1.7 Innate immuniteit deel 1

Question 1

Welke humorale receptoren zijn er?

Answer 1

• Complement: C1q, C3
• Collectines: Mannose-Bindend Lectine (MBL), surfactant eiwitten (SP-A, SP-D)
• Ficolines: Ficoline-1, -2, -3
• Pentraxines: C-reactief proteïne (CRP, belangrijk voor in de kliniek wordt vaak gebruikt om te meten na een trauma of infectie), PTX3, Serum Amyloid Proteïne (SAP)

Lijken structureel en functioneel op elkaar. Ze binden bijvoorbeeld een bacterie en werken dan als opsonine (Aanpassing aan lichaamsvreemd organisme zodat ze gefagocyteerd kunnen worden). Complement met bacterie bindt als ligand aan bijvoorbeeld receptor op een macrofaag. Het zijn oplosbare eiwitten in serum en weefselvloeistof. Geproduceerd door hepatocyten (Acute fase eiwitten), epitheel cellen en leukocyten

Question 2

Wat zijn de functies van humorale receptoren?

Answer 2

• Activeren complement cascade
• Werken als opsonine -> Zorgt voor stijging van fagocytose
• Zorgt voor neutralisatie

Lijken beetje op ‘Innate antibodies’

Question 3

Welke cellulaire receptoren zijn er?

Answer 3

• Opsonine: FcR en Complement R
• Ligand: Scavenger en C-type Lectine R
• Supplementair: Toll-like R (TLR), NOD-like R (NLR), RIG-I-like R (RLR) en DNA-sens R (DLR)

Question 4

Wat zijn de kenmerken van de verschillende cellulaire receptoren?

Answer 4

Opsonine:
- Fagocytose + Signaling
- Niet direct binding (Maar door serumeiwitten, antistoffen of door complementen)

(Microbe-)Ligand:
- Fagocytose + Signaling
- Directe binding

Supplementair:
- Signaling (En activatie)
- Directe binding

Question 5

Wat zijn de functies van macrofagen?

Answer 5

• Opname -> afbraak (FcR)
• Herkenning -> activatie (Signaal naar de kern, ontstekingsreactie en uitscheiden van cytokines en chemokinen)

Aanwezig in relatief grote hoeveelheid en hebben een hele grote diversiteit aan receptoren. Fagocyteert pathogenen en fagosoom gaat samen met lysosoom in de cel en pathogeen wordt afgebroken

Ze worden ook wel poortwachter cellen genoemd

Question 6

Welke Fc receptoren hebben een hoge affiniteit?

Answer 6

FcyRI en FceRI
- Binden ook als monomeer zonder Ag

Is bijvoorbeeld belangrijk bij een allergie. Het allergeen zal binden aan de IgE en leidt tot vervolgens tot activatie en tot een reactie.

Neonatale FcR zorgt ervoor dat IgG over de placenta barrière getransporteerd kan worden. Poly-IgG zorgt dat IgA naar het darm lumen kan worden getransporteerd

Question 7

Wat is het effect van signalering van Fc receptoren?

Answer 7

Activerend met uitzondering van FcyRII

Question 8

Wat zijn CR3 en CR4?

Answer 8

• Integrines (Adhesie)
• Ze binden iCb3

Komen tot expressie op neutrofiele granulocyten, DC’s en macrofagen.

CR1, 3 en 4 spelen een rol bij stimuleren fagocytose (Opsonine functie) en adhesie

Question 9

Waar zitten CR1 en CR2?

Answer 9

• CR1: Erytrocyten (Complement gebonden complexen vervoeren). Heeft als functie fagocytose, binding en transport.
• CR2: B-lymfocyten (Werkt als co-receptor om de B-lymfocyt te activeren). Heeft als functie co-R BcR signalering.

Question 10

Waar zitten alle complement receptoren?

Answer 10

• Macrofagen
• Neutrofielen
• Dendritische cellen

Question 11

Hoe verloopt de herkenning en activatie?

Answer 11

Ze zitten op cellen van de afweer van het innate systeem. Ziekteverwekker wordt herkent door bepaalde patronen, antigenen of moleculen van een ziekteverwekker

• Pattern Recognition Receptoren (PRR)
• Herkennen Pathogen Associated
• Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMP)

Microbe Associated Molecular Pattern (MAMP)
Damage/Danger Associated Molecular Pattern (DAMP)

Question 12

Waar zitten PRR’s?

Answer 12

• In de circulatie (Pentraxins, Collectins, Ficolins, complement)
• Op het plasmamembraan
• Endosomaal
• Cytosol

Question 13

Wat zijn de kenmerken van Scavenger receptoren?

Answer 13

• 12 families van microligand receptoren met een grote moleculaire en functionele diversiteit
• Herkennen micro-organismen maar ook lichaamseigen moleculen en binden negatief geladen polymeren
• Binden pathogenen en eigen moleculen (Lipoproteïnen, native proteïnen, gemodificeerde proteïnen, lipiden en dode cellen)

Question 14

Wat zijn de kenmerken van C-type Lectine receptoren?

Answer 14

• Lectines zijn eiwitten die glycanen herkennen
• Schimmels hebben sterke glycosylatie, bijvoorbeeld Bèta-glucan, mannan
• Endocytose
• Ook parasieten en virussen worden herkend door CLRs (HIV: DC-Sign)
• Activatie (ITAM) of Inhibitie (ITIM) afhankelijk hoe de staart eruit ziet in het cytoplasma
• Binding aan receptor leidt tot fagocytose en (meestal) hebben ze een signalerende functie
• Ze zijn afhankelijk van calcium, hierdoor hebben ze de C in de naam.

