פרק 15 - עקרונות של בקרה מטבולית Flashcards
תאים ואורגניזמים שומרים על מצב יציב דינמי, מה הכוונה?
הרכב התא נשאר פחות או יותר זהה, במסלולים מטבוליים בתא קצב אספקת הסוב’ עי ריאקציה אחת תואם לקצב צריכתו עי אחרת. כך שהריכוזים נשארים פחות או יותר קבועים.
מהו הומיאוסטזיס ברמה המולקולרית?
כאשר מהירות יצירת הסוב’ משתווה למהירות צריכתו, ריכוזו נשאר פחות או יותר קבוע. דוגמה לכך היא כניסה של גלוקוז לתא כך שרמתו בדם נשארת קבועה, כ-5 מילימולר.
למה מוביל כישלון בהומאוסטזיה? תני דוגמה.
כישלון שלו הוא הבסיס להרבה מחלות. בסוכרת למשל, נפגמת הבקרה על רמת הסוכר בדם כתוצאה מחוסר רגישות לאינסולין.
מהם
response elements ?
אזורים בדנא ליד הפרומוטור אליהם נקשרים פקטורי שעתוק.
מהו טרנסקריפטום?
מכלול מולקולות המרנא בנק’ זמן מסוימת בתא. באופן דומה יש פרוטאום.
בקרות על אנזימים מתחלקות ללפני ואחרי שהאנזים סונתז, תני דוגמה לכל סוג
לפני - בקרה על יציבות מרנא
אחרי - דגרגציה בפרוטאוזום אחרי סימון ביוביקוויטין
כל האנזימים רגישים לריכוז הסוב’ שלהם, מה ניתן לומר על היחס של הריכוז ל
Km?
ריכוז הסוב בתא נמוך או שווה בערך ל Km. לעומת זאת, ריכוז מטבוליטים דוגמת ATP, NADH תמיד נמצא מעל Km כך שהם לא מהווים גורם מגביל לריאקציות, ואף דרך לבקרה עליהן.
קבוע היל הוא דרך לבטא את הקואופרטיביות של הקישור, מה הקשר בין גודלו לבין השינוי בריכוז הסובסטרט?
כאשר קבוע היל קטן מאחד יש קואופרטיביות שלילית, ולכן ידרשו שינויים גדולים מאד בריכוז הסוב’ כדי להשיג שינוי במהירות.
באופן כללי, ככל שקבוע היל גדול יותר כך יידרש שינוי קטן יותר בסוב’ ע”מ להגדיל את המהירות
כיצד פועלים אנזימים מסוג פוספטאזות?
הם שוברים קשר אנהידרידי בהידרוליזה עי מולקולת מים, תוך שמשתחרר פוספט אינאורגני לתמיסה.
אילו ח.א בדרכ עוברות זרחון ומה מאפשר זאת?
טירוזין, סרין טריאונין.
בזכות קבוצת הידרוקסיל.
מה ההבדל בין רגולציה מטבולית לבין שליטה מטבולית?
רגולציה מטבולית – התהליך המשמש לשמירה על הומיאוסטזיס ברמה המולקולרית, לעומת שליטה מטבולית – התהליך שמוביל לשינוי בתוצאה של מסלולים מטבוליים לאורך זמן, כתגובה לגירוי חיצוני או שינוי בנסיבות.
אילו ריאקציות התא הכי אוהב לבקר?
כאלו הרחוקות משיווי משקל.
באיור הבא רואים שהקצב קדימה ואחורה של ריאקציות 3 ו-2 יחסית דומים, כמעט שווים, לעומת ריאקציה 1 בה יש הבדל גדול
איזה מהריאקציות סביר להניח תוכל לשמש כבקרה למסלול המטבולי?
הריאקציה בה יש הבדל בקצב מוחזקת רחוק משיווי משקל, ולכן בעלת פוט’ לשמש כנק’ לבקרה.
מהו ה
mass-action ratio – Q?
עבור הריאקציה A + B C + D
Q = [C][D]/[A][B].
נוקלאוטידים של אדנין משחקים תפקיד מיוחד ברגולציה מטבולית
אחד הדברים הקריטיים ביותר לתא הוא לשמור על ריכוז קבוע של
ATP
אם הריכוז ירד, האנזים שמשתמשים בו לא יהיו בסטורציה עם הסוב ומאות ריאקציות ייפגעו.
