2.7 Cytokinen en chemokinen: productie, receptoren en effecten

Question 1

Wat zijn de kenmerken van cytokines?

Answer 1

Glycoproteïne dat gedrag/functie van andere cellen beïnvloedt:
- Kleine, oplosbare eiwitten
- Verdeling in pro en anti-inflammatoir of in de familie
- Hebben effecten die sterk procesfase- en concentratie-afhankelijk zijn
- Worden geproduceerd door, en hebben effect op, verschillende celtypen van alle weefsels (Alleen niet op immuuncellen)
- Letterlijk cel bewegers

Question 2

Welke typen cytokines zijn er?

Answer 2

• Groeifactoren: Cytokine dat de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert (Bijv. GM-CSF/CSF2, Epo)
• Chemokinen: Cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen (Bijv. CCL2/MCP-1, CXCL12/SDF-1)
• Overig: o.a. interleukines: Cytokines met andere functionele effecten, zoals activerend of remmend (Bijv. IL-1, IFN-y of TGF-bèta)

Question 3

Wat is pleiotropie?

Answer 3

Beïnvloeding van meerdere celtypen met uiteenlopende effecten

Question 4

Wat is redundantie?

Answer 4

Overlappende functie:
- Bijv. IL1 met IL6 en TNF-a

Question 5

Welke type effecten kunnen cytokinen hebben?

Answer 5

• Paracrien: Op cel in de buurt (Lokaal)
• Autocrien: Op eigen cel (Lokaal)
• Endocrien: Via bloedbaan (Systemisch)

Question 6

Hoe kunnen cytokinen elkaar beïnvloeden?

Answer 6

Ze functioneren in een netwerk, waarbij ze:
- Additie: Bij elkaar optellen
- Synergie: Versterking
- Inhibitie: Remming

Question 7

Hoe beïnvloeden IL1, IL6 en TNF-a elkaar?

Answer 7

• IL1 en TNF-a stimuleren elkaar
• IL1 en TNF-a stimuleren los en synergetisch IL6
• IL6 remt IL1 en TNF-a

Question 8

Welke effecten hebben IL1, IL6 en TNF-a?

Answer 8

• Verhoogde permeabiliteit bloedvaten
• Leukocyten activatie
• T-cel activatie
• Koorts
• Productie acute fase eiwitten lever
• Leukocyten productie beenmerg + Verlaagde hart output, trombose en insuline resistentie

Question 9

Wat is het gevolg van een cytokinen storm?

Answer 9

Inflammatoire celdood leidend tot systemische inflammatie

Er is een positieve feedback loop tussen cytokine release en celdood

Question 10

Welke productiemechanismen van cytokinen zijn er?

Answer 10

• Aanwezig op membraan -> in circulatie door enzym activatie (TACE en TNF in macrofagen)
• Aanwezig in vesikels -> in circulatie door degranulatie (IL4 in eosinofielen, MIF in PMN)
• Aanwezig in cytosol als pro-cytokine -> activatie door inflammasoom (Bijv. IL1b in macrofagen)
• De novo transcriptie en translatie -> na cel activatie (Bijv. IL-2 in T-cellen)

Ook al aanwezige (pro-)cytokines worden aangevuld door transcriptie

Question 11

Wat doet IL-6 in lage concentraties?

Answer 11

• Remt IL-1 en TNF
• Verhoogd IL1R antagonist
• Verhoogd IL10
• Verhoogd PMN apoptose
• Verhoogd matrix productie van fibroblasten

Question 12

Wat doet IL6 in normale concentraties?

Answer 12

• Stimuleert PGE2 -> Koorts (Hersenen)
• Stimuleert acute fase respons in de lever
• Stimuleert myelopoiese en osteoclast activiteit (Bot/Beenmerg)
• Stimuleert B-cel proliferatie en IgA switch (Immuunsysteem

Question 13

Wat doet IL6 in hoge concentraties?

Answer 13

• Remt Treg
• Stimuleert Th17
• Activeert endotheel

Question 14

Wat doet IL10 in lage concentraties?

Answer 14

• Remt Th1
• Verlaagd APC MHCII
• Verlaagd Ag presentatie
• Verlaagd pro-inflammatoire cytokinen (Inclusief IL-1, TNF, IL-12, GM-CSF)

Question 15

Wat doet IL10 in normale concentraties?