Question 15

Op welke manieren kan fagocytose verlopen?

Answer 15

• Ritssluiting: Meerdere receptoren
• Ruffle: In 1 keer bij sterke activatie

Question 16

Wat zijn de kenmerken van Toll Like Receptoren?

Answer 16

• Functioneren als Homo- of heterodimeren
• Membraan gebonden (Microbe afbraakproducten, zoals LPS) of Endosomaal (RNA of DNA)
• Ze komen op het oppervlakte of op het endosoom

Question 17

Hoe verloopt TLR signalering?

Answer 17

TLR -> Adaptormoleculen -> Signaleringscascade (Door middel van Kinases die voor fosforylering zorgen) -> Transcriptiefacor activatie in nucleus (NF-kB en AP-1) -> Transcriptie ontstekingsmoleculen

TLR signalering zorgt uiteindelijk voor cellulaire activatie

Question 18

Wat zijn de kenmerken van de NOD receptor?

Answer 18

• Cytosolisch
• Dimerisatie nodig
• Productie pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen (pro-IL-1Bèta, IL-6, TNF-alfa)

Ze signaleren een intracellulaire infectie. Kan een virus, bacterie zijn die niet in het fagosoom zit. Ook reageren ze op (Afgebroken) lichaamseigen componenten. Door cel stress ontstaat er K-efflux, extracellulair ATP, ROS, mitochondriaal DNA

Cytosol PRR triggering leidt vaak tot NK-kB activatie

Question 19

Welke exogene prikkels leiden tot activatie van cytosolische receptoren?

Answer 19

• Bacterie celwandfragmenten
• Bacteriële toxines, flagellines
• Viraal/bacterieel RNA of DNA

Question 20

Welke endogene prikkels leiden tot activatie van cytosolische receptoren?

Answer 20

Cel Stress:
- K-efflux
- Extracellulair ATP
- ROS
- Mitochondriaal DNA
- Lysosomale membraan disruptie
- Kristallen (Cholesterol, amyloïde, urinezuur)

Question 21

Hoe wordt IL-1 geactiveerd?

Answer 21

• TLR (NF-kB) zorgt voor afgifte pro-ILBèta
• Inflammasoom activeert caspase

Question 22

Hoe wordt balans gehouden in de innate immuniteit?

Answer 22

Sommige PRR remmen activatie (iPRR)

Question 23

Wanneer zorgen NK-cellen voor apoptose?

Answer 23

Geen remming en wel activering receptor:
- Perforines en granzymen
- Productie IFN-y

Question 24

Welke cellulaire receptoren behoren niet tot de PRR’s?

Answer 24

De opsoines (FcR en CR)

Question 25

Wat doen de verschillende IL’s?

Answer 25

• IL1: Pro-inflammatoir
• IL2: Inductie acute fase reactie
• IL3: Inductie IFNg productie
• IL8: Chemotaxie

Question 26

Wat is de relatie tussen atherosclerose en ontsteking?

Answer 26

Bij atherosclerose zijn er cholesterolkristallen aanwezig, die zorgen voor de activatie van het NLRP3 inflammasoom

Hierdoor activatie van lokale ontsteking

Question 27

Wat is IL-1b?

Answer 27

Belangrijke cytokine (Pro-inflammatoir molecuul) bij ontstekingsreactie

Als eerste zorgt NF-kappa B voor de uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines en chemokines, waaronder IL-1b
IL-1 wordt eerst gemaakt als pro-IL-1bèta. Door enzymcaspase moet pro-stukje eraf worden geknipt.

Caspase-1 wordt geactiveerd door een inflammazoom, dit molecuul wordt in elkaar gezet in het cytosol als er een K-efflux is of bij veel ATP

Als dit niet goed werkt kunnen er bijvoorbeeld cholesterolkristallen in atherosclerotische plaques ontstaan of jicht

Question 28

Wat zijn de NK-cellen en hoe werken ze?

Answer 28

Lymfocyten, maar hebben geen receptoren zoals T- en B-lymfocyten. NK-cellen hebben 2 type receptoren op hun oppervlak -> 1 activerende en 1 inhiberende receptor

Alleen als er een ligand bind aan de activerende cellen en niks aan inhiberend, dan wordt NK-cel actief en gaat doelwit cel in apoptose.
MHC-1/HLA-1 brengen bijna alle gezonde cellen tot expressie -> Geeft inhiberend signaal aan NK-cellen (En is er geen apoptose)

Bij ziekte/tumor cellen is er geen HLA-1 expressie -> NK-cel geactiveerd -> Perforine en granzymen uitscheiden -> doelwit cel apoptose

NK-cellen maken interferon-gamma (IFN-y) -> Stimulatie macrofagen en essentieel in vroege respons in infectie

Macrofagen -> IL-12 -> Stimulatie NK-cellen

Tumoren of infecties met bacteriën kunnen soms zorgen dat de MHC-1 wordt inhibeerd, waardoor ze NK-cellen extra belangrijk zijn

Question 29

Hoe werkt de innate immuniteit herkenning en respons?

Answer 29

Herkenning:
- Humorale receptoren: Vrij in het bloed/serum/weefselvloeistof
- Cellulaire receptoren: Membraangebonden/cytosol (Op of in de cel)

Respons:
- Ontsteking en neurale stimulatie

B-lymfocyten en Ig kunnen zowel onder humorale herkenning als cellulaire respons vallen afhankelijk van de fase