Week 4 HC.3 Celbeschadiging en celdood en HC.4 Inleiding in de homeostase Flashcards
Als adaptatie te lang duurt –>
Celschade
Als celschade te lang duurt
Irreversibele celschade
- Verlies van mitochondriale functie
- Aangepaste membraanstructuur
- Aangepaste DNA, chromatinestructuur
6 mogelijke oorzaken van celbeschadiging
- Ischemie
- Mechanische schade
- Stralingsshade
- Chemicaliën, toxische stoffen
- Infecties, leukocyten gemedieerde schade
- Genetische defecten
De gevoeligheid van een cel om over te gaan van reversibel naar irreversibel is afhankelijk van
het celtype
Langere duur van schade
- Reversibele schade 0-30 minuten
- Celdood 1-2 uur
- Chemische en ultrastructurele veranderingen 2-4 uur
- Licht microscopische veranderingen 4-12 uur
- Grote morfologische veranderingen >12 uur
TTC kleuring voor:
Levend weefsel = rood
Dood weefsel = wit
- Minstens 2-4 uur reperfusie nodig voor uitwassen enzymen
- Dood lichaam is niet gelijk aan dode cellen en organen
Celschade –>
Zwelling van ER en mitochondriën, verklontering chromatine, membraan blebs
- Cel kan nog herstellen
Membraan blebs
Kunnen andere cellen info geven dat er iets misgaat
Als de cel doodgaat, gaan de processen steeds verder –>
Lysosomen en ER vallen uit elkaar
- Lysosomen vallen uit elkaar –> enzymen komen vrij en maken de cel van binnen stuk
- Myeline figuren
- Cel valt helemaal uit elkaar
- Proces = necrose
Geeft DNA schade vooral necrose of apoptose
Apoptose
3 soorten necrose
Liquefactie necrose, coagulatie necrose, gangreneuze necrose
Liquefactie necrose
Vervloeiingsnecrose
- Viskeuze massa
- Vaak in hersenen, longen, soms in hart na MDMA
- Associatie met infectie: bacterie, schimmel
- Lokale hydrolyse, cystevorming, gevuld met pus
Coagulatie necrose
- Structuur blijft herkenbaar
- In hart na een infarct
- Sarcomeren liggen tegen elkaar aan
- Bloedvaatjes zijn stuk –> allemaal erytrocyten tussen de hartspiercellen
Gangreneuze necrose
- In ledematen
- Tuberculose (verkazende necrose) in longen
- Vetnecrose (saponificatie, vaak in buikholte door pancreas)
- Fibrinoïde necrose ( bloedvaen bij bv auto-immuunziekten, gebruik van drug eluting stents
Behandeling met drug eluting stents kan
fibrose induceren
- Fibrinoïde is een teken van lokale necrose in de vaatwand
Paclitaxel
Cytoskelet kan niet meer uit elkaar vallen –> cellen blijven in mitose hangen
Gevolgen coagulatie necrose
- Vochtophoping, oedeem
- Eiwitdenaturatie
- Verlies cellulaire morfologie
- Behoud van algemene weefselstructuur
Gevolgen liquefactie
- Eiwitafbraak
- Ontstekingscellen –> geven groeifactoren af met fibroblasten en worden aangezet tot delen en bindweefselproductie
- Autolyse
- Heterolyze
Gevolgen bij zowel coagulatie necrose en liquefactie necrose
Fagocytose van de cel debris –> littekenweefsel
- Met name door ontstekingscellen
Serum marker voor MI: creatine fosfokinase CK-MB
- Cystolisch
- 50 kDa
2-48 uur na MI
High sensitivity troponine T en I serum marker
- 2 uur tot 7 dagen na MI
- Troponines zitten vast aan contractiele element
- 23 kDa
- Myosinefilamentgebonden
Lactaat dehydrogenase serum marker
- 1-7 dagen na MI
- 200 kDa
- Cystolisch
Fatty acid binding protein H-FABP serum marker
- 1-24 uur na MI
- Snelle klaring
- Snelle release na reperfusie
- Cystolisch eiwit
- 15 kDa
Myoglobine valt ook snel te meten
- Cystolisch
- 17 kDa
- Minder specifiek, want myoglobine zit niet alleen in het hart
