פרק 15 - עקרונות של בקרה מטבולית

Question 1

תאים ואורגניזמים שומרים על מצב יציב דינמי, מה הכוונה?

Answer 1

הרכב התא נשאר פחות או יותר זהה, במסלולים מטבוליים בתא קצב אספקת הסוב’ עי ריאקציה אחת תואם לקצב צריכתו עי אחרת. כך שהריכוזים נשארים פחות או יותר קבועים.

Question 2

מהו הומיאוסטזיס ברמה המולקולרית?

Answer 2

כאשר מהירות יצירת הסוב’ משתווה למהירות צריכתו, ריכוזו נשאר פחות או יותר קבוע. דוגמה לכך היא כניסה של גלוקוז לתא כך שרמתו בדם נשארת קבועה, כ-5 מילימולר.

Question 3

למה מוביל כישלון בהומאוסטזיה? תני דוגמה.

Answer 3

כישלון שלו הוא הבסיס להרבה מחלות. בסוכרת למשל, נפגמת הבקרה על רמת הסוכר בדם כתוצאה מחוסר רגישות לאינסולין.

Question 4

מהם

response elements ?

Answer 4

אזורים בדנא ליד הפרומוטור אליהם נקשרים פקטורי שעתוק.

Question 5

מהו טרנסקריפטום?

Answer 5

מכלול מולקולות המרנא בנק’ זמן מסוימת בתא. באופן דומה יש פרוטאום.

Question 6

בקרות על אנזימים מתחלקות ללפני ואחרי שהאנזים סונתז, תני דוגמה לכל סוג

Answer 6

לפני - בקרה על יציבות מרנא

אחרי - דגרגציה בפרוטאוזום אחרי סימון ביוביקוויטין

Question 7

כל האנזימים רגישים לריכוז הסוב’ שלהם, מה ניתן לומר על היחס של הריכוז ל
Km?

Answer 7

ריכוז הסוב בתא נמוך או שווה בערך ל
Km.
לעומת זאת, ריכוז מטבוליטים דוגמת 
ATP, NADH
תמיד נמצא מעל 
Km
כך שהם לא מהווים גורם מגביל לריאקציות, ואף דרך לבקרה עליהן.

Question 8

קבוע היל הוא דרך לבטא את הקואופרטיביות של הקישור, מה הקשר בין גודלו לבין השינוי בריכוז הסובסטרט?

Answer 8

כאשר קבוע היל קטן מאחד יש קואופרטיביות שלילית, ולכן ידרשו שינויים גדולים מאד בריכוז הסוב’ כדי להשיג שינוי במהירות.
באופן כללי, ככל שקבוע היל גדול יותר כך יידרש שינוי קטן יותר בסוב’ ע”מ להגדיל את המהירות

Question 9

כיצד פועלים אנזימים מסוג פוספטאזות?

Answer 9

הם שוברים קשר אנהידרידי בהידרוליזה עי מולקולת מים, תוך שמשתחרר פוספט אינאורגני לתמיסה.

Question 10

אילו ח.א בדרכ עוברות זרחון ומה מאפשר זאת?

Answer 10

טירוזין, סרין טריאונין.

בזכות קבוצת הידרוקסיל.

Question 11

מה ההבדל בין רגולציה מטבולית לבין שליטה מטבולית?

Answer 11

רגולציה מטבולית – התהליך המשמש לשמירה על הומיאוסטזיס ברמה המולקולרית, לעומת שליטה מטבולית – התהליך שמוביל לשינוי בתוצאה של מסלולים מטבוליים לאורך זמן, כתגובה לגירוי חיצוני או שינוי בנסיבות.

Question 12

אילו ריאקציות התא הכי אוהב לבקר?

Answer 12

כאלו הרחוקות משיווי משקל.

Question 13

באיור הבא רואים שהקצב קדימה ואחורה של ריאקציות 3 ו-2 יחסית דומים, כמעט שווים, לעומת ריאקציה 1 בה יש הבדל גדול
איזה מהריאקציות סביר להניח תוכל לשמש כבקרה למסלול המטבולי?

Answer 13

הריאקציה בה יש הבדל בקצב מוחזקת רחוק משיווי משקל, ולכן בעלת פוט’ לשמש כנק’ לבקרה.

Question 14

מהו ה

mass-action ratio – Q?

Answer 14

עבור הריאקציה A + B  C + D

Q = [C][D]/[A][B].

Question 15

נוקלאוטידים של אדנין משחקים תפקיד מיוחד ברגולציה מטבולית

Answer 15

אחד הדברים הקריטיים ביותר לתא הוא לשמור על ריכוז קבוע של
ATP
אם הריכוז ירד, האנזים שמשתמשים בו לא יהיו בסטורציה עם הסוב ומאות ריאקציות ייפגעו.
לכן היחס הבא מבוקר היטב בתא
{ATP]/[ADP]

Question 16

מהו ריכוז האדנין טריפוספט בתא?