לכן היחס הבא מבוקר היטב בתא
{ATP]/[ADP]
מהו ריכוז האדנין טריפוספט בתא?
בערך
5mM
למה יכול לגרום שינוי של 0.5 מילימולר בריכוז ה
AMP
או ה
ATP, ADP?
בטבלה רואים ששינוי של 0.5 בריכוז אדנוזין מונופוספט מביא לשינוי של 600%, מה שאומר ש
AMP
הוא מדד אפילו יותר רגיש מ
ATP
למצב האנרגטי בתא.
לכן תהליכים רגולטורים רבים רגישים לריכוז ה-AMP
איזה אנזים מייצר
AMP
מהם המגיבים והתוצרים בריאקציה?
אדנילט קינאז, שלוקח שני
ADP
ומייצר AMP, ATP.
AMP + ATP 2ADP
מה תפקידו של
AMPK
בהקשר של
AMP
הוא רגיש לריכוז
AMP
וכאשר הריכוז עולה הוא פועל לצמצום תהליכים צורכי אנרגיה וייצור
ATP.
בפעילותו הבסיסית הוא קינאז שמזחן חלבונים אחרים וכך מבקר את פעילותם.
מה מפעיל את
AMPK
גבוה [AMP]/[ATP]
פעילות גופנית
לפטין, אדיפונקטין
מערכת העצבים הסימפטית
את מי מפעיל ואת מי מכבה?
AMPK
מפעיל:
בשריר שלד - מגביר צריכת ח.ש וחמצונן, כניסת גלוקוז לתא, ביוגנזה של מיטוכונדריה.
לב - חמצון ח.ש, כניסת גלוקוז, גליקוליזה.
מעכב:
לבלב - הפרשת אינסולין (כדי לכבות תהליכים אנאבוליים)
כבד - מעכב תהליכים אנאבוליים של סנתוז ח.ש וכולסטרול
רקמת שומן - מעכב ליפוליזה וסינתזת ח.ש
*משפיע על המוח בשני כיוונים, מגביר צריכת מזון, דרך ההיפותלמוס
האם למוח יש מאגרי אנרגיה?
לא! הוא תלוי לחלוטין בגלוקוז מהדם
• בתאים פעילים מטבולית במצב יציב
• בתאים פעילים מטבולית במצב יציב, תוצרי ביניים נוצרים ונצרכים בקצב זהה. כאשר יש סטייה, תבוא פעולת פיצוי של הגברה/האטה ע”י אנזימים עד לחזרה למצב יציב.
מי יגיב ליחס קטן של
[AMP]/[ATP]
AMPK
הוא יסיט את המטבוליזם הרחק מתהליכים צורכי אנרגיה ויעודד שימוש בח.ש כדלק ברקמות מסוימות, כמו גם יעורר גלוקונאו’ בכבד כדי לספק סוכר למוח.
מיהו האנזים שמשפיע הכי ביתר על השטף בשלב ההבשלה של הגליקוליזה, וכיצד גילו זאת?
הקסוקינאז משפיע הכי הרבה על השטף, וגם במידה פחות
PFK-1.
גילו זאת בניסוי בו לקחו מיצוי מתאי כבד של חולדה, ואז בכל פעם הוסיפו אנזים אחר, התוצאות הראו שהוספה של הקסוקינאז השפיעה הכי הרבה על השטף.
מהו מקדם בקרת השטף?
C – flux control coefficient
הוא מכמת את התרומה של כל אנזים במסלול לשטף דרך המסלול.
הוא יכול לקבל ערכים בין 0-1 (1 פירושו אנזים עם שליטה מוחלטת בשטף). יכול להיות גם שלילי, למשל עי צריכת תוצר ביניים ופגיעה בשטף.
ניתן לחשבו עבור כל אנזים במסלול, הוא לא פנימי לאנזים אלא משתנה בהתאם למסלול.
*סכום מקדמי בקרת השטף של אנזימים במסלול מסתכם לאחד
מהו מקדם האלסטיות, אפסילון?