Wat kunnen cystolische eiwitten makkelijk
Snel eruit en dus ook makkelijk uitspoelen
Functie reperfusie
Het vergemakkelijken van de afgifte van circulerende biomarkers
- Zonder reperfusie wordt de afgiftesnelheid bepaald door diffusie en losmaking uit de cel vanuit de randen in het bloedvat
2 vormen van celdood door apopthose
Pathologisch en fysiologisch
Fysiologische apoptose
- Embryogenese
- Morfogenese
- Ontwikkeling neuraal netwerk
- Self-tolerance in immunologie - Volwassenen
- Menstruatie
- Afstoting darmcellen
- Afsterven huidcellen
Pathologiscche apoptose
- DNA schade
- Ophoping fout gevouwen eiwitten
- Leukocyten gemedieerde celdood door bv. virusinfecties
Hoe verloopt apoptose
- Condensatie van chromatine en membraan blebs –> membraan blebs verpakken kleine onderdelen en zorgen voor veilig afvoeren en maken opruiming door fagocytose makkelijker
- Cellulaire fragmentatie en apoptotische lichamen
- Fagocytose
2 belangrijkste apoptose pathways
Mitochondriale route en dood receptor route
Dood receptor route van apoptose
- Extrinsieke route
- Receptor-ligand interacties (Fas, TNF receptor)
- Een serie eiwitten wordt geactiveerd
- Cytoskelet verandert en valt uit elkaar –> andere vorm cel en kern
- DNA wordt in kleine pakketjes gedeeld en wordt opgevouwen in membraan blebs voor makkelijke opvoering
NETose
Neutrophil extracellular traps is een manier van celdood
- Vooral door leukocyten gebruikt
- Extrusie van DNA door neutrofielen en andere leukocyten (eosinofiel)
- DMA bedekt met bactericide stoffen, pro-trombogeen (vWF)
- Cel vermengd zijn DNA met alles wat in cytosol zit = granules, enzymen, DNA wordt gedecoreerd met alles wat erin zit, histonen kunnen enorm toxisch zijn
Uiteindelijk: alles wordt eruit gespuugd en allerlei giftige stoffen komen dus vrij met het DNA –> celdood of het doden van bacteriën of immobiliseren
Kan ontstekingsreacties veroorzaken
O2 gebrek van de hartspier –> ATP…
- ATP daalt
- Iongradiënten over plasmamembraan werken niet meer goed
- Enorme influx van Ca, Na en H2O en efflux van K
- Zwelling van SR en cel
- Verlies van microvilli en blebs
O2 gebrek van de hartspier –> anaërobe glycolyse gaat …
- Anaërobe glycolyse gaat omhoog
- Meer lactaat
- pH daalt
- Klonteren van DNA
O2 gebrek van hartspier –> ribosomen …
- Ribosomen laten los
2. Minder eiwitsynthese
Contractie band necrose
Sarcomeren gaan samentrekken en kunnen niet meer los komen, want er is geen ATP
Wanneer krijg je irreversibele celscahde
Bij intracellulaire membraan beschadiging
Determinanten van zuurstofgebrek
- Volledige vs. partiële obstructue
- Acute of geleidelijke obstructie
- Alternatieve bloedtoevoer
- Gevoeligheid voor O2 tekort
- Preconditionering
Hypertrofie
Groter worden van bestaande cellen
- Myocyten worden groter en binucleair
Hyperplasie na MI
- Cardiac stem cells –> nieuwe myocyten is minimaal
- Proliferatie van fibroblasten –> verbindweefselling
Na hartinfarct
Hypertrofie met kerndeling, apoptose van cardiomyocyten, proliferatie van fibroblasten en verbindweefseling
Homeostase
In rustige/normale situatie bloed vloeibaar houden
Primaire hemostase
Trombocyten en VWF maken bloedplaatjes plug
Secundaire hemostase
Stollingsfactoren zijn hier van belang
- Versteviging van de trombocytenplug m.b.v. fibrinedraden/fibrinenetwerk
Endotheelcellen
- Bekleding van het bloedvat
- Vormt barrière tussen circulerend bloed en het subendotheel
