’intestin grêle proximal.
200 g
(absorption du Ca stimulée par 1,25-dihydroxyvitamine D, de sorte que l’absorption peut être rendue + efficace face à ↓ du calcium alimentaire)
Comment se fait l’absorption du Ca2+ à partir du duodénum et du jéjunum ?
Par voie transcellulaire de transport actif régulée par les Ca2+ et les hormones
- Ca2+ entre dans la voie transcell en accédant aux entérocytes intestinaux à travers la membrane apicale.
- Déplacement du Ca2+ de la lumière du tractus GI vers l’entérocyte, qui est favorisé à la fois par la [] et les gradients électrochimiques, est facilité par les canaux calciques épithéliaux apicaux TrpV5 et TrpV6.
- Une fois à l’intérieur, Ca2+ se lient aux protéines cytoplasmiques abondantes appelées calbindin-D
- Ca2+ est activement transporté à travers la membrane basolatérale, contre le gradient, par l’ATPase calcique de la membrane plasmique (PMCA). L’échangeur Na-Ca (NCX) peut également contribuer au transport actif de Ca2+ hors des entérocytes.
- 1,25-dihydroxyvitamine D stimule l’expression de tous les composants (c-à-d, canaux TrpV, calbindine-D9K et PMCA) impliqués dans l’absorption de Ca2+ par l’intestin grêle.
- PTH affecte directement l’absorption de Ca2+ a/n de l’intestin en stimulant l’activité de la 1a-hydroxylase rénale.
Aussi par voie paracellulaire passive, à flux massif. → On sait peu de choses à ce sujet
Comment se fait l’absorption de phosphate dans l’intestin grêle?
La fraction de phosphate absorbée par le jéjunum reste relativement constante à environ 70% et est sous contrôle hormonal mineur par la 1,25-dihydroxyvitamine D.
Comment se fait la manipulation de Ca2+ et de phosphate inorganique par l’os?
● Os = dépôt extracell massif et dynamique de protéines et de minéraux (principalement Ca2+ et Pi).
● Une fois masse osseuse max atteinte chez l’adulte, squelette est constamment remodelé par les cellules osseuses résidentes. Les processus d’accrétion et de résorption osseuse sont en équilibre chez un individu sain, physiquement actif et bien nourri.
● Parmi les 1 kg de calcium immobilisés dans l’os, environ 500 mg de Ca2+ (0,05%) sont mobilisés et déposés dans l’os chaque jour. Cependant, le processus de remodelage osseux peut être modulé pour procurer un gain net ou une perte de Ca2+ et de Pi au sang et répond à l’ ↑ d’activité physique (ou absence), à l’alimentation, à l’âge et à la régulation hormonale.
● Dérégulation chronique des niveaux de Ca2+ et Pi, ou des hormones qui les régularisent = chgmts pathologiques dans l’os.
Résumez le métabolisme du calcium et de phosphate
Combien de calcium est filtré par le néphron par jour?
10 g filtré/ jour, la + grande partie du Ca2+ filtré est absorbée par le néphron. L’excrétion rénale explique généralement la perte d’environ 200 mg de Ca2+ /j, contrebalancée par une absorption intestinale nette d’environ 200 mg / j
Comment se fait la réabsorption de calcium dans le tubule proximal?
Dans tubule prox, la + grande partie du Ca2+ est réabsorbée par voie paracellulaire passive. Comme dans le duodénum, le transport transcell de Ca2+ existe également et implique l’expression constitutive des canaux calciques épithéliaux apicaux (Trp-V5 et Trp-V6), protéines intracellulaires de liaison Ca2+ (calbindines) et extrusion active de Ca2+ (par PMCA et NCX) à la membrane basolatérale
Comment se fait la réabsorption de calcium dans la boucle ascendante de Henlé?
