V- 21 Médicaments de la goutte. Flashcards
Traitement de la crise (accès goutteux)
✯ Traitement médicamenteux
Colchicine + Opium + tIémonium en 1ere intention
J1 : 3 mg
J2 : 2mg
J4/J15 : 1 mg
si contre-indication, inefficacité, intolérance digestive, AINS
✯ Mesures hygièno-diététiques
- pose de glace sur l’articulation atteinte
- repos au lit avec protection articulaire
- régime hypocalorique, pauvre en purine
- réduction de la consommation d’alcool
- augmente la diurèse et alcaliniser les urines
- prise en charge des comorbidités si nécessaire
A initier le plus tôt possible
☞ colchicine/opium VO (préférentiellement en 1ere intention) :
La colchicine
- poison du fuseau antimitotique
- inhibe la production des sélectines
- associée à l’opium car ses principaux effets indésirables sont des troubles digestifs
- soulage remarquablement bien la douleur et l’inflammation de l’arthrite goutteuse en 12 à 24 heures sans modifier le métabolisme ou l’excrétion de l’acide urique
☞ AINS VO : diclofénac, ibuprofène, kétoprofène
☞ prednisone VO : en dernière intention en cas d’échec ou de CI à la colchicine et aux AINS
☞ canakinumab (ILARIS, SC) : anticorps monoclonal anti-IL1 pro-inflammatoire, peut-être utilisé en dernière intention
Possibilité d’associer colchicine + AINS
⚠ éviter l’aspirine car elle interfère avec l’élimination urinaire de l’acide urique
Traitement de fond : traitement de l’hyperuricémie chronique et prévention de la récidive des accès goutteux
- Traitement à vie
- Indiqué dès la 1ere crise de goutte
→ uricémie cible = moins de 360 µmol/l, ou mieux de moins de 300 µmol/l (60 mg/l).
→ contrôle de l’uricémie 1 ou 2 fois par an
→ en l’absence d’atteinte rénale, on utilisera en 1e intention l’allopurinol, que l’on débutera à petite dose : 50 à 100 mg/j et que l’on augmentera ensuite par paliers de 50 à 100 mg toutes les 2 à 4 semaines (jusque en général 400 à 600 mg/j, parfois 900 mg/j).
→ Lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) se situe entre 30 à 60 ml/min/1,73m2, cette prescription doit être prudente.
☞ En cas de DFG inférieur à 30 ml/min/1,73m2, on préférera le fébuxostat (dont les doses seront également augmentées progressivement). Mais, on sera très attentif avec cet hypouricémiant en cas de maladie cardiovasculaire sévère, une étude ayant décrit une mortalité globale et cardiovasculaire majorée chez ces patients en comparaison de l’allopurinol*.
☞ Pour éviter la survenue de crises de goutte, favorisées par le traitement hypouricémiant, celui-ci sera associé à la prescription de colchicine à raison de 0,5 à 1 mg/j pendant au moins 6 mois, en l’absence de contre-indication - si absence d’ antécédent d’accès goutteux ou de complications, on n’instaurera que les règles hygiène-diététiques et le traitement des comorbidité
✯ Traitement médicamenteux
• Poursuite du traitement par colchicine pendant 3 à 6 mois
• inhibiteur de l'uricosynthèse = inhibiteurs sélectifs et puissants de la xanthine oxydase (allopurinol- référence ⚠ - ou fébuxostat) ↪ ⚠ ne doit pas être instauré avant la guérison complète de la crise de goutte → de ce fait, à distance de l'accès aigu. ↪ doit être associé à la colchicine pendant 3 à 6 mois pour éviter la resurvenue d'accès goutteux due à la mobilisation des cristaux d'acide urique libérés par le traitement de fond. • uricosurique = inhibiteurs de la réabsorption tubulaire par action enzymatique réversible : probénécide VO ☞ réservé aux patients ne présentant ni insuffisance rénale, ni litiges, ni hyperuraturie. ⚠ contre-indication : si uraturie > 700 mg/24 Association possible avec les inhibiteurs de l'uricosynthèse ⚠ indiqué dans le traitement de l'hyperuricémie symptomatique (arthrite goutteuse) chez les patients présentant une résistance ou une intolérance aux inhibiteurs de la xanthine oxydase
✯ Mesures hygiéno-diététqiues
Arrêt des médicaments hyperuricémiants
Traitement des facteurs de risque CV
Régime hypouricémiants :
-évite les abats, gibier, poissons gras (aliments riches en purines)
- limiter : viande, volaille, poisson, crustacées, rhubarbe, choux
- éviction des boissons alcoolisées
Diurèse alcaline pour éviter la précipitation urinaire de l’acide urique avec 1à 2L/jour d’eau de Vichy
Boire 2 à 3L d’eau par jour pour favoriser la diurèse.
