2.9 Chimie parasympathique Flashcards

1
Q

Nommez les 3 amines tertiaires impliqués dans le traitement du Parkinson.

A
  • Trihexyphenidyl (Apo-Trihex)
  • Benztropine (Cogentin)
  • Orphénadrine
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Q

Quelle est la particularité structurale du trihexyphenidyl (apo-trihex) ?

A

Cycle pipéridine

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3
Q

Quelle est la particularité structurale du benztropine (cogentin) ?

A

Structure bicyclique de l’atropine

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4
Q

Quel amine tertiaire passe facilement la BHE ?

A

Orphénadrine

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5
Q

Pour quelles indications l’orphénadrine est utilisé ?

A

•Utilisé dans le traitement des spasmes musculaires et certains symptômes de la maladie de Parkinson

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6
Q

QSJ

A

Orphénadrine

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7
Q

Concernant les antagonistes muscariniques :

Groupement amine tertiaire ou quaternaire: c’est la forme __ qui est fixée au récepteur. Les dérivés __ sont plus actifs.

A

Groupement amine tertiaire ou quaternaire: c’est la forme ionisée qui est fixée au récepteur. Les dérivés ammoniums quaternaires sont plus actifs.

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8
Q

Concernant les antagonistes muscariniques :

.Les substituants sur l’N sont de nature __ (Me, Et, ou cyclique)

A

.Les substituants sur l’N sont de nature alkyle (Me, Et, ou cyclique)

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9
Q

Concernant les antagonistes muscariniques :

Les antagonistes les plus puissants ont un X en __ mais celui-ci n’est pas essentiel. Il peut être remplacé par un __ ou un __ et même un __.

A

Les antagonistes les plus puissants ont un X en ester (COO) mais celui-ci n’est pas essentiel. Il peut être remplacé par un alcool ou un éther et même un carbinol.

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10
Q

Concernant les antagonistes muscariniques :

R3 peut être un atome d’_ ou un __ (OH, CH2OH ou CONH2)

A

R3 peut être un atome d’H ou un substituant (OH, CH2OH ou CONH2)

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11
Q

Concernant les antagonistes muscariniques :

Au moins un des substituants (R1, R2) doit être un __ ou __. Ce groupement confère la __, les interactions hydrophobes et Van der Waals, et bloque les effets __

A

Au moins un des substituants (R1, R2) doit être un cycle aliphatique ou aromatique. Ce groupement confère la liposolubilité, les interactions hydrophobes et Van der Waals, et bloque les effets agonistes

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12
Q

Concernant les antagonistes muscariniques :

Courte chaîne aliphatique (n = 2 à 4). Les antagonistes les plus puissants ont _ __ .

A

Courte chaîne aliphatique (n = 2 à 4). Les antagonistes les plus puissants ont 2 CH2.

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13
Q

Quelle molécule est un alcaloïde du tabac ?

A

Nicotine

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14
Q

Nommez les 2 classes d’agonistes nicotiniques.

A
  • Alcaloïdes du tabac
  • Agonistes synthétiques
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15
Q

QSJ

A

NICOTINE

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16
Q

Quel est le pKa de la nicotine?

Quel type de molécule ?

A

pKa : 8 et 3

Base faible

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17
Q

Comment la nicotine est métabolisée ?

A

Principalement par N-déméthylation dont le dérivé N-nitrosé formé par l’action des nitrates de l’estomac est bioactivé en agents cancérigènes.

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18
Q

Quel est le t1/2 de la nicotine ?

Quel est le t1/2 de la nornicotine ?

A

Nicotine = 2-3h

Nornicotine = 16-20h

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19
Q

Quelle est la pharmacodynamie de la Varénicline?

A

Agoniste partielle des récepteurs nicotiniques neuronaux α4β2 (efficacité de 13 % vs nicotine), elle se lie avec une affinité supérieure à celle de la nicotine

Elle empêche la liaison de la nicotine au récepteur (effet antagoniste).

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20
Q

Quelles sont les 2 catégories de récepteurs NICOTINIQUES avec une distribution différente ?

A

1) dans les synapses ganglionaires
2) aux jonctions neuromusculaires des muscles squelettiques

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21
Q

Les 2 catégories de nicotiniques sont des récepteurs à ___ et _ molécules d’ACh sont nécessaires pour initier l’effet agoniste.