- Anticoagulante rol: barrière tussen bloedstroom en subendotheel, productie van remmers van stolling: trombomoduline, TFPI
- Procuagulante rol: secretie van von Willebrand factor
- Na trauma: vasoconstrictie
Wanneer activatie van de stolling
Als bloed in contact komt met weefsel onder endotheelcel
Functie trombocyten
Belangrijke rol bij eerste bloedstelping
- Trombocytenadhesie: hechting aan kapotte vaatwand
- Trombocytenaggregatie: hechting aan elkaar
Geactiveerde trombocyten –>
Veranderen van vorm en kunnen beter werken
von Willebrand factor
Kan aan geactiveerde trombocyt plakken –> adhesie en aggregatie van trombocyten en dragereiwit voor FVIII door de bloedbaan
Tekort aan trombocyten of von Willebrand factor –>
Bloedingsneiging
Te veel aan trombocyten of von Willebrand factor –>
Meer kans op hart- en vaatziekten
Waar worden stollingsfactoren aangemaakt
In de lever
- Factor II, VII, IX, X, prot S en C zijn afhankelijk van vitamine K
Tissue factor
Belangrijkste start van secundaire hemostase
Waar zorgen TF en VIIa voor
Voor activatie van Xa en Va wat leidt tot thrombine en fibrine het doel is het maken van fibrine
Remmende systeem stollingsfactoren
- TFPI remt de tissue factor route
- Antitrombine remt trombine
- APC (geactiveerd proteïne C) en proteïne S remt factor Xa en Va
Fibrinolyse
Zorgt ervoor dat het stolsel beperkt blijft
- Plasminogeen wordt door tPA omgezet in plasmine
- Plasmine knipt fibrine in fibrinedraden
Plasmine
Knipt fibrine in fibrinedraden
Klachten bloedingsneiging
- Epistaxis = slijmvliesbloedingen
- Haemarthros = gewrichtsbloedingen
- Hematomen = blauwe plekken
- Bloedingen na operaties/kiesextracties
- Menorragie = teveel bloedverlies bij menstruatie
- Petechiën = niet wegdrukbare puntbloedinkjes
- Lang bloeden van wondjes
Onderzoeken of primaire hemostase goed functioneert
- Trombocyten aantal en functie
- von Willebrand factor hoeveelheid (antigeen) en werking (activiteit
Onderzoeken of secundaire hemostase goed functioneert
- Vitamine K
- Leverfuncties
- Stollingsfactoren voor de vorming van fibrine1
Protrombinetijd
- Begint met TF en VIIa
- Duurt vaak 7-8 s
Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)
Je meet het functioneren van de loop met PK, XIIa, XIa, IXa, VIIIa
- 29 seconden
Verlengde PT en normale aPTT
Duidt op een lage FVIIa en TF
Normale PT en verlengde aPTT
Duidt op een lage FXIa, FIXa en FVIIIa
Verworven stoornissen in primaire hemostase
Trombocytopathie en trombopenie
Aangeboren stoornis in primaire hemostase
Ziekte van von Willebrand
Secundaire hemostase verworven stoornis
- medicatie: vitamine K antagonisten en DOAC’s
- Vitamine K deficiëntie
- Leverfalen
Aangeboren stoornis secundaire hemostase
Hemofilie
Hemofilie
- X-gebonden ziekte
- Ernstige: <1% factor VIII of IX –> spontane bloedingen in gewrichten zoals ellebogen, polsen en enkels
- Matige ernstig 1-5%: sommige bloeden spontaan
- Mild: 5-40% –> je bloedt niet meer spontaan
Normaal heb je 60-110% in de bloedbaan - Spierbloedingen
- Hersenbloedingen
- Bloedingen na operaties en kiesextracties
- Bloeding na prikken
Hemofilie A
Tekort aan factor VIII
Hemofilie B
Tekort aan factor IX
Behandeling hemofilie
Toedienen stollingsfactor waaraan een tekort is –> tijdelijke correctie van de stolling
- Profylactisch: ter voorkoming van bloedingen: intraveneus toedienen 2 à 3x per week
- Therapeutisch: bij bloedingen
Veneuze trombose
- Armvenetrombose
- Longembolie
- Trombosebeen