En cas d’obésité : introduire un régime hypocalorique pauvre en graisses.
Exercice physique quotidien.
COLCHIMAX
Colchicine + Opium + Tiémonium
NB: La spécialité Colchimax est à éviter en raison de la présence de la poudre d’opium et de tiémonium qui masquent les diarrhées, un des premiers signes de surdosage parfois mortel de la colchicine.
✯ MÉCANISME D’ACTION
Coclchicine = alcaloïde extrait de la colchique qui appartient à la famille des poisons du fuseau.
- diminue l’afflux des polynucléaires neutrophiles par effet anti-tubuline ( inhibant la polymérisation des microtubules)
- inhibe la phagocytose des cristaux d’urate par les leucocytes. En effet elle se lie aux dimères de tubuline, empéchant ainsi la formation des microtubules indispensable à la phagocytose, à la dégranulation et au déplacement des leucocytes
- diminue la production de certaines médiateurs de l’inflammation: leucotriènes, interleukine 1, ainsi que certaines molécules responsable du chimiotactisme des cellules immunitaires : sélectines….
- freine la production d’acide lactique en maintenant le pH local normal (l’acidité favorisant la précipitation des cristaux d’urate qui est le primum movens de la goutte)
☞ La colchicine est utilisée pour son action anti-inflammatoire dans la crise de goutte, sans effet anti-inflammatoire dans d’autres affections.
Indications ☞ Traitement de la crise aigue : J1 = 3 mg (matin, midi, soir) J2 et J3 : jusqu'à 2 mg/j J4 : 1 mg/jour - soulage remarquablement bien la douleur et l’inflammation de l’arthrite goutteuse en 12 à 24 heures sans modifier le métabolisme ou l’excrétion de l’acide urique
⚠ La posologie de 3mg est la posologie à ne JAMAIS DEPASSER et doit être réservée à la prise en charge tardive d’accès aigus pour le 1er jour de traitement uniquement
Chez les patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant un facteur de risque de toxicité.
Il est fortement déconseillé de dépasser la dose de 2 mg de colchicine (en plusieurs prises) le premier jour. Il est recommandé de surveiller la survenue éventuelle de signes d’intolérance (les diarrhées notamment) et de diminuer la posologie si nécessaire. Réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine en cas de diarrhée.
☞ prévention des crises : 1 mg/j
prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chronique notamment lors de l’instauration du traitement hypo-uricémiant
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- bonne résorption
- bonne diffusion (foie, rein, rate, leucocytes)
- élimination rénale mais surtout biliaire avec cycle entéro-hépatique
Dosage toxique > 10 mg
Dose mortelle > 40 mg
→ marge thérapeutique étroite : respecter les posologies maximales !
