2.8 Chimie parasympathique

Question 1

Quels sont les rôles de la chimie pharmaceutique en sciences pharmaceutiques ?

Answer 1

• Isolation d’une molécule bioactive à partir d’un produit naturel.
• Identification de la structure chimique d’une molécule bioactive et détermination de ses propriétés physicochimiques.
• Synthèse et criblage de chimiothèques pour la découverte de molécules bioactives.
• Optimisation par étude de la relation structure chimique - activité biologique.
• Étude de la biotransformation et de la stabilité du médicament.

Question 2

L’acétylcholine (ACh) est l’agoniste __ de tous les récepteurs.

Answer 2

PHYSIOLOGIQUE

Question 3

Les récepteurs muscariniques et nicotiniques ont des agonistes et antagonistes qui leur sont __.

Answer 3

SPÉCIFIQUES

Question 4

Décrivez la structure chimique de l’ACh. ***

Answer 4

Ammonium quaternaire et une fonction ester espacée d’une chaîne alphatique de deux carbones.

Question 5

Décrivez la structure chimique de la muscarine. ***

Answer 5

Ammonium quaternaire et présence d’un cycle furane dans lequel l’O est distancé de 2 C de l’ammonium quaternaire.

Question 6

Décrivez la structure chimique de la nicotine. ***

Answer 6

Deux groupes aminés (tertiaires) intégrés dans des cycles pyridine et pyrrolidine (à 5 sommets), respectivement.

Question 7

Quel récepteur à l’ACh est couplé aux protéines G ?

Answer 7

MUSCARINIQUE

Question 8

Quel récepteur à l’ACh est un récepteur à canal ionique ?

Answer 8

Nicotinique

Question 9

Comment l’ACh est-elle synthétisée chimiquement ?

Answer 9

Question 10

Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’ACh ?

Answer 10

La choline extracellulaire est réabsorbée par transport actif dans la synapse terminale

Cette réabsorption de la choline est l’étape limitante de la biosynthèse de l’ACh.

Question 11

Quelle enzyme contrôle l’activité physiologique de l’ACh ?

Answer 11

AChE

Question 12

Où l’AChE se situe-t-elle ?

Answer 12

Présente dans la fente synaptique

Question 13

Combien y a-t-il de récepteurs muscariniques ?

Answer 13

5 (M1 à M5)

Question 14

Les médicaments agonistes ou antagonistes utilisés en thérapeutique démontrent __ de sélectivité (sauf les plus récents) dans leurs interactions avec les différents récepteurs muscariniques.

Answer 14

PEU

Question 15

Concernant les agonistes muscariniques :

• L’__ est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (ether, lactone)
• Les molécules plus volumineuses sont __ active
• Des groupes esters plus encombrés font __ l’activité

Answer 15

• L’ester est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (ether, lactone)
• Les molécules plus volumineuses sont moins active
• Des groupes esters plus encombrés font chuter l’activité

Question 16

Concernant les agonistes muscariniques :

• L’__ est indispensable
• L’N doit porter au moins __ (CH3 )
• Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux se traduit par une __.

Answer 16

• L’azote (N) chargé + est indispensable
• L’N doit porter au moins 2 méthyles (CH3 )
• Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux se traduit par une baisse de l’activité.

Question 17

Concernant les agonistes muscariniques :

• La distance entre l’__ et l’__ est importante
• Le pont __ ne peut pas être allongé
• Seulement le __ peut être substitué

Answer 17

• La distance entre l’ester et l’azote est importante
• Le pont éthyle ne peut pas être allongé
• Seulement le Cβ peut être substitué

Question 18

Nommez les agonistes muscariniques.

Answer 18

• Acétylcholine
• Carbachol
• Méthacoline
• Béthanechol
• Muscarine
• Pilocarpine

Question 19

Quels agonistes muscariniques sont SEULEMENT sélectif au récepteurs muscariniques?

Answer 19

• Béthanechol
• Muscarine
• Pilocarpine

Question 20

Quels agonistes muscariniques sont hydrolysés par l’AChE ?

Answer 20

• Acétylcholine
• Métacholine

Question 21

Pourquoi l’ACh n’est d’aucune utilité thérapeutique ?

Answer 21

Même administrée par voie intraveineuse, elle est hydrolysée rapidement.

