2.8 Chimie parasympathique Flashcards
Quels sont les rôles de la chimie pharmaceutique en sciences pharmaceutiques ?
- Isolation d’une molécule bioactive à partir d’un produit naturel.
- Identification de la structure chimique d’une molécule bioactive et détermination de ses propriétés physicochimiques.
- Synthèse et criblage de chimiothèques pour la découverte de molécules bioactives.
- Optimisation par étude de la relation structure chimique - activité biologique.
- Étude de la biotransformation et de la stabilité du médicament.
L’acétylcholine (ACh) est l’agoniste __ de tous les récepteurs.
PHYSIOLOGIQUE
Les récepteurs muscariniques et nicotiniques ont des agonistes et antagonistes qui leur sont __.
SPÉCIFIQUES
Décrivez la structure chimique de l’ACh. ***
Ammonium quaternaire et une fonction ester espacée d’une chaîne alphatique de deux carbones.
Décrivez la structure chimique de la muscarine. ***
Ammonium quaternaire et présence d’un cycle furane dans lequel l’O est distancé de 2 C de l’ammonium quaternaire.
Décrivez la structure chimique de la nicotine. ***
Deux groupes aminés (tertiaires) intégrés dans des cycles pyridine et pyrrolidine (à 5 sommets), respectivement.
Quel récepteur à l’ACh est couplé aux protéines G ?
MUSCARINIQUE
Quel récepteur à l’ACh est un récepteur à canal ionique ?
Nicotinique
Comment l’ACh est-elle synthétisée chimiquement ?
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’ACh ?
La choline extracellulaire est réabsorbée par transport actif dans la synapse terminale
Cette réabsorption de la choline est l’étape limitante de la biosynthèse de l’ACh.
Quelle enzyme contrôle l’activité physiologique de l’ACh ?
AChE
Où l’AChE se situe-t-elle ?
Présente dans la fente synaptique
Combien y a-t-il de récepteurs muscariniques ?
5 (M1 à M5)
Les médicaments agonistes ou antagonistes utilisés en thérapeutique démontrent __ de sélectivité (sauf les plus récents) dans leurs interactions avec les différents récepteurs muscariniques.
PEU
Concernant les agonistes muscariniques :
- L’__ est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (ether, lactone)
- Les molécules plus volumineuses sont __ active
- Des groupes esters plus encombrés font __ l’activité
- L’ester est important mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (ether, lactone)
- Les molécules plus volumineuses sont moins active
- Des groupes esters plus encombrés font chuter l’activité
Concernant les agonistes muscariniques :
- L’__ est indispensable
- L’N doit porter au moins __ (CH3 )
- Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux se traduit par une __.
- L’azote (N) chargé + est indispensable
- L’N doit porter au moins 2 méthyles (CH3 )
- Un 3e groupe alkyle plus volumineux que CH3 est toléré, mais la présence de plus d’un groupe alkyle volumineux se traduit par une baisse de l’activité.
Concernant les agonistes muscariniques :
- La distance entre l’__ et l’__ est importante
- Le pont __ ne peut pas être allongé
- Seulement le __ peut être substitué
- La distance entre l’ester et l’azote est importante
- Le pont éthyle ne peut pas être allongé
- Seulement le Cβ peut être substitué
Nommez les agonistes muscariniques.
- Acétylcholine
- Carbachol
- Méthacoline
- Béthanechol
- Muscarine
- Pilocarpine
Quels agonistes muscariniques sont SEULEMENT sélectif au récepteurs muscariniques?
- Béthanechol
- Muscarine
- Pilocarpine
Quels agonistes muscariniques sont hydrolysés par l’AChE ?
- Acétylcholine
- Métacholine
Pourquoi l’ACh n’est d’aucune utilité thérapeutique ?
Même administrée par voie intraveineuse, elle est hydrolysée rapidement.
Quels changements moléculaires ont pour effet d’abolir l’effet hydrolytique de l’AChE pour les agonistes muscariniques ?
Substituer le groupement ester (acétoxy) de l’ACh pour un groupement carbamate (H2N-COO-), un groupement éther (muscarine) ou incorporer la fonction ester dans une structure cyclique (pilocarpine) abolit l’effet hydrolytique de l’AChE.
Quels changements moléculaires ont pour effet d’abolir l’effet nicotinique pour les agonistes muscariniques sans modifier l’effet muscarinique ?
La substitution d’un méthyle sur le carbone β
La pilocarpine est un alcaloïde naturel. C’est une amine __ (pKa=7.1) dont la forme non-ionisée est __ absorbée par __.
La pilocarpine est un alcaloïde naturel. C’est une amine tertiaire (pKa=7.1) dont la forme non-ionisée est bien absorbée par diffusion passive.
Les premiers antagonistes muscariniques étaient des produits naturels et, en particulier, des __, lesquels sont des composés organiques et basiques extraits de végétaux.
Les premiers antagonistes muscariniques étaient des produits naturels et, en particulier, des alcaloïdes, lesquels sont des composés organiques et basiques extraits de végétaux.
Quelle plante contient des antagonistes muscariniques et est toxique ?
Belladone
Quelle énantiomère de l’atropine est le plus actif ?
Forme L (S) est 100x plus active que la forme D (R)
Comment l’atropine est métabolisée ?
Quel est son t 1/2 ?
Hydrolyse
t1/2 = 2 à 3h
Pour quelles raisons l’atropine a-t-elle été utilisée ?
Diminuer la motilité du tractus intestinal et pour contrecarrer les effets des empoissonnements avec des inhibiteurs de l’AChE.
Quel est le pKa de l’atropine?
