6.2 malattie metaboliche Flashcards
definizione
Le malattie metaboliche (IEM) sono patologie caratterizzate da errori congeniti del metabolismo,
dove è possibile identificare un errore genetico su base ereditaria.
ipotesi di Garrord
- accumulo di sostanze a monte o
- deficit di sostanze a valle del deficit enzimatico o
- accumulo di sostanze tossiche derivate
dalle vie collaterali.
un enzima si avvale normalmente del suo
coenzima, con trasformazione dei reagenti in prodotti.
Qualora dovesse esserci un errore congenito del metabolismo legato
all’enzima o ad un suo cofattore, questo comporterebbe
1.un accumulo delle sostanze poste a monte della reazione enzimatica e
2.una riduzione delle sostanze poste a valle.
3.Nel momento in cui si
dovesse venire a creare il danno, l’organismo tenderebbe a
compensare il deficit attivando una serie di vie collaterali che, a loro volta, potrebbero portare alla produzione di sostanze tossiche.
incidenza tutte IEM
1:8000
Le modalità di trasmissione sono le seguenti:
o Ereditarietà autosomica recessiva; o Ereditarietà mitocondriale; o Ereditarietà X-linked. La trasmissione autosomica dominante non è contemplata, in quanto sono condizioni molto spesso incompatibili con la vita.
SEGNI D’ALLARME
- Anamnesi personale: quando si analizza l’anamnesi personale del paziente, è necessario
considerare il periodo libero o critico, anche detto honey moon period, inteso come iniziale
periodo (ore-settimane) asintomatico in neonati a termine; - Anamnesi familiare: consanguineità, fratria con morti sospette (senza diagnosi, encefalopatia,
sepsi, SIDS, …), poliabortività materna, S. HELLP.
È bene ricordare che la maggior parte dei casi sono sporadici ed è fondamentale tenere a mente
che:
in bambini nati a termine senza rischio specifico di sepsi, in presenza di sintomi di sepsi, la probabilità di IEM è pari alla sepsi.
La presentazione clinica può essere diversa a seconda dell’epoca di esordio:
o Neonatale: quadro simil-settico;
o Infantile: episodi con vomito ricorrente, crisi atassiche, convulsioni, crisi letargiche a andamento acuto/subacuto, scompenso metabolico acuto di gravità non congruente con una malattia infettiva;
o Epoca scolare-adolescenziale (>5 aa): manifestazioni neurologiche o psichiatriche sfumate.
L’epoca di esordio dipende da
tipo di difetto enzimatico
dalla linea metabolica coinvolta
attività enzimatica residua (dipende dal tipo di mutazione del
gene che codifica per quell’enzima: se l’attività residua enzimatica è relativamente buona, il quadro clinico può manifestarsi più tardivamente e meno grave, se invece l’attività enzimatica
residua è praticamente nulla, il quadro clinico si sostanzierà alla nascita dopo il periodo critico e
con un quadro più impegnativo.
possibili decorsi clinici
- DECORSO CON ESORDIO ACUTO NEONATALE
- 1 sintomi tossici
- 2 sintomi da deficit di energia
- 3 sintomi da ipoglicemia
- DECORSO CON ENCEFALOPATIA RICORRENTE
- DECORSO CON ENCEFALOPATIA AD EVOLUZIONE CRONICA DA MOLECOLE COMPLESSE
- ENCEFALOPATIE VITAMINO-RESPONSIVE
DECORSO CON ESORDIO ACUTO NEONATALE
¨ SINTOMI TOSSICI
È dovuto all’accumulo della sostanza a monte del difetto enzimatico.
I sintomi si presentano dopo l’intervallo libero poiché nella vita intrauterina le sostanze in eccesso vengono eliminate
tramite la madre, di conseguenza il feto non manifesta alterazioni. Dopo la nascita, il neonato inizia ad alimentarsi, la sintomatologia esordisce e dopo qualche ora presenta un deterioramento inaspettato e misterioso.