Question 22

Quels changements moléculaires ont pour effet d’abolir l’effet hydrolytique de l’AChE pour les agonistes muscariniques ?

Answer 22

Substituer le groupement ester (acétoxy) de l’ACh pour un groupement carbamate (H2N-COO-), un groupement éther (muscarine) ou incorporer la fonction ester dans une structure cyclique (pilocarpine) abolit l’effet hydrolytique de l’AChE.

Question 23

Quels changements moléculaires ont pour effet d’abolir l’effet nicotinique pour les agonistes muscariniques sans modifier l’effet muscarinique ?

Answer 23

La substitution d’un méthyle sur le carbone β

Question 24

La pilocarpine est un alcaloïde naturel. C’est une amine __ (pKa=7.1) dont la forme non-ionisée est __ absorbée par __.

Answer 24

La pilocarpine est un alcaloïde naturel. C’est une amine tertiaire (pKa=7.1) dont la forme non-ionisée est bien absorbée par diffusion passive.

Question 25

Les premiers antagonistes muscariniques étaient des produits naturels et, en particulier, des \_\_, lesquels sont des composés organiques et basiques extraits de végétaux.

Answer 25

Les premiers antagonistes muscariniques étaient des produits naturels et, en particulier, des **_alcaloïdes,_** lesquels sont des composés organiques et basiques extraits de végétaux.

Question 26

Quelle plante contient des antagonistes muscariniques et est toxique ?

Answer 26

Belladone

Question 27

Quelle énantiomère de l'**atropine** est le plus actif ?

Answer 27

Forme L (S) est 100x plus active que la forme D (R)

Question 28

Comment l'**atropine** est métabolisée ? Quel est son t 1/2 ?

Answer 28

Hydrolyse t1/2 = 2 à 3h

Question 29

Pour quelles raisons l'**atropine** a-t-elle été utilisée ?

Answer 29

Diminuer la motilité du tractus intestinal et pour contrecarrer les effets des empoissonnements avec des inhibiteurs de l’AChE.

Question 30

Quel est le pKa de l'**atropine**?

Answer 30

9.4

Question 31

La liposolubilité d'une molécule organique dans un solvant organique comme l'éther diéthylique, le chloroforme ou le benzène est fonction des interactions des liaisons __ (chaîne aliphatique, cycle aromatique) de la molécule organique avec celles du solvant.

Answer 31

La liposolubilité d'une molécule organique dans un solvant organique comme l'éther diéthylique, le chloroforme ou le benzène est fonction des interactions des liaisons **_carbone-carbone lipophiles_** (chaîne aliphatique, cycle aromatique) de la molécule organique avec celles du solvant.

Question 32

La solubilité de cette molécule organique en milieu aqueux (hydrosolubilité) sera fonction des interactions entre les atomes des groupements __ (NH2 , OH, COOH, CONH2 , etc...). contenus dans la molécule avec ceux des molécules d'eau.

Answer 32

La solubilité de cette molécule organique en milieu aqueux (hydrosolubilité) sera fonction des interactions entre les atomes des groupements **_polaires_** (NH2 , OH, COOH, CONH2 , etc...). contenus dans la molécule avec ceux des molécules d'eau.

Question 33

Comme la presque totalité des médicaments sont des acides (COOH) ou des bases (NH2 ) faibles, la formation de __ comme un sel sodique pour un acide carboxylique (COO- Na+ ) ou un chlorhydrate pour une base (NH3 +Cl- ) __ grandement l'hydrosolubilité des médicaments dans les liquides biologiques

Answer 33

Comme la presque totalité des médicaments sont des acides (COOH) ou des bases (NH2 ) faibles, la formation de **_sel ionique_** comme un sel sodique pour un acide carboxylique (COO- Na+ ) ou un chlorhydrate pour une base (NH3 +Cl- ) **_facilitera_** grandement l'hydrosolubilité des médicaments dans les liquides biologiques

Question 34

Concernant la **SCOPOLAMINE :** ## Footnote * __ active que l’atropine. * Se distingue par la présence d’un __ additionnel. * Utilisée pour traiter le \_\_

Answer 34

* **_Plus_** active que l’atropine. * Se distingue par la présence d’un **_pont oxygéné_** additionnel. * Utilisée pour traiter le **_mal des transports_**

