2.3 Pathogenese van Auto-immuun Schildklierziekten Flashcards
Wat doet het immuunsysteem?
Beschermen tegen ziekteverwekkers (Bacteriën, virussen en parasieten) en tumoren
Het vereist een goede herkenning van zelf (lichaamseigen) vs. non-zelf (lichaamsvreemde stoffen) om een goede werking van het immuunsysteem te hebben
Het lichaam bevat het aangeboren en verworven immuunsysteem. Cytokinen zorgen voor de communicatie
Waar zitten de lymfocyten en wat doen ze?
T-lymfocyten ontwikkelen in thymus (Lichaamseigen worden met rust gelaten)
B-lymfocyten ontwikkelen in de beenmerg (Lichaamseigen worden met rust gelaten)
Ze zijn tolerant tegen lichaamseigen antigenen
Verlies van tolerantie leidt tot auto-immuun ziekten
Uit welke 2 componenten bestaat de tolerantie?
Centrale tolerantie:
- Anti-zelf lymfocyten verwijderen (apoptose)
- Lymfocyten verwijderen/ontsnappen aan centrale tolerantie die misschien lichaamseigen componenten gaan herkennen
Perifere tolerantie:
- Controle door regulatoire T-lymfocyten (Treg)
Centrale tolerantie inductie en regulatoire perifere tolerantie zorgt voor tolerantie van het lichaam
Wat kan leiden tot auto-immuunziekten?
Genen en omgevingsfactoren kunnen leiden tot verlies van de tolerantie en kan resulteren in een auto-immuunziekte
Omgeving heeft invloed op perifere tolerantie en genen op de centrale tolerantie en perifere tolerantie
Waarin worden auto-immuun ziekten onderverdeeld?
Systemische auto-immuunziekten (Hele lichaam kan aangedaan zijn):
- Systemische lupus erthematodes (SLE)
- Reumatoïde artritis
- Systemische sclerose
Orgaan specifieke auto-immuunziekten (1 orgaan aangedaan):
- Diabetes Mellitus Type I
- Auto-immuunhepatitis
- Auto-immuun schildklierziekten
Wat is een schildklier auto-immuunziekte (AIZ)?
Het is de meest voorkomende orgaan specifieke AIZ (~5% van de totale populatie)
Hashimoto thyreoïditis (HT)
Ziekte van Graves (ZvG)
Wat zijn de klinische symptomen van Hashimoto thyreoïditis?
Als gevolg van te weinig schildklierhormoon hypothyreoïdie:
- Traag
- Snel moe
- Gewichtstoename
- Koud
Accumulatie van matrix glycosaminoglycanen in weefsel:
- Vergrote tong
- Verdikte huid
- Oedeem in gelaat
Wat zijn de klinische symptomen van Ziekte van Graves?
Als gevolg van teveel schildklierhormoon -> hyperthyreoïdie:
- Hartkloppingen
- Nerveus
- Gewichtsverlies
- Warm (zweten)
Beperkte schade aan het schildklierweefsel
Hyperpigmentatie, dun haar
Wat zijn de meest voorkomende oorzaken van een struma?
- Auto-immuun thyreoiditis (Chronische ontsteking met auto-antistofvorming)
- Goedaardige knobbels in de schildklier
- Kwaadaardige schildklierlijden
- Ontsteking van de schildklier (Bijvoorbeeld subacute thyreoïditis na virale bovenste luchtweg infectie)
Wat is de pathofysiologie van Hashimoto thyreoïditis?
- Forse infiltratie van T- en B-lymfocyten en andere immuuncellen in de schildklier
- Lokaal geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten (Tg)
- Veel schildklierschade
- Sterk verminderde productie schildklierhormoon
- Immuun-gemedieerde auto-immuun ziekte
- Hypothyreoïdie
- Behandeling is Schildkliersuppletie
Wat is de pathofysiologie van Ziekte van Graves?
- Minimale infiltratie T-lymfocyten in de schildklier (Geen ontsteking)
- Beperkte schildklierschade
- Lokale geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten (TSHR)
Waartegen heeft iemand met Hashimoto thyreoïditis auto-antistoffen?
Auto-antistoffen tegen Tg en Thyroidperoxidase (TPO)
Auto-reactieve CD8+ T-cellen (Direct schade aan schildklierweefsel). CD4+ T-cellen -> IFN-gamma -> Macrofagen -> Induceren schade aan thyrocyten
Anti-TPO Ig -> Herkent door NK -> NK actief -> Via ADCC ook schade aan thyrocyten
Dit allemaal leidt uiteindelijk tot hypothyreoïdie
Waartegen hebben mensen met Ziekte van Graves auto-antistoffen?
- Auto-antistoffen tegen TSH receptor
- Stimulerende auto-antistoffen tegen TSHR -> Stimuleren productie schildklierhormoon
- Auto-antistof gedreven schildklier activatie -> Hyperthyreoïdie
In de normale situatie:
Geen TSH & Geen thyroxine -> Positieve feedback hypofyse en hypothalamus -> TSH gaat omhoog -> Bindt aan TSHR -> Productie T4 -> Negatieve feedback naar hypofyse en hypothalamus -> TSH gaat omlaag
Ziekte van Graves:
Antistoffen binden aan TSHR -> TSH kan niet meer binden aan TSHR -> Geen T4 productie -> TSH gaat omhoog
Wat zijn vergelijkende laboratoriumstudie in patiënten met Ziekte van Graves en Hashimoto thyreoïditis?