A

Les 2 catégories de nicotiniques sont des récepteurs à CANAUX IONIQUES et 2 molécules d’ACh sont nécessaires pour initier l’effet agoniste.

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22
Q

Quelle est la structure des récepteurs nicotiniques ?

A

Les récepteurs nicotiniques sont des pentamères possédants 4 types différents de sous-unités (2 x α, β, γ, δ) dont deux sous-unités alpha liantes par récepteur.

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23
Q

Quelle est la différence entre les antagonistes nicotiniques?

A
  • Ils sont différentiés par la distance des 2 sites de fixation
  • Lorsque 5 à 6 C, bloquent les récepteurs nicotiniques ganglonaires
  • Faibles antagonistes neuromusculaires
  • Lorsque 9 à 12 C, bloquent les récepteurs nicotiniques neuromusculaires
  • Faibles antagonistes ganglionaires
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24
Q

Sur la photo suivante, est-ce un antagoniste nicotinique qui bloque les récepteurs ganglionnaires ou neuromusculaires ?

A

Neuromusculaire

CAR 9-12 C = long

25
Quelles sont les **caractéristiques** des **bloqueurs neuromusculaires**?
Groupes de molécules dont les **deux pôles azotés et ionisés** (ium) respectent la distance de **9 à 12 C** (1.15 nm) entre les deux sites de fixation de l’ACh
26
Quels sont les **2 groupes** de bloqueurs neuromusculaires ?
1) les agents dépolarisants 2) les agents non-dépolarisants
27
Expliquer comment fonctionne les **agents DÉPOLARISANTS.**
* Ces molécules **se lient au récepteur nicotinique** et agit dans un premier temps comme un **agoniste** et provoque une brève contraction du muscle. * Dès que cet effet s’est produit, la **molécule reste ancré** dans son récepteur, ce qui empêche l’ACh d’y accéder. * De ce fait, la substance **agit à présent en tant qu’antagoniste**. On appelle ces molécules des antagonistes dépolarisants.
28
Les **agents dépolarisants** sont utilisés pour \_\_
Lors de l’intubation endotrachéale Relaxant musculaire à **court terme**
29
Nommez les 2 types d'**agents non dépolarisants** utilisé lors des anesthésies pour l'intubation et la relaxation musculaire.
1) Dérivés isoquinoline =\> Atracurium (tracrium) 2) Dérivés aminostéroïdes =\> Rocuronium (Zemuron)
30
L’acétylcholinestérase hydrolyse la fonction ester de l’ACh pour générer de la \_\_.
CHOLINE
31
Combien de molécules d'ACh l'AChE hydrolyse-t-elle par seconde ?
25 000 par seconde
32
VF Il y a assez d’enzyme AChE dans la fente synaptique pour hydrolyser 300 millions molécules d’ACh en 1 milliseconde.
VRAI
33
Combien de molécules d'ACh un potentiel d'action libère-t-il ?
3 millions
34
Expliquer le mécanisme réactionnel de l'AChE (4 étapes).
A. L’ACh s’approche de l’AChE et s’y amarre. Dans la poche enzymatique, la **sérine joue le rôle d’un nucléophile** et un intermédiaire tétraédrique est formé. B. Sous catalyse base/acide de l’histidine, le **groupe carbonyle se reforme** par élimination de la **partie alcool** de l’ester (i.e. expulsion de la choline). La **partie acyle** de l’ACh est à présent liée de manière **_covalente_** au site actif. C. L’eau fonctionne comme nucléophile, en **attaquant le groupe acyle**. Un intermédiaire tétraédrique est formé et sous catalyse base/acide de l’histidine le **groupe carbonyle se reforme.** D. La serine retrouve son indépendance, de l’acide éthanoïque **quitte le site actif** et le cycle peut recommencer avec une nouvelle molécule d’ACh.
35
Concernant les **inhibiteurs réversibles,** les études SAR ont démontré que : ## Footnote * La fonction __ est essentielle; * Le cycle __ est important; * L’\_\_du cycle pyrrolidine est important (pKa ~8) car c’est la forme __ qui est active.
* La fonction **_carbamate_** est essentielle; * Le cycle **_benzénique_** est important; * L’**_azote_** du cycle pyrrolidine est important (pKa ~8) car c’est la forme **_ionisée_** qui est active.
36
Nommez **2 inhibiteurs réversibles** nicotinique qui sont HYDROLYSÉS beaucoup plus lentement par l'enzyme.