Mécanismes de transport paracell et transcell
- Transport paracell dans tubule ascendant est conduit par un gradient électrique positif établi par le transporteur Na-K-2Cl dans membrane luminal à la suite de la fuite de K+ dans la lumière. CaSR est situé dans la membrane basolatérale des cellules du tubule ascendant, et son activation par ↑ de Ca sérique inhibe symporteurr Na-K-2Cl et ↓ transport de Ca2+ paracellulaire
- Transport de Ca2+ transcellulaire dans la partie corticale du tubule ascendant et le TCD est traversé par un processus de transport actif stimulé par la PTH.
L’inhibition du symporteur Na+-Cl- sensible aux thiazides dans la membrane luminale améliore la réabsorption de Ca2+. Les thiazidiques sont donc utilisés pour prévenir le gaspillage du Ca2+ rénal dans l’hypercalciurie idiopathique.
Résumez l’action de la PTH et de la vitamine D dans les différents organes
Comment se fait la manipulation rénale du phosphate?
● L’absorption intestinale du Phos est +++ proportionnelle à la quantité de Phos dans l’alimentation et n’est que légèrement régulée par la 1,25-dihydroxyvit D. Donc rein a rôle ++ important dans la régulation du phosphate en circulation.
● Phosphate principalement réabsorbé par le tubule contourné proximal par voie transcellulaire à régulation hormonale. Le phos pénètre dans la surface apicale des tubules proximaux d’une manière limitant la vitesse à travers un cotransporteur phosphate de sodium (NPT). Contrairement à l’isoforme NPT exprimée dans l’intestin (NPT2b), le rein exprime une isoforme supplémentaire, NPT2a, qui est sous forte régulation hormonale.
● PTH régule à la baisse l’expression de NPT2a sur les membranes apicales des cellules du tubule rénal proximal, ce qui ↑ l’excrétion du phosphate. À l’inverse, la 1,25-dihydroxyvitamine D ↑ l’expression du gène NPT2 dans les tubules proximaux.
Comment répond la PTH à l’hypocalcémie?
- Ca2+ bas est détecté par le CaSR sur les cellules principales parathyroïdiennes et stimule sécrétion de PTH.
- L’↑ de PTH entraine :
a. PTH ↑ rapidement les niveaux de Ca2+ en ↑ réabsorption fractionnelle de Ca2+ dans tubules distaux. PTH inhibe aussi transporteur de phosphate dépendant du Na (NPT2), ↑ ainsi l’excrétion de Pi.
b. PTH stimule les ostéoblastes pour sécréter RANKL, ce qui, à son tour, ↑ rapidement l’activité des ostéoclastes = ↑ de résorption osseuse et libération de Ca2+ et de Pi dans le sang.
c. Effets plus systémiques
⮚ Dans une phase plus lente de la réponse à l’hypocalcémie, la PTH et le faible niveau Ca2+ stimulent directement l’expression de la 1-hydroxylase dans tubule proximal, ↑ ainsi 1,25-dihydroxyvitamine D.
⮚ Dans grêle, 1,25-dihydroxyvitamine D soutient des taux adéquats de Ca2+ à long terme en stimulant l’absorption de Ca2+.
⮚ Ces effets surviennent pendant des heures et des jours et ↑ l’expression des canaux calciques TrpV5 et TrpV6, calbindin-D9k et PMCA.1,25-Dihydroxyvitamine D stimule également la libération d’ostéoblastes de RANKL, amplifiant ainsi l’effet de la PTH.
Comment répond la 1,25-dihydroxyvitamine D à l’hypocalcémie?
Rétroaction négative.
- PTH ↑ stimule production de 1,25-dihydroxyvitamine D, qui inhibe alors directement l’expression du gène PTH, et indirectement en régulant le CaSR.
- 1,25-dihydroxyvitamine D réprime également l’activité de la 1a-hydroxylase rénale tout en ↑ l’activité de la 24-hydroxylase.
- Au fur et à mesure que le Ca2+ revient normal, inhibe la sécrétion de PTH et la 1a-hydroxylase.
Par quoi est produite la calcitonine?