Answer 16

בערך

5mM

Question 17

למה יכול לגרום שינוי של 0.5 מילימולר בריכוז ה
AMP
או ה
ATP, ADP?

Answer 17

בטבלה רואים ששינוי של 0.5 בריכוז אדנוזין מונופוספט מביא לשינוי של 600%, מה שאומר ש
AMP
הוא מדד אפילו יותר רגיש מ
ATP
למצב האנרגטי בתא.
לכן תהליכים רגולטורים רבים רגישים לריכוז ה-AMP

Question 18

איזה אנזים מייצר
AMP
מהם המגיבים והתוצרים בריאקציה?

Answer 18

אדנילט קינאז, שלוקח שני
ADP
ומייצר AMP, ATP.
AMP + ATP 2ADP

Question 19

מה תפקידו של
AMPK
בהקשר של
AMP

Answer 19

הוא רגיש לריכוז
AMP
וכאשר הריכוז עולה הוא פועל לצמצום תהליכים צורכי אנרגיה וייצור
ATP.
בפעילותו הבסיסית הוא קינאז שמזחן חלבונים אחרים וכך מבקר את פעילותם.

Question 20

מה מפעיל את

AMPK

Answer 20

גבוה [AMP]/[ATP]
פעילות גופנית
לפטין, אדיפונקטין
מערכת העצבים הסימפטית

Question 21

את מי מפעיל ואת מי מכבה?

AMPK

Answer 21

מפעיל:
בשריר שלד - מגביר צריכת ח.ש וחמצונן, כניסת גלוקוז לתא, ביוגנזה של מיטוכונדריה.
לב - חמצון ח.ש, כניסת גלוקוז, גליקוליזה.
מעכב:
לבלב - הפרשת אינסולין (כדי לכבות תהליכים אנאבוליים)
כבד - מעכב תהליכים אנאבוליים של סנתוז ח.ש וכולסטרול
רקמת שומן - מעכב ליפוליזה וסינתזת ח.ש
*משפיע על המוח בשני כיוונים, מגביר צריכת מזון, דרך ההיפותלמוס

Question 22

האם למוח יש מאגרי אנרגיה?

Answer 22

לא! הוא תלוי לחלוטין בגלוקוז מהדם

Question 23

• בתאים פעילים מטבולית במצב יציב

Answer 23

• בתאים פעילים מטבולית במצב יציב, תוצרי ביניים נוצרים ונצרכים בקצב זהה. כאשר יש סטייה, תבוא פעולת פיצוי של הגברה/האטה ע”י אנזימים עד לחזרה למצב יציב.

Question 24

מי יגיב ליחס קטן של

[AMP]/[ATP]

Answer 24

AMPK
הוא יסיט את המטבוליזם הרחק מתהליכים צורכי אנרגיה ויעודד שימוש בח.ש כדלק ברקמות מסוימות, כמו גם יעורר גלוקונאו’ בכבד כדי לספק סוכר למוח.

Question 25

מיהו האנזים שמשפיע הכי ביתר על השטף בשלב ההבשלה של הגליקוליזה, וכיצד גילו זאת?

Answer 25

הקסוקינאז משפיע הכי הרבה על השטף, וגם במידה פחות
PFK-1.
גילו זאת בניסוי בו לקחו מיצוי מתאי כבד של חולדה, ואז בכל פעם הוסיפו אנזים אחר, התוצאות הראו שהוספה של הקסוקינאז השפיעה הכי הרבה על השטף.

Question 26

מהו מקדם בקרת השטף?

C – flux control coefficient

Answer 26

הוא מכמת את התרומה של כל אנזים במסלול לשטף דרך המסלול.
הוא יכול לקבל ערכים בין 0-1 (1 פירושו אנזים עם שליטה מוחלטת בשטף). יכול להיות גם שלילי, למשל עי צריכת תוצר ביניים ופגיעה בשטף.
ניתן לחשבו עבור כל אנזים במסלול, הוא לא פנימי לאנזים אלא משתנה בהתאם למסלול.
*סכום מקדמי בקרת השטף של אנזימים במסלול מסתכם לאחד

Question 27

מהו מקדם האלסטיות, אפסילון?