Answer 15

Stimuleert B-cel overleving en proliferatie

Question 16

Wat doet IL10 in hoge concentraties?

Answer 16

Stimuleert CD8+ T-cellen -> IFN-y productie en cytotoxische granule secretie

Question 17

Welke pro-inflammatoire effecten heeft IFN-y?

Answer 17

• Verhoogde MHC expressie en Ag presentatie
• Stimulatie Th1
• Macrofaag activatie
• Stimulatie plasmacellen

Modulatie op verschillende niveau’s in de signalering van R inclusief veranderingen van het chromatine waardoor genen wel of niet afgeschreven kunnen worden

Question 18

Welke anti-inflammatoire effecten heeft IFN-y?

Answer 18

• Remming T-cel proliferatie en apoptose
• Remming van neutrofielen
• Stimulatie Treg
• Remming Th17 productie

Question 19

Waarom is de timing van macrofaag activatie belangrijk?

Answer 19

• Te vroeg leidt tot suppressie (Bijvoorbeeld van myeloïde suppressor cellen)
• Juiste stadium leidt tot killer macrofagen en killer dendritische cellen
• Te laat leidt tot verlies killing functie

Question 20

Wat zijn de kenmerken van type 1 IFN?

Answer 20

• IFN-a en IFN-b
• Autocriene activatie door binding van IFN-b aan IFNAR -> IFN7 -> IFN-a productie
• Stimulatie IFN-b productie door IRF3 door virus

Question 21

Wat zijn de effecten van type 1 IFN?

Answer 21

• Anti virale respons
• Expressie receptoren voor op NK cellen
• Activatie NK-cellen

Question 22

Welke cellen produceren IFN-a?

Answer 22

Plasmacytoïde dendritische cellen

Question 23

Wat zijn de kenmerken van chemokinen?

Answer 23

• Indeling op structuur: Aantal cysteïnes met zwavelbruggen
• Indeling op functie: Homeostatisch of inflammatoir
• Productie door parenchymcellen of (inflammatoire) leukocyten
• Signalering via JAK STAT

Question 24

Aan welk type receptoren binden de verschillende cytokines?

Answer 24

• Homodimeer of heterodimeer R: Interleukines en interferonen
• Gezamelijke y-keten -> Gedeeld door R voor IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21. Een mutatie hierin zorgt voor X-linked immunodeficiëntie
• Trimeer R: TNF familie
• 7 transmembraan R: Chemokine R

Question 25

Hoe verloopt de JAK STAT pathway?

Answer 25

1) Cytokine bindt aan receptor
2) Dimerisatie en fosforylatie receptor
3) JAK fosforyleert STAT
4) Translocatie STAT naar de kern
5) Transcriptie

Question 26

Waar hangt het effect van cytokinen vanaf?

Answer 26

Procesfase en concentratie

Question 27

Welke cytokines zijn belangrijk bij psoariasis?

Answer 27

• IL17
• IL23
• TNF

Question 28

Welke T-cel gemedieerde auto-immuunziekten zijn er?

Answer 28

• Psoariasis
• M. Crohn
• Reumatoïde artritis
• Colitis Ulcerosa
• MS

Non-HLA auto-immuun genen: Met name cytokines, -R en -signalering
Overlap en verschillen voor specifieke ziekten
TNF remmers geven

Question 29

Welke anti-inflammatoire effecten hebben corticosteroïden?

Answer 29

• Remming fosfolipase A2 (Minder vrijkomst arachidonzuur)
• Remming proliferatie lymfocyten
• Blokkeren activatie NF-kB (Minder productie cytokinen)

Question 30

Welke acute fase eiwitten zijn er?

Answer 30

• CRP
• Complement
• MBL
• SAP

Question 31

Wat zijn de effecten van geactiveerd Hagemanfactor?

Answer 31

• Omzetting trombine -> waardoor omzetting fibrine
• Omzetting kallikreine -> waardoor omzetting bradykinine en plasmine

Question 32

Wat zijn de cellulaire en humorale effecten bij een schade/micro-organismen>

Answer 32

Cellulaire effecten:
- ROS, NO
- Lipiden (Prostaglandines)
- Cytokines, chemokines
- AZ-der: Histamine, Serotonine

Humorale effecten:
- Plasma enzymcascades: Stolling, fibrinolyse, kinine, complement