Ziekte van Graves:
- TPO ab 45-80%
- Tg ab 12-30%
- TSHR ab (vooral stimulerend): 80-100%
- TSH verlaagd
- T3 en T4 verhoogd
Hashimoto thyreoïditis:
- TPO ab 95%
- Tg ab 50-60% (Hoe meer schade, hoe hoger de waardes)
- TSHR ab (vooral blokkerend) 6%
- TSH verhoogd
- T4 en T3 verlaagd
In het begin kan Hashimoto thryeoïditis zich presenteren als hyperthryeoïdie
TSHAb -> Veel productie -> Negatieve feedback -> TSH omlaag
Wat is de foetale-neonatale Graves?
Foetale hyperthyreoïdie bij circa 1-5% van alle zwangerschappen bij vrouwen met ZvG. In circa 20% leidt het tot intra-uteriene vruchtdood
Foetale hyperthyreoïdie ontwikkelt zich pas in de 3e trimester. Dan gaan IgG antistoffen van moeder naar kind, om zo het kind eigenlijk te beschermen. Maar hier vallen ook de TSHR ab onder (Van het IgG type) en zo wordt de schildklier van de foetus gedereguleerd
Wat zijn de klinische tekens van neonatale Graves?
- Verhoogde hartslag
- Rusteloosheid
- Versnelde ademhaling
- Struma
- Groeiachterstand
Intrauterine groei retardatie, vroeggeboorte, overgeven, diarree
Wat is de behandeling voor neonatale Graves?
- Schildklieremmende medicatie (thioamides, bijvoorbeeld propylthiouracil, thiamazol (methimazol))
- Adrenerge betareceptor blokkers
Remissie meestal binnen 3-12 weken na de geboorte (Want halfwaardetijd is 3-12 weken en dan wordt het afgebroken)
Wat zijn omgevingsfactoren voor een auto-immuun schildklierziekten?
Omgevingsfactoren:
- Voedselinname van Jodium (Groter aantal Jodium residuen in het Tg molecuul deze daardoor meer immunogeen)
- Roken (Stimulerend bij Graves, remmend bij Hashimoto)
- Infectie: Yersinia enterocolitica, Borrelia burgdorferi, Hepatitis C-virus, Epstein-Barr virus, Parvovirus-19 (Moleculaire mimicry), COVID-19
- Stressvolle levensgebeurtenissen (Psychologische stress: Activatie HPA-as»_space; Th2-skewing»_space; (auto)-antistof productie, Activatie HPA-as»_space; Immuunsuppressie (ISP)»_space; Herste; ISP»_space; “Immuun-rebound”»_space; Immuunhyperactivatie»_space; Veroorzaken AIZ
Geslacht (vrouw zijn):
- HT en ZvG -> 1,8-10 (10x vaker bij vrouwen dan mannen)
Genetisch:
- 50% van de patiënten heeft een familielid met een AISZ
- Monozygote tweelingen (35%)
- Dizygote tweelingen (3%)
Immuun-gen polymorfismen en auto-immuun schildklierziektes blijken een associatie met elkaar te hebben. Hoe erger de TSHRab’s, hoe erger de CAS score
Hoezo is het voedselinname van jodium een risicofactor voor AIZ schildklierziekten?
Groter aantal jodium residuen in het Tg molecuul. Deze worden hierdoor meer immunogeen
Waaruit bestaat de ziekte van Graves (een syndroom)?
Het is een syndroom wat bestaat uit:
- Hyperthyreoïdie
- Struma
- Opthalmopathie: proptosis
- Dermopathie: pretibiaal myxoedeem
Behandeling is Schildklierblokkade en Schildklierhormoon suppletie
Wat is Graves’ opthalmopathie?
Komt bij 25-50% van de patiënten voor
Het is een combinatie van:
- Oedeem
- Exopthalmus (uitpuiling oog)
- Ontsteking
- Corneale ulceraties
- Blindheid
In de bindweefsel rondom de ogen zitten fibroblasten en brengen de TSHR tot actie en bij TSHRab’s worden de fibroblasten ook aangedaan
Wat zijn de risicofactoren voor een Graves’ opthalmopathie?
- Vrouw zijn (Verloopt ernstiger dan bij mannen, 5x meer)
- Kans op ontwikkeling ernstige GO is echter 4x groter bij mannen
- Roken: Verhoogd de kans op GO ontwikkeling met 7-8x meer
- Polymorfismen (HLA-DR3, CTLA4, PTPN22, CD40, TSHR, TgTLR9, IL-23R)
Wat is de behandeling van Graves’ opthalmopathie?
Controle van de hyperthyreoïdie:
- Voorkomen van grote fluctuaties in schildklierhormoon
Milde GO:
- Afwachtend beleid
- Selenium supplementatie
Matig-ernstige GO:
- Corticosteroïden (Remmen ontsteking)
- Rehabilatieve chirurgie (Bij een rustig beeld)
Visiebedreigende GO:
- Hoge dosis corticosteroïden
- Operaties (decompressie chirurgie)
Wat zijn andere behandelopties voor Graves’ opthalmopathie?
Immuun modulerend:
- IV immunoglobulines (IVIG)
- Cyclosporine
- Octreotide
- Biologicals: Anti-TNF (e.g. etanercept, adalimumab), Anti-B-cellen (Rituximab)
Orbitale radiotherapie
Welke antistoffen van het immuunsysteem zijn belangrijk?
- IgM
- IgG
- IgA
- IgE
Waar werken TSHR graag mee samen?
IGF-1-R:
- Als er een TSHR-ab gaat binden op de TSHR en het actief gaat maken zal ook de IGF-1-R actief worden
- Een medicatie wat een blokkerende werking heeft op de IGF-1-R heeft een uitstekend effect op de TSHR-ab en voor de Graves patiënten