Answer 27

הוא ביטוי כמותי של התגובתיות של אנזים יחיד לשינוי בריכוז של מטבוליט או רגולטור; זה פונקציה של התכונות הקינטיות הפנימיות של האנזים. לדוגמה, אנזים שפועל בקינטיקת מיכאליס-מנטן מראה תגובה היפרבולית להעלאת ריכוז הסובסטרט, ונקבל אפסילון של בערך 1. בריכוזים גבוהים של סובסטרט, נראה מעט השפעה על האנזים בשל סטורציה, ואז האלסטיות תהיה אפס – אין תגובה. עבור אנזימים אלוסטריים שמראים קואופרטיביות, הערך של אפסילון יכול להיות גדול מ-1 אבל לא גדול ממקדם היל שהוא לרוב בין 1-4.

Question 28

מהו מקדם התגובה, R?

מה הקשר שלו לשאר המקדמים?

Answer 28

ביטוי כמותי להשפעה של פקטור חיצני, למשל הורמון או פקטור גדילה, שהוא לא חלק מהמסלול.
כלומר, הוא יבטא את השינוי בשטף בתגובה לשינוי

R = C * epsilon

Question 29

גם
PFK-1
שולט בשלב ההבשלה של הגליקוליזה, מה תפקידו?

Answer 29

ניסויים הראו שתפקידו יותר שמירה על הומיאסטזיס, ואילו הקסוקינאז מבקר את השטף.

Question 30

מה לגבי גליקוגן סינתז ויצירת גליקוגן?

Answer 30

ניסויים הראו שתפקידו אינו שליטה בשטף אלא בקרה, כלומר שמירה על הומיאוסטזיס.

Question 31

למה תגרום העלאת ריכוזי כלל האנזימים במסלול מסוים?

Answer 31

הגברת השטף דרך המסלול.

Question 32

איזה איזואנזימים של הקסוקינאז נמצאים בשריר ומה מאפיין אותם?

Answer 32

I, II הקסוקינאז
שניהם מעוכבים עי התוצר שלהם, גלוקוז 6-פוספט אלוסטרית.
הדומיננטי הוא הקסוקינאז 1 ויש לו אפיניות גבוהה לגלוקוז ו
Km = 0.1 mM

Question 33

במה שונה הקסוקינאז 4 מחבריו?

Answer 33

1. Km = 10mM גבוה יותר מריכוז הגלוקוז בדם
   בזכות גלוט 2, הוא מבוקר עי רמת הגלוקוז בדם ולא בתא
2. לא מעוכב עי התוצר שלו
3. מעוכב בסיקווסטרינג בגרעין, עי קישור תחילה של פרוקטוז 6-פוספט. כלומר, פרוקטוז 6-פוספט שולח אותו לגרעין.
4. הוא מבוקר גם ברמת השעתוק

Question 34

מיהו גלוקוז 6-פוספטאז?

ומה הבקרה עליו?

Answer 34

הוא מבוקר ברמת השעתוק, מצבי אנרגיה נמוכה גורמים לשעתוק מוגבר של הגן.

Question 35

מהם איזואנזימים?

Answer 35

חלבונים שונים שמזרזים את אותה ריאקציה.

ונבדלים בפעילות הקינטית, בבקרה, בשימוש בקופקטורים ובתפוצה ברקמות שונות.

Question 36

מה שמו המלא של LDH
כמה איזואנזימים יש לו?

למה יכול לשמש מבחינה דיאגנוסטית?

Answer 36

לקטט דהידרוגנז, 5 איזואנזימים
בלב שרשראות H
בשריר M
בשאר הרקמות קומבינציה של M,H

ההבדלים בין האיזואנזימים יכולים לשמש להערכת נזק לשריר הלב בעקבות אוטם. רמות ה-
LDH
בדם עולות אחרי אוטם.
יחס גבוה לטובת האיזואנזים של הלב, יחד עם רמות גבוהות של קריאטנין קינאז הן ראיות לאוטם.

Question 37

מהו הצעד המחייב לגליקוליזה ומדוע?

Answer 37

ריאקציה מס’ 3, שהיא בלתי הפיכה והתוצר שלה לא יכול לשמש לשום דבר פרט לגליקוליזה.

Question 38

מיהם המעכבים והמשפעלים של

PFK-1?

Answer 38

מעכבים:
עיכוב עי התוצר של הגליקוליזה ATP
ציטרט - סמן אנרגיה גבוהה
מגבירים:
סמני אנרגיה נמוכה AMP, ADP
פרוקטוז 2,6-ביספוספט.

*ריכוזי ציטרט מגבירים את העיכוב עי
ATP
אין לו אתר אלוסטרי לציטרט.

Question 39

קסילוז 5-פוספט הוא רכיב מפתח בבקרה על מטבוליזם פחמימות ושומנים, כיצד?