✯ EFFETS INDESIRABLES
- liés à la colchicine
• troubles digestifs (diarrhées professe, douleurs abdominales) (potentiellement grave, si surdosage)
• hématotoxicité (très grave, exceptionnel)
• troubles neuromyopathoques réversibles par carence en B12 : réversibles à l’arrêt du traitement
- liés au tiémonium
Effet anti-cholinergique périphériques et centraux (confusion, troubles mnésiques)
✯ CONTRE-INDICATIONS
☞ liées à la colchicine :
- insuffisance hépatique sévère
- insuffisance rénale sévère
☞ liées au tiémonium :
- glaucome à angle fermé
- HBP, adénome prostatique
- allaitement
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
⚠ CI : macrolides et pristinamycine : majoration des EI de la colchicine
☞ AD :
- ciclosporine
- vérapamil (↑ de la concentration plasmatique de colchicine)
- inhibiteurs puissants du CYP 3A4
☞ PE :
- AVK : majore l’effetanti-coagulant
- statine : risque de rhabdomyolyse
Inhibiteurs de l’uricosynthèse
→ Allopurinol ZYLORIX VO
→ Fébuxostat ADENURIC VO
✯ MÉCANISME D’ACTION
Analogue de l’hypoxanthine : inhibiteur de la xanthine oxydase
→ diminue l’acide urique
→ augmente la xanthine et l’hypoxathine plus solubles
- efficacité est immédiate, liée à la dose avec une baisse de l’uricémie et de l’uraturie en 24 à 48 heures
- pas d’effet d’échappement lors d’un traitement continu.
NB : l’effet hypo-uricémiant du fébuxostat est supérieur à celui de l’allopurinol: la réduction et le maintien de l’uricémie inférieure à 60 mg/L est supérieur avec le fébuxostat par rapport à l’allopurinol.
☞ indications :
- allopurinol : traitement de fond de 1ere intention des hyperuricémies chroniques symptomatiques (fébuxostat seulement en cas de tophus et/ou d’arthrite goutteuse)
⚠ En cas de DFG inférieur à 30 ml/min/1,73m2, on préférera le fébuxostat (dont les doses seront également augmentées progressivement). Mais, on sera très attentif avec cet hypouricémiant en cas de maladie cardiovasculaire sévère, une étude ayant décrit une mortalité globale et cardiovasculaire majorée chez ces patients en comparaison de l’allopurinol*.
- fébuxostat : traitement de l’hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt d’urate s’est déjà produit (antécédents et/ou présence de tophus et/ou d’arthrite goutteuse).
✯ POSOLOGIE
- allopurinol 100-300 mgj: doit être déterminée en fonction de l’uricémie et de l’uraturie qui doivent être contrôlées régulièrement. Il est recommandé avant de prescrire l’allopurinol, de rechercher une insuffisance rénale, notamment chez le sujet âgé, dans de cas, une réduction posologique est proposée.
- fubuxostat : 80 mg/jour
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- métabolisé en oxypurinol actif
- élimination rénale
- action en 24 après le début du traitement
- action maximale après 15 jours
✯ EFFETS INDESIRABLES
Allopurinol :
- réactions cutanées rares mais graves (Lyell, Stevens-Johnson, choc anaphylactiques) : très grave, exceptionnel
Les délais d’apparition sont habituellement inférieurs à 1 mois mais peuvent être exceptionnellement longs, parfois plusieurs années.
- hypersensibilité généralisée : très grave, rare
Peut survenir à n’importe quel moment du traitemnet (le plus souvent dans les 4 premières semaines) chez les sujets pour lesquels une adaptation à la clairance à la créatinine n’a pas été faite
- hépatite fulminante : très grave, rare
- hématotoxicité (agranulocytose) : très grave, exceptionnel
- troubles digestifs
Fébuxostat :
- crise de goutte → traitée par AINS ou colchicine
très fréquent
- diarrhée, nausées : fréquent
- maux de tête : fréquent
- éruptions et oedèmes : très grave, très rare
- pancytopénie : très grave, très rare
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- enfant < 6 ans
- grossesse/allaitemnet
- antécédent de maladies cardio-vasculaires graves
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
⚠ azathioprine (risque d’insuffisance médullaire grave)
⚠ amoxicilline, ampicilline, thiazidique : risque d’éruptions cutanées
☞ AD :
- mercaptopurine
- didanosine
- vidarabine
Uricosurique
→ Probénécide
✯ MÉCANISME D’ACTION
- augmente la sécrétion urinaire d’acide urique
- inhibe les transporteurs responsables de la réabsorption de l’acide urique au niveau du tubule proximal (OAT1 et OAT3, transporteurs des anions organiques)
Le traitement doit être débuté au moins 2 à 3 semaines après une crise aiguë.
