W6 HC.1 Tolerantie en auto-immuniteit (incl. weekinleiding) Flashcards
2 Vormen tolerantie-inductie:
- Centrale tolerantie-inductie
- Perifere tolerantie-inductie
Centrale berust op ‘klonale deletie’
- Voor T-cellen in thymus en B-cellen in beenmerg
- Vindt plaats op moment dat de cellen aan het ontwikkelen en uitrijpen zijn
-> In primaire lymfoïde organen: beenmerg en thymus
Perifere berust op ‘suppressie en anergie’
- Voor een aantal auto-reactieve T- en B-cellen die toch in de periferie terechtkomen
- Actieve supressie (in bedwang houden) en klonale anergie (inactivatie)
-> In secundaire lymfoide organen: milt, lymfeklieren en MALT
Centrale tolerantie-inductie:
- Positieve selectie:
T-cellen die in thymus reageren op lichaamsvreemde antigenen worden positief geselecteerd en gaan daarna naar de periferie - Negatieve selectie:
Lymfocyten die vervolgens reageren op lichaamseigen structuren, zullen negatief geselecteerd worden en ondervinden klonale deletie
Perifere tolerantie-inductie
- Enkele T-cellen die reageren op lichaamseigen antigenen kunnen ontsnappen en in de periferie terechtkomen
- Er vindt dan inactivatie van deze T-cellen plaats, waardoor ze in slaap gehouden worden (klonale anergie)
- Of ze worden in bedwang gehouden door regulatoire T-cellen (suppressie)
Wat is anergie?
Er zijn 2 signalen nodig voor lymfocyt activatie
1. Antigeen specifiek signaal
2. Co-stimulatie via CD80/CD86 met CD28
Anergie = signaal 1 zonder signaal 2
-> Dus binding van (auto)antigeen aan de antigeenreceptor in afwezigheid van co-stimulatoire signalen en daarmee inactivatie van lymfocyten.
Regulatoire T-cel functie:
Expressie van transcriptiefactor FOXP3. Zorgen voor 4 belangrijke mechanismen die actieve suppressie van lymfocyten veroorzaken:
1. Wegvangen groeifactor IL-2 -> door receptor CD25: heeft hoge affiniteit voor IL-2
2. Productie suppressieve cytokinen IL-10 en TGF-beta
3. Wegvangen CD80/CD86 costimulatie door CTLA-4 -> bindt met hogere affiniteit met CD80/CD86 (ipv CD28)
4. Productie cytotoxische granzyme
Mogelijke doorbraak van tolerantie
- Antigeen- en T-lymfocyt onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door bv. EBV
- Antigeen onafhankelijke activatie van T-lymfocyten door Staphylococcus
- Kruisreactie tussen antigeen micro-organisme en gelijkend auto-antigeen
- Co-activatie van autoreactieve lymfocyten tijdens infectie (bystander activatie)
- Immune privileged sites doorbreken (vrijkomen afgeschermde autoantigenen
- Neoantigenen: Immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
Mechanisme 1: Polyclonale activatie
Antigeen- en T-lymfocyt onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door bv. EBV
Polyklonale activatie van bv. B-cellen:
- Als EBV (Epstein Barr-Virus) aan zijn receptor bindt op B-cellen (complement receptor 2, dus CD21), gaat de B-cel expanderen, omdat EBV de B-cel nodig heeft voor replicatie.
- Als dit een autoreactieve B-cel is, ontstaat een situatie die potentieel voor een auto-immuunziekte kan zorgen, door productie van auto-antistoffen
Mechanisme 2: Superantigeen
Antigeen onafhankelijke activatie van T-lymfocyten door Staphylococcus
Bepaalde infectieuze agentia kunnen superantigenen presenteren (bijvoorbeeld Staphylococcus)
- Deze grijpen aan op zowel B- als T-cellen
- Superantigenen gaan op de buitenkant van de T-celreceptor en het MHC-molecuul zitten en brengen die twee bij elkaar, onafhankelijk van het peptide dat gepresenteerd wordt.
- Er ontstaat dus antigeen-onafhankelijke T-cel triggering door MHC, wat leidt tot T-cel activatie en mogelijk ook tot activatie van auto-reactieve T-cellen
Mechanisme 3: Molecular mimicry
Kruisreactie tussen antigeen micro-organisme en gelijkend auto-antigeen
Molecular mimicry is situatie waarbij kruisreactie plaatsvindt tussen een antigeen van een micro-organisme en gelijkend autoantigeen
- Hierdoor ontstaat een lichaamseigen antigeen dat er erg op lijkt
Mechanisme 4: bystander activatie
Co-activatie van autoreactieve lymfocyten tijdens infectie
Bystander activatie: reguliere T-cel die specifiek is voor een virus, wordt geactiveerd door een antigeen-presenterende cel.
- Deze T-cel gaat vervolgens cytokines produceren om bv B-cellen en andere T-cellen te helpen.
- In de buurt zijn toevallig autoreactieve T-cellen aanwezig die misbruik maken van die cytokines.
- Deze auto-reactieve T-cellen worden per ongeluk ook geactiveerd a.g.v. de reguliere immuunrespons
Mechanisme 5: Immune privileged sites doorbreken
Vrijkomen afgeschermde autoantigenen
Bepaalde delen zijn afgeschermd voor immuunsysteem: bv. oog (retina-bloedbarrière), testis (testis-bloedbarrière)
- Het immuunsysteem kan er dus nauwelijks bij. Als deze organen beschadigd raken, komen er afgeschermde auto-antigenen vrij.
Mechanisme 6: Neoantigenen
Immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
Het formeren van neo-antigenen: normale auto-antigenen, die door de binding van een geneesmiddel (zoals antibioticum, vooral penicilline) kunnen veranderen, waardoor het als lichaamsvreemd wordt gezien.
- Antistoffen die tegen deze neo-antigenen worden gemaakt, kunnen ook de natieve (onveranderde) auto-antigenen herkennen, wat een probleem is.
Het formeren van neo-antigenen kan door:
1. Haptenisatie: binden van chemische stoffen (zoals geneesmiddelen) aan eigen antigenen.
2. Posttranslationele modificatie: treedt selectief op tijdens ontstekingsprocessen. Ook dan kan een eigen antigeen worden veranderd, waardoor het niet meer als eigen wordt herkend.
Guillain-Barré syndroom (GBS)
-> Vb. van molecular mimicry
- Post-infectieuze auto-immuun-polyneuropathie
- Snel progressieve verlamming armen en benen
- Ontstaan bij 1 op 2000-5000 infecties
Sympathische opthalmopathie
-> Vb. van immune privileged sites
- Als oog beschadigd raakt komen antigenen die in het oog aanwezig zijn (m.n. in retina) vrij in circulatie, die normaliter genegeerd worden door het immuunsysteem
- Er kan dan een immuunrespons optreden waarin geactiveerden T-cellen in beide ogen kunnen komen
- Gevolg: herkennen van antigeen, waardoor ze a.g.v immuunrespons een ontstekingsreactie in de ogen veroorzaken en dus ogen kapot kunnen maken
IPEX syndroom
-> Vb. niet-functionerende Treg cellen
- Immuundysregulatie
- Polyendocrinopathie
- Enteropathie
- X-gebonden
FOXP3 mutatie -> defect in Treg -> oorgaanspecifieke en systemische auto-immuunziekte