Answer 39

בעיקרון, דרך הבקרה על ריכוז F26BP.
אחרי ארוחה דשנה בפחמימות, קסילוז 5 פוספט שנוצר במעגל הפנטוזות מפעיל את PP2A
הוא בתורו בעל פעילות פוספטאז שמסיר את הזרחון מאנזים הטנדם ומגביר את ייצור האקטיבטור של הגליקוליזה.

התוצר הסופי הוא יותר אצטיל קו-A
ויותר NADPH (ממעגל הפנטזות)
שישמשו לסינתזה של ח.ש ויגרמו לנו להשמין מפחמימות :(

Question 40

בקרה על הגליקוליזה - פירובט קינאז:
מי מעכב ומי מפעיל?
מה לגבי הורמונים?

Answer 40

מעכבים:
ATP
אלאנין (בגלל הדמיון לפירובט)
ח.ש ארוכות
אצטיל קו-A
מפעילים:
פרוקטוז 1,6-ביספוספט, התוצר של ריאקציה 3.

רק בכבד יש איזואנזים שעובר זרחון עי PKA
שהופעל עי גלוקגון למשל.

קיימים לפחות 3 איזואנזימים ביונקים

Question 41

אצטיל קו A
מפעיל את _____
ומעכב את _____

Answer 41

מפעיל את פירובט קרבוקסילאז
ומעכב את PDH

פירובט קרבוקסילאז מופעל ע”י אצטיל קו-א, ומגביר את קצב הגלוקונאוגנזה כאשר לתא יש מספיק אנרגיה ממקורות כמו ח.ש לצורך הפקת אנרגיה.

Question 42

מיהו ChREBP – carbohydrate response element?

Answer 42

פקטור שעתוק חשוב למטבוליזם של פחמימות שמבוטא בעיקר בכבד, אדיפוציטים ובכליות.

נמצא בציטוזול עם שני פוספטים, אינו פעיל במצב מזורחן.
מסיר ממנו זרחן אחד! PP2A
אז הוא נכנס לגרעין ומצטרך ל Mlx
וביחד הם גורמים לשעתוק של פירובט קינאז, סינתזת ח.ש ואצטיל קו-א קרבוקסילאז.

Question 43

מיהו SREBP-1c?

Answer 43

גורם שעתוק בכבד שמפעיל סינתזה של אנזימים גליקוליטיים וכאלו הקשורים לסינתזת ח.ש.

הפקטור הזה מופעל עי אינסולין ומדוכא עי גלוקגון.

כלומר, שורה תחתונה הוא גורם לסתוז של מה שקשור לגליקוליזה ותהליכים אנאבוליים ומדכא גלוקונאוגנזה.

Question 44

מיהו CREB cyclic AMP response element binding protein?

Answer 44

פקטור שעתוק שמפעיל סינתזת גלוקוז 6-פוספטאז

קרבוקסיקינאז PEP
כתגובה לעליית
cAMP
עם קישור גלוקגון לרצפטור.

כלומר, תומך בגלוקונאוגנזה.

Question 45

1FOXO מיהו?

Answer 45

מפעיל סינתזה של אנזימים גלוקונאוגנים ומדכא סינתזה של גליקוליטיים, מעגל הפנטוזות, וסינתזת טריגליצרידים. בצורתו הלא מזורחנת, הוא פועל כפקטור שעתוק גרעין.

אינסולין מפעיל את
PKB
שמזרחן אותו, הזרחון שולח אותו לפירוק בפרוטאוזום.

גלוקגון מונע את הזרחון הזה ומשאיר אותו פעיל בגרעין. *הזרחון גורם ליוביקווטין להיקשר אליו והוא מפורק בפרוטאוזום.

Question 46

Diabetes mellitus?

Answer 46

מתייחס ספציפית למחלה בה היכולת לעבד סוכר פגומה בגלל כשל של הלבלב לייצר אינסולין או עמידות של הרקמה לאינסולין. יש שני סוגים של סוכרת:
סוג 1 – תלוית אינסולין, מחלה אוטואימונית.
סוג 2 – non-insulin dependent, נפוצה יותר.

Question 47

מהי MODY – mature onset diabetes of the young

Answer 47

סוג של סוכרת בה ישנה מוטציה גנטית שמשפיעה על הגן להקסוקינאז 4
(גם בלבלב זהו האנזים העיקרי)

לאינדיבידואלים עם מוטציה כזו בשני הגנים, יש סף מאד גבוה של גלוקוז בדם לשחרור אינסולין, וכתוצאה כבר מלידה הם בהיפרגליקמיה. אינדבידואלים עם עותק אחד לא תקין, יראו שחרור אינסולין בערך ב-7 מילי מולר (אצל נורמלי זה 5 מילימולר בדם), הם בדר”כ לא סימפטומטים.
בדר”כ המצב הזה מאובחן בטעות, בבדיקת דם שגרתית.