☞ indications :
- traitement des hyperuricémies, de la goutte tophacée ou non, des hyperuricémies latentes ou secondaires aux traitements par les diurétiques et aux cures d’amaigrissement, lorsqu’elles entraînent une hyperuricémie nécessitant un traitement.
- En entraînant une augmentation de l’uricosurie, il peut induire la précipitation d’une lithiase urique. Ceci souligne l’intérêt d’y associer la restriction d’apport en purines et ses précurseurs (viande d’abats, crustacés, porto, etc…) et un inhibiteur de la xanthine oxydase. La cristallisation urinaire de l’acide urique est également prévenue par l’augmentation des apports hydriques et l’alcalinisation des urines.
A noter que cette molécule est également prescrite parfois comme traitement adjuvant de la pénicillinothérapie et sert d’agent masquant dans le dopage d’où son interdiction pour la pratique sportive.
✯ POSOLOGIE
Traitement de fond des hyperuricémies, chez l’adulte et l’enfant à partir de 15 ans :
- première semaine: 1 comprimé par jour en association avec la colchicine.
- traitement d’entretien: 2 à 3 comprimés par jour de façon ininterrompue
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- absorption rapide et complète
- métabolisme hépatique
- élimination rénale et réabsorption au niveau du TCD de l’anse de Henlé
✯ EFFETS INDESIRABLES - hypersensibilité, réaction anaphylactique ; très grave, rare - litiases uriques +++ - troubles cutanés : potentiellement grave, rare - gingivite - crise de goutte réactionnelle - troubles digestifs ↪ prise pendant le repas
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- hyperuraturie (≥ 700 mg/24h)
- lithiase urique
- insuffisance rénale
- crise aigue de goutte
- hyperuricémie secondaire
- anomalie de la NFS
- grossesse/allaitement
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
☞ CI :
- méthotrexate (majore hématotoxicité)
- β-lactames si Insuffisance rénale associé
☞ AD
salicylés (diminuent l’effet uricosurique)
Uricolytique
→ Rasburicase (FASTURTEC IV)
0,20 mg/g/j en perfusion de 30 mins
MÉCANISME D’ACTION
- forme recombinante de l’urate oxydase physiologique
- uricolytique utilisé pour prévenir le risque d’insuffisance rénale aigue chez les patient présentant un risque d’hyperuricémie aiguë. En particulier chez les patients souffrants d’une hémopathie maligne avec masse tumorale élevée présentant un risque important de lyse tumorale rapide lors de l’initiation de la chimiothérapie.
↪ dégrade l’acide urique en allantoïne, CO2 + H2O
☞ indication : en prévention de l’IRA pratique au cours de chimiothérapie
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
Allantoïne est soluble et éliminée par voie rénale
✯ EFFETS INDESIRABLES
- Hypersensibilité (origine recombinante)
- les plus fréquemment rapportés sont les nausées, vomissements, céphalées, fièvre et diarrhées.
- la transformation enzymatique de l’acide urique en allantoïne par rasburicase produit du peroxyde d’hydrogène, et des anémies hémolytiques ou des méthémoglobinémies ont été observées chez les patients présentant un déficit en G6PD
Aucune interaction médicamenteuse particulière n’est été décrite avec cette molécule, l’effet indésirable à prévenir est l’apparition de phénomènes allergiques de part le mode de production de cette protéine (recombinante produite avec une levure).