הוא ביטוי כמותי של התגובתיות של אנזים יחיד לשינוי בריכוז של מטבוליט או רגולטור; זה פונקציה של התכונות הקינטיות הפנימיות של האנזים. לדוגמה, אנזים שפועל בקינטיקת מיכאליס-מנטן מראה תגובה היפרבולית להעלאת ריכוז הסובסטרט, ונקבל אפסילון של בערך 1. בריכוזים גבוהים של סובסטרט, נראה מעט השפעה על האנזים בשל סטורציה, ואז האלסטיות תהיה אפס – אין תגובה. עבור אנזימים אלוסטריים שמראים קואופרטיביות, הערך של אפסילון יכול להיות גדול מ-1 אבל לא גדול ממקדם היל שהוא לרוב בין 1-4.
מהו מקדם התגובה, R?
מה הקשר שלו לשאר המקדמים?
ביטוי כמותי להשפעה של פקטור חיצני, למשל הורמון או פקטור גדילה, שהוא לא חלק מהמסלול.
כלומר, הוא יבטא את השינוי בשטף בתגובה לשינוי
R = C * epsilon
גם
PFK-1
שולט בשלב ההבשלה של הגליקוליזה, מה תפקידו?
ניסויים הראו שתפקידו יותר שמירה על הומיאסטזיס, ואילו הקסוקינאז מבקר את השטף.
מה לגבי גליקוגן סינתז ויצירת גליקוגן?
ניסויים הראו שתפקידו אינו שליטה בשטף אלא בקרה, כלומר שמירה על הומיאוסטזיס.
למה תגרום העלאת ריכוזי כלל האנזימים במסלול מסוים?
הגברת השטף דרך המסלול.
איזה איזואנזימים של הקסוקינאז נמצאים בשריר ומה מאפיין אותם?
I, II הקסוקינאז
שניהם מעוכבים עי התוצר שלהם, גלוקוז 6-פוספט אלוסטרית.
הדומיננטי הוא הקסוקינאז 1 ויש לו אפיניות גבוהה לגלוקוז ו
Km = 0.1 mM
במה שונה הקסוקינאז 4 מחבריו?
- Km = 10mM גבוה יותר מריכוז הגלוקוז בדם
בזכות גלוט 2, הוא מבוקר עי רמת הגלוקוז בדם ולא בתא - לא מעוכב עי התוצר שלו
- מעוכב בסיקווסטרינג בגרעין, עי קישור תחילה של פרוקטוז 6-פוספט. כלומר, פרוקטוז 6-פוספט שולח אותו לגרעין.
- הוא מבוקר גם ברמת השעתוק
מיהו גלוקוז 6-פוספטאז?
ומה הבקרה עליו?
הוא מבוקר ברמת השעתוק, מצבי אנרגיה נמוכה גורמים לשעתוק מוגבר של הגן.
מהם איזואנזימים?
חלבונים שונים שמזרזים את אותה ריאקציה.
ונבדלים בפעילות הקינטית, בבקרה, בשימוש בקופקטורים ובתפוצה ברקמות שונות.
מה שמו המלא של LDH
כמה איזואנזימים יש לו?
למה יכול לשמש מבחינה דיאגנוסטית?
לקטט דהידרוגנז, 5 איזואנזימים
בלב שרשראות H
בשריר M
בשאר הרקמות קומבינציה של M,H
ההבדלים בין האיזואנזימים יכולים לשמש להערכת נזק לשריר הלב בעקבות אוטם. רמות ה-
LDH
בדם עולות אחרי אוטם.
יחס גבוה לטובת האיזואנזים של הלב, יחד עם רמות גבוהות של קריאטנין קינאז הן ראיות לאוטם.
מהו הצעד המחייב לגליקוליזה ומדוע?
ריאקציה מס’ 3, שהיא בלתי הפיכה והתוצר שלה לא יכול לשמש לשום דבר פרט לגליקוליזה.
מיהם המעכבים והמשפעלים של
PFK-1?
מעכבים: עיכוב עי התוצר של הגליקוליזה ATP ציטרט - סמן אנרגיה גבוהה מגבירים: סמני אנרגיה נמוכה AMP, ADP פרוקטוז 2,6-ביספוספט.
*ריכוזי ציטרט מגבירים את העיכוב עי
ATP
אין לו אתר אלוסטרי לציטרט.
קסילוז 5-פוספט הוא רכיב מפתח בבקרה על מטבוליזם פחמימות ושומנים, כיצד?
בעיקרון, דרך הבקרה על ריכוז F26BP.
אחרי ארוחה דשנה בפחמימות, קסילוז 5 פוספט שנוצר במעגל הפנטוזות מפעיל את PP2A
הוא בתורו בעל פעילות פוספטאז שמסיר את הזרחון מאנזים הטנדם ומגביר את ייצור האקטיבטור של הגליקוליזה.