Cellules parafolliculaires
Quels sont les effets de la calcitonine?
● Agit principalement sur os et reins. ↓ taux sériques de Ca++ et Phos, en inhibant la résorption osseuse.
● Mais il faut prendre de fortes doses pour montrer cet effet.
● Comme le principal site d’inactivation est le rein, les taux sériques de calcitonine sont souvent ↑ en IR
● La sécrétion de calcitonine est principalement régulée par le même CaSR qui régule la sécrétion de PTH. Cependant, des taux ↑ de Ca2+ extracell stimulent la synthèse et la sécrétion de la calcitonine.
Vrai ou faux? La calcitonine agit rapidement et directement sur les ostéoclastes pour supprimer la résorption osseuse.
Vrai
Par quoi est causée l’hyperparathyroïdie primaire?
Production excessive de PTH par les parathyroïdes. Fréquemment causée (80-85% des cas) par un adénome unique confiné à l’une des glandes parathyroïdes.
- Une cause fréq d’adénome parathyroïdien est la surexpression du gène PRAD1 (gène de l’adénomatose parathyroïdienne) qui code la cycline D1 (régulateur du cycle cellulaire).
Vrai ou faux? L’hyperparathyroïdie primaire est souvent causée par un carcinome parathyroïdien
Faux
Seulement 1-2% des cas
Ceux atteints d’hyperparathyroïdie primaire ont des niveaux élevés de calcium sérique et, dans la plupart des cas, de faibles taux de phosphate sérique. Qu’est-ce qui explique ceci ?
→ Hypercalcémie est le résultat de:
o Déminéralisation osseuse
o ↑ de l’absorption du Ca++ GI (médiée par 1,25-dihydroxyvit D)
o ↑ de réabsorption rénale du Ca++
→ Hypophosphatémie s’explique par :
PTH inhibe l’activité du transporteur du phosphate dépendant du sodium (NPT2), ce qui ↑ l’excrétion rénale de phosphate = ↓ phosphatémie. Cette perte relative de phosphate = ↑ du Ca sérique ionisé.
Quels sont les symptômes de l’hyperparathyroïdie liés à l’hypercalcémie?
o ↓ l’excitabilité neuromusculaire.
o Est associé à des troubles psychologiques, en particulier la dépression → D’autres symptômes neurolo incluent fatigue, confusion mentale et, à des niveaux très élevés (>15 mg/dL), coma.
o Peut provoquer arrêt cardiaque.
o Peut entraîner la formation d’ulcères peptiques, car le calcium ↑ sécrétion de gastrine.
o Peut entrainer calcification des tissus mous (vaisseaux sanguins, peau, poumons, articulations)
Quelles sont les conséquences de l’augentation de la résorption osseuse en hyperparathyroïdie?
Entraine éventuellement l’ostéoporose (perte osseuse impliquant à la fois l’ostéite et le minéral), mais ce n’est pas nécessairement le symptôme de présentation.
o Cependant, la déminéralisation osseuse est apparente.
o Certaines personnes avec hyperparathyroïdie présentent un trouble osseux, l’ostéite fibrose kystique (douleur osseuse, multiples kystes osseux, tendance aux fractures pathologiques des os longs et anomalies histologiques de l’os)
À quoi ressemble le bilan biochimique en hyperparathyroïdie primaire?
Quelle est la définition ostéodensitométrique de l’ostéoporose, selon l’OMS?
S’applique seulement après avoir éliminé d’autres causes d’ostéopathie fragilisante pouvant entraîner ↓ de la DMO. Deuxièmement, elle s’applique théoriquement exclusivement aux femmes ménopausées caucasiennes. Pour les hommes jeunes et les femmes non ménopausées, utiliser Z-score. Pour hommes > 50 ans, utiliser T-score
Nommez 5 principales causes d’hypocalcémie
Qu’est-ce que le hungry bone syndrome ?