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- déficit en G6PD (risque d’anémie hémolytique induite par H2O2)
Quelles sont les 3 classes d’hypourécimiants ? Précisez le chef de fil -, le mécanisme et l’indication principale
INHIBITEUR DE L’URICOSYNTHESE
- Allopurinol
- Analogue structural de l’hypoxanthine
- Inhibition compétitive de l’hypoxanthine oxydase diminuant la synthèse d’acide urique
- Traitement de fond de la goutte
URICOLYTIQUE
- Rasburicase
- Urate oxydase dégradant l’acide urique en CO2, H2O et allantoïne (élimination urinaire)
- Traitemnent et prévention de l’hyperuricémie chez les patients atteints d’hémopathie malignes (syndrome de lyse tumorale, initiation de chimiothérapie)
URICOSURIQUE
- Probénécide
- Inhibition de la réabsorption rénale d’acide urique
- Hyperuricémie symptomatique sans hyperuraturie.
Quelles sont les règles hygiène-diététiques que doit suivre un patinet souffrant de goutte
Education thérapeutique :
- observance du traitement pharmacologique
- respect des RHD
Réévaluation du traitement habituel du patient
- substitution si possible de tout médicament hyperuricémiant par un équivalent non hyperuricémiant
- Evaluation des intercations médicamenteuses
Régime hypo-uricémiant
- Supprimer les aliments riches en purines : abats, poissons gras, alcool, sodas
- Limiter : viande, volailles, poissons, crustacés, pois, haricots, lentilles
- Objectif : diminuer l’uricémie de 10 mg/L
Hydratation abondante
- Eau riche en HCO3- (Vichy)
- Diurèse alcaline favorisant l’élimination d’urate
Exercice physique régulier
Médicaments de la crise de goutte ? de l’hyperuricémie ? uricosurique ?
→ médicaments de la crise de goutte:
- colchicine est utilisé dans le traitement de l’accès aigu mais également en prophylaxie de ces épisodes.
- canakinumab un anticorps monoclonal humain dirigé contre l’interleukine-1 bêta (IL-1ß).
- anti-inflammatoires non stéroidiens, ibuprofène, naproxène et kétoprofène sont également des médicaments utilisés pour réduire rapidement l’inflammation et les douleurs articulaires associées à la crise de goutte.
⚠ La colchicine entraîne souvent des diarrhées, peut être à l’origine de nausées, de vomissements et de douleurs abdominales. Sa toxicité aiguë est multiviscérale, provoquant successivement au cours du temps, l’apparition de troubles digestifs, hépatiques, cardiovasculaires, hématologiques et neurologiques.
→ médicaments de l’hyperuricémie:`
- l’allopurinol et le fébuxostat s’opposent à la formation de l’acide urique, ils sont indiqués dans la prévention et le traitement d’entretien des crises de gouttes.
⚠ Ces médicaments peuvent être responsables de crise aigues d’arthrite goutteuse en début de traitement, ces crises sont prévenues par un traitement concomitant de colchicine/AINS. D’autres effets indésirables, notamment des effets indésirables digestifs, des troubles cutanés ou l’hypersensibilité peuvent survenir.
→ médicaments uricosuriques:
- le probénécide s’oppose à la réabsorption tubulaire de l’acide urique. Le probénécide intervient dans l’élimination d’autres médicaments (il retarde celle de la pénicilline, de l’aciclovir, du méthotréxate, de la zidovudine). Pour toutes ces molécules, une réduction posologique s’avère nécessaire chez l’insuffisant rénal afin d’éviter ces complications. L’insuffisance rénale sévère et l’insuffisance hépatique sévère sont des contre-indications à la prescription de colchicine.
Rappels physiopathologique / goutte
La goutte est la conséquence d’un dépôt d’urate de sodium dans les tissus, responsable en premier lieu d’arthrites microcristallines aiguës ou accès goutteux. Elle est le reflet clinique d’un déséquilibre entre la production d’acide urique (métabolisme des bases puriques et apport alimentaire) et son élimination rénale (excrétion et réabsorption tubulaire proximale). Chez 9 patients sur 10, l’hyperuricémie est due à un défaut ou une élimination insuffisante.
Le risque de goutte augmente avec le degré et la durée de l’hyperuricémie, il est élevé pour les uricémies supérieures à 90 mg/l mais pratiquement nul pour les uricémies inférieures à 60 mg/l.
