2.7 Cytokinen en chemokinen: productie, receptoren en effecten Flashcards
Wat zijn de kenmerken van cytokines?
Glycoproteïne dat gedrag/functie van andere cellen beïnvloedt:
- Kleine, oplosbare eiwitten
- Verdeling in pro en anti-inflammatoir of in de familie
- Hebben effecten die sterk procesfase- en concentratie-afhankelijk zijn
- Worden geproduceerd door, en hebben effect op, verschillende celtypen van alle weefsels (Alleen niet op immuuncellen)
- Letterlijk cel bewegers
Welke typen cytokines zijn er?
- Groeifactoren: Cytokine dat de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert (Bijv. GM-CSF/CSF2, Epo)
- Chemokinen: Cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen (Bijv. CCL2/MCP-1, CXCL12/SDF-1)
- Overig: o.a. interleukines: Cytokines met andere functionele effecten, zoals activerend of remmend (Bijv. IL-1, IFN-y of TGF-bèta)
Wat is pleiotropie?
Beïnvloeding van meerdere celtypen met uiteenlopende effecten
Wat is redundantie?
Overlappende functie:
- Bijv. IL1 met IL6 en TNF-a
Welke type effecten kunnen cytokinen hebben?
- Paracrien: Op cel in de buurt (Lokaal)
- Autocrien: Op eigen cel (Lokaal)
- Endocrien: Via bloedbaan (Systemisch)
Hoe kunnen cytokinen elkaar beïnvloeden?
Ze functioneren in een netwerk, waarbij ze:
- Additie: Bij elkaar optellen
- Synergie: Versterking
- Inhibitie: Remming
Hoe beïnvloeden IL1, IL6 en TNF-a elkaar?
- IL1 en TNF-a stimuleren elkaar
- IL1 en TNF-a stimuleren los en synergetisch IL6
- IL6 remt IL1 en TNF-a
Welke effecten hebben IL1, IL6 en TNF-a?
- Verhoogde permeabiliteit bloedvaten
- Leukocyten activatie
- T-cel activatie
- Koorts
- Productie acute fase eiwitten lever
- Leukocyten productie beenmerg + Verlaagde hart output, trombose en insuline resistentie
Wat is het gevolg van een cytokinen storm?
Inflammatoire celdood leidend tot systemische inflammatie
Er is een positieve feedback loop tussen cytokine release en celdood
Welke productiemechanismen van cytokinen zijn er?
- Aanwezig op membraan -> in circulatie door enzym activatie (TACE en TNF in macrofagen)
- Aanwezig in vesikels -> in circulatie door degranulatie (IL4 in eosinofielen, MIF in PMN)
- Aanwezig in cytosol als pro-cytokine -> activatie door inflammasoom (Bijv. IL1b in macrofagen)
- De novo transcriptie en translatie -> na cel activatie (Bijv. IL-2 in T-cellen)
Ook al aanwezige (pro-)cytokines worden aangevuld door transcriptie
Wat doet IL-6 in lage concentraties?
- Remt IL-1 en TNF
- Verhoogd IL1R antagonist
- Verhoogd IL10
- Verhoogd PMN apoptose
- Verhoogd matrix productie van fibroblasten
Wat doet IL6 in normale concentraties?
- Stimuleert PGE2 -> Koorts (Hersenen)
- Stimuleert acute fase respons in de lever
- Stimuleert myelopoiese en osteoclast activiteit (Bot/Beenmerg)
- Stimuleert B-cel proliferatie en IgA switch (Immuunsysteem
Wat doet IL6 in hoge concentraties?
- Remt Treg
- Stimuleert Th17
- Activeert endotheel
Wat doet IL10 in lage concentraties?
- Remt Th1
- Verlaagd APC MHCII
- Verlaagd Ag presentatie
- Verlaagd pro-inflammatoire cytokinen (Inclusief IL-1, TNF, IL-12, GM-CSF)
Wat doet IL10 in normale concentraties?