9.4
La liposolubilité d’une molécule organique dans un solvant organique comme l’éther diéthylique, le chloroforme ou le benzène est fonction des interactions des liaisons __ (chaîne aliphatique, cycle aromatique) de la molécule organique avec celles du solvant.
La liposolubilité d’une molécule organique dans un solvant organique comme l’éther diéthylique, le chloroforme ou le benzène est fonction des interactions des liaisons carbone-carbone lipophiles (chaîne aliphatique, cycle aromatique) de la molécule organique avec celles du solvant.
La solubilité de cette molécule organique en milieu aqueux (hydrosolubilité) sera fonction des interactions entre les atomes des groupements __ (NH2 , OH, COOH, CONH2 , etc…). contenus dans la molécule avec ceux des molécules d’eau.
La solubilité de cette molécule organique en milieu aqueux (hydrosolubilité) sera fonction des interactions entre les atomes des groupements polaires (NH2 , OH, COOH, CONH2 , etc…). contenus dans la molécule avec ceux des molécules d’eau.
Comme la presque totalité des médicaments sont des acides (COOH) ou des bases (NH2 ) faibles, la formation de __ comme un sel sodique pour un acide carboxylique (COO- Na+ ) ou un chlorhydrate pour une base (NH3 +Cl- ) __ grandement l’hydrosolubilité des médicaments dans les liquides biologiques
Comme la presque totalité des médicaments sont des acides (COOH) ou des bases (NH2 ) faibles, la formation de sel ionique comme un sel sodique pour un acide carboxylique (COO- Na+ ) ou un chlorhydrate pour une base (NH3 +Cl- ) facilitera grandement l’hydrosolubilité des médicaments dans les liquides biologiques
Concernant la SCOPOLAMINE :
- __ active que l’atropine.
- Se distingue par la présence d’un __ additionnel.
- Utilisée pour traiter le __
- Plus active que l’atropine.
- Se distingue par la présence d’un pont oxygéné additionnel.
- Utilisée pour traiter le mal des transports
Concernant l’HOMATROPINE :
- __ active que l’atropine
- Utilisé en ophtalmologie pour __ (agent mydriatique et cycloplégique)
- Moins active que l’atropine
- Utilisé en ophtalmologie pour dilater les pupilles (agent mydriatique et cycloplégique)
Concernant les dérivés de l’ATROPINE, il a été démontré que :
– le groupe __ doit être volumineux
– l’encombrement doit être disposé adéquatement
– Il existe des __ à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh.
– Ces régions hydrophobes surnuméraires flanquent le site de fixation de l’ACh donnant l’aspect d’un _ ou d’un _ au site de liaison
– le groupe acyle doit être volumineux
– l’encombrement doit être disposé adéquatement
– Il existe des régions liantes à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh.
– Ces régions hydrophobes surnuméraires flanquent le site de fixation de l’ACh donnant l’aspect d’un Y ou d’un T au site de liaison
Que signifie les interactions supplémentaires sur les produits dérivés de l’atropine synthétique ?
Les modifications conformationnelles qui sont induites au niveau du récepteur seront différentes de celles qu’induirait l’ACh.
Ceci aura pour effet de bloquer la réponse biologique qui devrait être relayée à ce niveau.
Tant que cet antagoniste restera fixé à ce récepteur, l’ACh sera dans l’impossibilité de s’y ancrer et de transmettre son message au-delà.
Quelles sont les principales modifications dans le développement de produits synthétiques dérivés de l’atropine?
ajouter des groupements hydrophobes volumineux sur les molécules actives
Quelle molécule est capable de s’ancrer solidement dans le récepteur muscarinique ?
Propanthékine
Pourquoi le développement d’un éventail d’antagoniste muscarinique est intéressant comme médicament ?
Pas mal d’entre eux présentent une sélectivité vis-àvis d’organes particuliers.
Nommez les 2 catégories d’antagoniste muscarinique.
a) les ammoniums quaternaire;
b) les amines tertiaires
Nommez les principales caractéristiques des ammoniums quaternaires.
- complètement ionisée
- absorption orale très faible
- agissent localement
Nommez les 2 ammoniums quaternaires.
- Ipratropium (atrovent)
- Tiotropium (spiriva)
Quelle est la structure chimique de l’Ipratropium (Atrovent) ?
- dérivé ammonium quaternaire de l’atropine
- fusion d’un cyclohexane et pyrrolidine
Quelle est la structure chimique du Tiotropium (Spiriva) ?
- Présence de la structure tricyclique époxytropanium,
- fonction ester reliée par un carbone quaternaire substitué d’un hydroxyle (carbinol) et de deux cycles thiophènes.
À quoi sert l’Ipratropium (Atrovent) ?
Bronchodilatateur anticholinergique
À quoi est dû la longue durée d’action du triotropium (spiriva) ?
Sa longue durée d’action est due au fait qu’il se dissocie lentement des récepteurs muscariniques.
Quelles sont les caractéristiques des amines tertiaires?
- Ce sont des amines tertiaires (pKa 8-9) qui sont très bien absorbées oralement.
- Les molécules les plus liposolubles ont l’N terminal incorporé dans un cycle.
Quelle est la sélectivité du dicyclomine (bentylol)?
M1 , M3 > M2
VF
Le dicyclomine (bentylol) est plus puissant que l’Atropine.
FAUX
72% de la puissance de l’atropine
Pour quelle indication le dicyclomine (bentylol) est utilisé ?
Antispasmodique
Utilisé dans le traitement du colon irritable
Quel est le pKa de la dicyclomine (Bentylol)?
8,9 (présence d’un N)
QSJ
Dicyclomine