L’hypocalcémie postop résulte d’une inversion aiguë de la contribution de l’os induite par la PTH au maintien de la [ ] sérique de Ca++. Dans l’état de renouvellement élevé associé à l’hyperparathyroïdie, la PTH ↑ la formation osseuse et la résorption avec un efflux net de calcium provenant de l’os. L’arrêt soudain de PTH provoque un déséquilibre entre la formation osseuse médiée par les ostéoblastes et la résorption osseuse induite par les ostéoclastes = nette ↑ de l’absorption osseuse du Ca, Phos et Mg. Ainsi, le syndrome de l’os affamé nécessite ↓ abrupte de la libération de PTH qui perturbe l’équilibre entre l’efflux de calcium de l’os et l’influx dans le squelette au cours du remodelage osseux.
Quelle approche devrait-on prendre pour diagnostiquer une hypocalcémie et sa cause?
- Le patient est-il hypocalcémique?
- La PTH est-elle haute ou basse?
- Si la PTH est élevée, le phosphate est-il bas ou normal/haut?
- Le niveau Mg2 + est-il bas?
Résumez les différences biochimiques en fonction de la cause d’hypocalcémie
Quels sont les principes de traitement de l’ostéoporose ?
Outre l’hyperparathyroïdie primaire, quelles sont les autres causes d’hypercalcémie?
Qu’est-ce que le signe de Trousseau?
Gonfler brassard 20 mmHg au-dessus de la TAS pendant 3 min.
Réponse positive = spasme carpien.
Trousseau est plus spécifique que Chvostek, mais 1-4% des individus normaux ont des signes Trousseau positifs.
Qu’est-ce que le signe de Chvostek?
Tapoter nerf facial environ 2 cm en avant du lobe d’oreille, juste en dessous du zygome.
Réponse = contraction des muscles faciaux allant de la contraction de l’angle de la bouche aux contractions hémifaciales.
Spécificité faible; 25% des individus normaux ont léger Chvostek.
Cliniquement, l’hypocalcémie sévère entraîne la tétanie. Comment est-ce que ça se manifeste?
Tétanie = état de contraction musculaire tonique spontanée.
- Souvent annoncée par picotements/ paresthésies dans les doigts et autour de la bouche, mais le classique de la tétanie = spasme carpopédal. Commence par adduction du pouce, suivie de flexion des articulations métacarpophalangiennes, extension des articulations interphalangiennes et flexion des poignets pour produire la main de l’accoucheur (Photo)
- Contractions musculaires involontaires douloureuses.
- Mains le + svnt, mais peut impliquer d’autres groupes musculaires, dont spasmes laryngés potentiellement mortels.
- À l’EMG : potentiels d’action des motoneurones répétitifs, habituellement groupés en doublets.
Quelles sont les principales cellules et modulateurs impliqués dans le remodelage osseux?
- Ostéoclastes différenciés de la lignée des monocytes/ macrophages en réponse à des cytokines et chemokines produites par les ostéoblastes
- Ostéoblastes libèrent M-CSF (monocyte colony-stimulating factor) → cytokine qui se fixe à son récepteur c-Fms sur les précurseurs des ostéoclastes = différenciation
- RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand) → régulateur clé de la formation et de la fonction des ostéoclastes.
- Récepteur RANK exprimé par ostéoclastes matures et immatures. RANKL induit différenciation des ostéoclastes (ostéoclastogenèse + activation des ostéoclastes matures) = favorise résorption osseuse.
- Osteoprotegerin (OPG) → antagoniste de RANKL = inhibiteur de la différenciation ostéoclastique
- Ostéoblastes prennent place dans la zone résorbée et déposent de la matrice osseuse → ostéocalcine et p. alcaline favorisent la calcification
- Calcification retire du Ca2+ et du Pi du sang et les dépose en tant que cristaux de phosphate de calcium. Plus tard, des bicarbonates et H+ sont incorporés dans le phosphate de calcium pour faire des cristaux d’hydroxyapatite