* Néostigmine (Prostigmin) * Pyridostigmine (Mestinon)
37
Nommez 1 inhibiteur **réversible** nicotinique qui n'est PAS hydrolysé pas l'enzyme.
Edrophonium (Enlon)
38
Comment fonctionne les **inhibiteurs réversibles** nicotiniques ?
Compétitionne avec l'ACh pour le site actif
39
Quelle est la différence entre le temps d'hydrolyse de l'ACh et celui d'hydrolyse des **stigmines**?
* L’AChE hydrolyse l’ACh et se regénère en quelques **microsecondes** * Les inhibiteurs de types «stigmines» se font hydrolysés plus lentement et l’enzyme se régénère aussi plus lentement (**quelques minutes**)
40
Pourquoi l'hydrolyse des **stigmines** est plus lente ?
Présence d'un **ester carbamique** * Hydrolyse de l’ester (**rapide**) * Hydrolyse d’un carbamate (plus **lente**)
41
Il y a des fibres cholinergiques dans le SNC et l’ACh est un neurotransmetteur qui a un rôle prédominant dans plusieurs fonctions physiologiques comme : \_\_\_\_
– l’équilibre, – les mouvements, – l’excitation, – le sommeil, – la fatigue, – l’anxiété, – la sensation de douleur et – plusieurs fonctions cognitives [apprentissage, attention, mémoire, expressions des sentiments, satisfaction (dépendance)].
42
Un déséquilibre cholinergique est impliqué dans certaines pathologies comme \_\_\_.
les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, certaines formes d’épilepsie, de dépression, de schizophrénie et d’autisme.
43
Quelle est la caractéristique principale de l'AChEI comme traitement de l'Alzheimer ?
Une plus **grande liposolubilité** permettant une distribution au SNC.
44
Expliquer comment la **rivastigmine (exelon)** fonctionne.
Inhibiteur **réversible de l’AChE** de type carbamate.
45
Comment la **rivastigmine (exelon)** est éliminée ?
Complètement éliminé par biotransformation par **hydrolyse et conjugaison** et très peu par le cytochrome P450
46
t 1/2 de la rivastigmine = ? Durée d'action ?
t 1/2 de la rivastigmine = **1-2 h** Durée d'action = 10h
47
Quel est le pKa de la **rivastigmine (exelon)**?
8,9
48
Quelle molécule est un **inhibiteur irréversible nicotinique**?
* **Organophosphates** (ester de phosphate) * Issue des gaz de combat * Ils sont aussi utilisés dans plusieurs pesticides et insecticides
49
Comment les gaz de combat (inhibiteur irréversible) sont absorbés ?
Inhalation et peau
50
Quelle est la différence importante entre les AChEI réversible de type stigmines et les irréversibles ?
Ces derniers (irréversibles) subissent un **processus de maturation** qui augmente drastiquement la durée d’action.
51
Quelles sont les différentes réactions qui font partie du processus de maturation des AChEI irréversibles ?
* Le **phosphore est beaucoup moins électrophile** à cause de la délocalisation des électrons le rendant **moins enclin à subir une autre hydrolyse** * Le complexe mature **ne peut plus subir d’attaque nucléophile** et la régénération de l’enzyme active devient impossible. * La maturation est possible seulement sur les AchEI contenant **au moins un P-O** * Le temps nécessaire à la maturation varie selon la **nature du lien P-O**
52
Quand les antidotes contre les AChEI irréversibles sont-ils efficaces ?
AVANT la maturation
53
Nommez 2 antidotes des AChEI.
1. Atropine 2. Pralidoxine
54
Quelles caractéristiques de la **pralidoxine** en font un antidote des AChEI ?
– L’hydrolyse des ester de phosphates par l’eau est **plus lente** que celle des esters de carboxylates. – Une molécule avec un **pouvoir nucléophile meilleur** que l’eau
55
Nommez 1 AChEI irréversible en **pharmacothérapie.**
Ecothiopate (Phospholine iodide) Solution ophtalmique
56
Pour quelle raison le **ecothiopate (phospholine iodide)** est-il utilisé ?
* Antihypertenseur oculaire * Traitement du glaucome chronique
57
La présence de quelle molécule sur l'**ecothiopate** augmente sa sélectivité pour l'AChE ?
Présence de l'ammonium
58
Jusqu'à combien de temps peut-on observé les effets de la diminution de la pression intraoculaire de l'**ecothiopate**?
4 semaines