התוצר הסופי הוא יותר אצטיל קו-A
ויותר NADPH (ממעגל הפנטזות)
שישמשו לסינתזה של ח.ש ויגרמו לנו להשמין מפחמימות :(
בקרה על הגליקוליזה - פירובט קינאז:
מי מעכב ומי מפעיל?
מה לגבי הורמונים?
מעכבים: ATP אלאנין (בגלל הדמיון לפירובט) ח.ש ארוכות אצטיל קו-A מפעילים: פרוקטוז 1,6-ביספוספט, התוצר של ריאקציה 3.
רק בכבד יש איזואנזים שעובר זרחון עי PKA
שהופעל עי גלוקגון למשל.
קיימים לפחות 3 איזואנזימים ביונקים
אצטיל קו A
מפעיל את _____
ומעכב את _____
מפעיל את פירובט קרבוקסילאז
ומעכב את PDH
פירובט קרבוקסילאז מופעל ע”י אצטיל קו-א, ומגביר את קצב הגלוקונאוגנזה כאשר לתא יש מספיק אנרגיה ממקורות כמו ח.ש לצורך הפקת אנרגיה.
מיהו ChREBP – carbohydrate response element?
פקטור שעתוק חשוב למטבוליזם של פחמימות שמבוטא בעיקר בכבד, אדיפוציטים ובכליות.
נמצא בציטוזול עם שני פוספטים, אינו פעיל במצב מזורחן.
מסיר ממנו זרחן אחד! PP2A
אז הוא נכנס לגרעין ומצטרך ל Mlx
וביחד הם גורמים לשעתוק של פירובט קינאז, סינתזת ח.ש ואצטיל קו-א קרבוקסילאז.
מיהו SREBP-1c?
גורם שעתוק בכבד שמפעיל סינתזה של אנזימים גליקוליטיים וכאלו הקשורים לסינתזת ח.ש.
הפקטור הזה מופעל עי אינסולין ומדוכא עי גלוקגון.
כלומר, שורה תחתונה הוא גורם לסתוז של מה שקשור לגליקוליזה ותהליכים אנאבוליים ומדכא גלוקונאוגנזה.
מיהו CREB cyclic AMP response element binding protein?
פקטור שעתוק שמפעיל סינתזת גלוקוז 6-פוספטאז
קרבוקסיקינאז PEP
כתגובה לעליית
cAMP
עם קישור גלוקגון לרצפטור.
כלומר, תומך בגלוקונאוגנזה.
1FOXO מיהו?
מפעיל סינתזה של אנזימים גלוקונאוגנים ומדכא סינתזה של גליקוליטיים, מעגל הפנטוזות, וסינתזת טריגליצרידים. בצורתו הלא מזורחנת, הוא פועל כפקטור שעתוק גרעין.
אינסולין מפעיל את
PKB
שמזרחן אותו, הזרחון שולח אותו לפירוק בפרוטאוזום.
גלוקגון מונע את הזרחון הזה ומשאיר אותו פעיל בגרעין. *הזרחון גורם ליוביקווטין להיקשר אליו והוא מפורק בפרוטאוזום.
Diabetes mellitus?
מתייחס ספציפית למחלה בה היכולת לעבד סוכר פגומה בגלל כשל של הלבלב לייצר אינסולין או עמידות של הרקמה לאינסולין. יש שני סוגים של סוכרת:
סוג 1 – תלוית אינסולין, מחלה אוטואימונית.
סוג 2 – non-insulin dependent, נפוצה יותר.
מהי MODY – mature onset diabetes of the young
סוג של סוכרת בה ישנה מוטציה גנטית שמשפיעה על הגן להקסוקינאז 4
(גם בלבלב זהו האנזים העיקרי)
לאינדיבידואלים עם מוטציה כזו בשני הגנים, יש סף מאד גבוה של גלוקוז בדם לשחרור אינסולין, וכתוצאה כבר מלידה הם בהיפרגליקמיה. אינדבידואלים עם עותק אחד לא תקין, יראו שחרור אינסולין בערך ב-7 מילי מולר (אצל נורמלי זה 5 מילימולר בדם), הם בדר”כ לא סימפטומטים.
בדר”כ המצב הזה מאובחן בטעות, בבדיקת דם שגרתית.