Question 35

Concernant l'**HOMATROPINE :** ## Footnote * __ active que l’atropine * Utilisé en ophtalmologie pour __ (agent mydriatique et cycloplégique)

Answer 35

* **_Moins_** active que l’atropine * Utilisé en ophtalmologie pour **_dilater les pupilles_** (agent mydriatique et cycloplégique)

Question 36

Concernant les **dérivés de l'ATROPINE**, il a été démontré que : ## Footnote – le groupe __ doit être volumineux – l’encombrement doit être disposé adéquatement – Il existe des __ à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh. – Ces régions hydrophobes surnuméraires flanquent le site de fixation de l’ACh donnant l’aspect d’un _ ou d’un _ au site de liaison

Answer 36

– le groupe **_acyle_** doit être volumineux – l’encombrement doit être disposé adéquatement – Il existe des **_régions liantes_** à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh. – Ces régions hydrophobes surnuméraires flanquent le site de fixation de l’ACh donnant l’aspect d’un **_Y_** ou d’un **T** au site de liaison

Question 37

Que signifie les interactions supplémentaires sur les produits dérivés de l'**atropine** synthétique ?

Answer 37

Les modifications conformationnelles qui sont induites au niveau du récepteur **seront différentes de celles qu’induirait l’ACh.** Ceci aura pour effet de bloquer la réponse biologique qui devrait être relayée à ce niveau. Tant que cet antagoniste restera fixé à ce récepteur, l’ACh sera dans l’**impossibilité de s’y ancrer** et de transmettre son message au-delà.

Question 38

Quelles sont les principales modifications dans le développement de produits synthétiques dérivés de l'**atropine**?

Answer 38

ajouter des **groupements hydrophobes volumineux** sur les molécules actives

Question 39

Quelle molécule est capable de s'**ancrer solidement** dans le récepteur muscarinique ?

Answer 39

Propanthékine

Question 40

Pourquoi le développement d'un éventail d'antagoniste muscarinique est intéressant comme médicament ?

Answer 40

Pas mal d’entre eux présentent une **sélectivité vis-àvis d’organes particuliers.**

Question 41

Nommez les **2 catégories** d'antagoniste muscarinique.

Answer 41

a) les ammoniums quaternaire; b) les amines tertiaires

Question 42

Nommez les principales caractéristiques des **ammoniums quaternaires**.

Answer 42

- complètement ionisée - absorption orale très faible - agissent localement

Question 43

Nommez les 2 **ammoniums quaternaires**.

Answer 43

* Ipratropium (atrovent) * Tiotropium (spiriva)

Question 44

Quelle est la structure chimique de l'**Ipratropium (Atrovent) ?**

Answer 44

* dérivé ammonium quaternaire de l’atropine * fusion d’un cyclohexane et pyrrolidine

Question 45

Quelle est la structure chimique du **Tiotropium (Spiriva) ?**

Answer 45

* Présence de la structure tricyclique époxytropanium, * fonction ester reliée par un carbone quaternaire substitué d’un hydroxyle (carbinol) et de deux cycles thiophènes.

Question 46

À quoi sert l'Ipratropium (Atrovent) ?

Answer 46

Bronchodilatateur anticholinergique

Question 47

À quoi est dû la longue durée d'action du **triotropium** (spiriva) ?

Answer 47

Sa longue durée d’action est due au fait qu’il **se dissocie lentement** des récepteurs muscariniques.

Question 48

Quelles sont les **caractéristiques** des **amines tertiaires**?

Answer 48

* Ce sont des amines tertiaires (pKa 8-9) qui sont **très bien absorbées oralement.** * Les molécules les **plus liposolubles** ont l’**N terminal** incorporé dans un cycle.

Question 49

Quelle est la sélectivité du **dicyclomine (bentylol)**?

Answer 49

M1 , M3 \> M2

Question 50

VF Le dicyclomine (bentylol) est plus puissant que l'Atropine.

Answer 50

FAUX 72% de la puissance de l'atropine

Question 51

Pour quelle indication le **dicyclomine (bentylol)** est utilisé ?

Answer 51

Antispasmodique Utilisé dans le traitement du colon irritable

Question 52

Quel est le pKa de la **dicyclomine (Bentylol)**?

Answer 52

8,9 (présence d'un N)

Question 53

QSJ

Answer 53

Dicyclomine