Inizia a manifestarsi un quadro simil-settico, con scarsa suzione, inappetenza, quadro da encefalopatia con singhiozzo, apnea, bradicardia, ipotermia, ipertono relativo, opistotono,
pedalling (movimento stereotipato simile a chi va in bicicletta) /boxing/tremori/jerks (scosse)/rare crisi toniche, odori peculiari (es: nella malattia da sciroppo d’acero impartiscono all’urine
un odore particolare) e se non si interviene progredisce verso un quadro di obnubilamento del
sensorio che porta poi verso il poi coma. Inoltre, si può trovare neutropenia, trombocitopenia,
pancitopenia, disturbi della coagulazione, vomito e distensione addominale. Tutto questo è
legato all’effetto tossico sul midollo delle sostanze che si stanno accumulando a monte del
difetto enzimatico.
DECORSO CON ESORDIO ACUTO NEONATALE- SINTOMI DA DEFICIT ENERGETICO
Sono le patologie nelle quali vi è un impegno delle vie deputate alla sintesi di ATP (es. ciclo di Krebs, catena respiratoria mitocondriale).
Il deficit energetico cellulare può essere solo scarsamente supplito dalla madre durante la fase gestazionale, quindi il bambino già alla
nascita si presenta clinicamente affetto, non c’è periodo libero.
I sintomi specifici sono:
- cardiomiopatia
- ipotonia grave e generalizzata, -deterioramento neurologico rapido e progressivo,
- spesso associazione con acidosi lattica (se la fosforilazione ossidativa non funziona, la cellula si approvvigiona di ATP mediante glicolisi anaerobia).
SINTOMI DA IPOGLICEMIA
Le patologie tipiche sono___
Presentano ___
Esordio?
la galattosidosi e le glicogenosi.
epatomegalia e disfunzioni epatiche,
non c’è un chiaro periodo libero con esordio abbastanza precoce dopo la
nascita.
- DECORSO CON ENCEFALOPATIA RICORRENTE
L’esordio clinico può avvenire ___
anche diversi anni dopo la nascita
- DECORSO CON ENCEFALOPATIA RICORRENTE
esordio? meccanismo?
il quadro può precipitare in
relazione a eventi scatenanti che possono slatentizzare la patologia (es: febbre, stress, disturbi
alimentazione). Le cause possono non essere immediatamente ovvie e raramente l’esordio è
acuto. In questa categoria di patologie ci sono delle attività enzimatiche residue che in
condizioni di normalità riescono a svolgere la loro funzione e ad evitare che venga fuori un
quadro clinico patologico, in condizioni di stress il bambino è più sofferente rispetto a quanto
atteso per la malattia intercorrente poiché la via metabolica non riesce ad andare incontro alle
maggiori richieste cellulari e si manifesta lo scompenso metabolico, solitamente con quadri
neurologici. A seconda della linea metabolica interessata, il paziente è più o meno in pieno
benessere tra un episodio e l’altro.
- DECORSO CON ENCEFALOPATIA RICORRENTE
clinica
La maggior parte delle encefalopatie metaboliche non
presentano segni neurologici focali ma strokes non classici, possono interessare aree come quella occipitale, atassia o malattie psichiatriche acute non altrimenti specificate, soprattutto in epoca adolescenziale (importante da considerare nella diagnosi differenziali delle psicosi
acute in pazienti adolescenti).
- ENCEFALOPATIE VITAMINO-RESPONSIVE
In epoca neonatale/infantile presentano delle encefalopatie epilettiche particolarmente
aggressive con ritardi cognitivi gravissimi e in alcuni casi fatali. Sono patologie legate a difetti di
alcuni cofattori, come la vitamina B6, piridossal-fosfato, biotina e tiamina.
Un difetto di Vitamina B6 condiziona un quadro di gravissima encefalopatia a esordio
neonatale, anche se sono stati registrati casi con esordio più tardivo fino a 18 mesi, il deficit è
nel catabolismo della lisina che porta all’inattivazione del piridossal-fosfato. Questa condizione
è refrattaria a tutti i farmaci antiepilettici ma la supplementazione di vit.B6 permette di
condurre una vita normale dal punto di vista psicomotorio. Un ritardo di diagnosi comporta
grave morbilità per il paziente e problematiche legali per il medico.
Un difetto di Piridossal-fosfato, simile alle crisi epilettiche reattive del deficit da vitamina B6,
porta a microcefalia e ipotonia, la carenza del PNPO (piridoss(am)ina 5’-fosfato ossidasi) può
essere più o meno severa delle convulsioni reattive descritte precedentemente parlando del
deficit da B6.