Stimuleert B-cel overleving en proliferatie
Wat doet IL10 in hoge concentraties?
Stimuleert CD8+ T-cellen -> IFN-y productie en cytotoxische granule secretie
Welke pro-inflammatoire effecten heeft IFN-y?
- Verhoogde MHC expressie en Ag presentatie
- Stimulatie Th1
- Macrofaag activatie
- Stimulatie plasmacellen
Modulatie op verschillende niveau’s in de signalering van R inclusief veranderingen van het chromatine waardoor genen wel of niet afgeschreven kunnen worden
Welke anti-inflammatoire effecten heeft IFN-y?
- Remming T-cel proliferatie en apoptose
- Remming van neutrofielen
- Stimulatie Treg
- Remming Th17 productie
Waarom is de timing van macrofaag activatie belangrijk?
- Te vroeg leidt tot suppressie (Bijvoorbeeld van myeloïde suppressor cellen)
- Juiste stadium leidt tot killer macrofagen en killer dendritische cellen
- Te laat leidt tot verlies killing functie
Wat zijn de kenmerken van type 1 IFN?
- IFN-a en IFN-b
- Autocriene activatie door binding van IFN-b aan IFNAR -> IFN7 -> IFN-a productie
- Stimulatie IFN-b productie door IRF3 door virus
Wat zijn de effecten van type 1 IFN?
- Anti virale respons
- Expressie receptoren voor op NK cellen
- Activatie NK-cellen
Welke cellen produceren IFN-a?
Plasmacytoïde dendritische cellen
Wat zijn de kenmerken van chemokinen?
- Indeling op structuur: Aantal cysteïnes met zwavelbruggen
- Indeling op functie: Homeostatisch of inflammatoir
- Productie door parenchymcellen of (inflammatoire) leukocyten
- Signalering via JAK STAT
Aan welk type receptoren binden de verschillende cytokines?
- Homodimeer of heterodimeer R: Interleukines en interferonen
- Gezamelijke y-keten -> Gedeeld door R voor IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21. Een mutatie hierin zorgt voor X-linked immunodeficiëntie
- Trimeer R: TNF familie
- 7 transmembraan R: Chemokine R
Hoe verloopt de JAK STAT pathway?
1) Cytokine bindt aan receptor
2) Dimerisatie en fosforylatie receptor
3) JAK fosforyleert STAT
4) Translocatie STAT naar de kern
5) Transcriptie
Waar hangt het effect van cytokinen vanaf?
Procesfase en concentratie
Welke cytokines zijn belangrijk bij psoariasis?
- IL17
- IL23
- TNF
Welke T-cel gemedieerde auto-immuunziekten zijn er?
- Psoariasis
- M. Crohn
- Reumatoïde artritis
- Colitis Ulcerosa
- MS
Non-HLA auto-immuun genen: Met name cytokines, -R en -signalering
Overlap en verschillen voor specifieke ziekten
TNF remmers geven
Welke anti-inflammatoire effecten hebben corticosteroïden?
- Remming fosfolipase A2 (Minder vrijkomst arachidonzuur)
- Remming proliferatie lymfocyten
- Blokkeren activatie NF-kB (Minder productie cytokinen)
Welke acute fase eiwitten zijn er?
- CRP
- Complement
- MBL
- SAP
Wat zijn de effecten van geactiveerd Hagemanfactor?
- Omzetting trombine -> waardoor omzetting fibrine
- Omzetting kallikreine -> waardoor omzetting bradykinine en plasmine
Wat zijn de cellulaire en humorale effecten bij een schade/micro-organismen>
Cellulaire effecten:
- ROS, NO
- Lipiden (Prostaglandines)
- Cytokines, chemokines
- AZ-der: Histamine, Serotonine
Humorale effecten:
- Plasma enzymcascades: Stolling, fibrinolyse, kinine, complement