NB :
Pl urate ♀ : 150-360 µmol/L = 25-60 mg/L
Pl urate H- : 180 - 420 µmo/L = 30-70 mg/L
dU urate = 2,4-4,8 mmol = 400-800 mg
Cet excès d’acide urique peut être
- idiopathique (chez l’homme),
- ou secondaire (chez la femme)
- voire iatrogène (après chimiothérapie entraînant une lyse cellulaire massive).
L’acide urique est, chez l’homme, le métabolite terminal de la dégradation des purines (acides nucléiques, nucléotides puriques).
Les cristaux d’acide urique en excès sont d’abord phagocytés par les synoviocytes qui synthétisent des prostaglandines, des enzymes lysosomiales et l’interleukine 1. Les polynucléaires migrent alors dans l’espace articulaire et amplifient le processus inflammatoire. Ce processus se manifeste par des crises douloureuses au niveau des articulations, en particulier au niveau de l’articulation métatarso-phalangienne du gros orteil. Brutalement, en pleine nuit, un adulte d’âge moyen – classiquement « bon vivant » et pléthorique - est réveillé par une douleur violente exacerbée par le moindre contact du fait de l’hyperesthésie cutanée, interdisant tout mouvement, confinant le malade au lit.
L’interrogatoire trouve parfois un facteur déclenchant : excès alimentaire ou alcoolique, microtraumatismes répétés, surmenage, effort musculaire intensif, exposition au froid ou à l’humidité, infection, prise de médicaments hyper ou hypo-uricémiants, intervention chirurgicale; des prodromes locaux comme une gêne de l’articulation, ou des signes généraux sont inconstants.
NB : autant la sémiologie au gros orteil est évidente autant le diagnostic peut-être délicat si le dépôt cristallin touche une articulation non superficielle (ex. talalgie douloureuse nocturne)
A l’examen physique il faut rechercher des tophus, des arthropathies uratiques, et d’autres signes associés tels une hypertension artérielle, un gros rein.
Les examens complémentaires confirment le diagnostic.
→ L’uricémie, mesurée trois jours consécutifs est supérieure à 60 mg/L.
→ L’uraturie des 24 heures est évocatrice si elle est franchement augmentée.
D’autres signes biologiques d’inflammation accompagnent le diagnostic; VS et CRP augmentées, hyperleucocytose avec polynucléose.
L’essentiel du traitement repose sur la prise en charge de la crise de goutte aiguë et la prévention des récidives et des lithiases d’acide urique.
NB: l’homme, à la différence des autres mammifères est dépourvu d’uricase, une enzyme capable de transformer l’acide urique en allantoïne, un métabolite beaucoup plus soluble
HYPERURICÉMIES IATROGÈNES
Dans certaines situations des médicaments peuvent être à l’origine d’hyperuricémie, d’autant plus que l’hyperuricémie pré-existe.
Les molécules impliquées sont :
- les cytotoxiques (par lyse cellulaire et libération massive de purines, hémopathies+++)
- aspirine à faible dose
- les diurétiques de l’anse et les thiazidiques
- ticagrélor (anitagrégant plaquettaire)
- tériparatide (analogue PTH)
- pyrazinamide (éthambutol)
- anti-rétroviraux : ritonavir, lopinavir, didanosine
- amphotéricine B
- Immunosuppresseur : ciclosporine A et tacrolimus
…/…
canakinumab
MÉCANISME D’ACTION
- Anticorps monoclonal humain spécifique de l’interleukine-1ß empêchant son intéraction avec le récepteur de l’IL-1.
Les cristaux d’urate de sodium en activant l’inflammasome sont responsables du relargage d’IL-1ß. Le blocage de cette interaction permet de réduire adhésion et chimiotactisme des leucocytes.
INDICATION
biomédicament réservé au traitemement des pathologies suivantes:
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
Arthrite juvénile idiopathique systémique, après échec des anti-inflammatoires
Arthrite goutteuse, après échec ou contre indication des AINS et de la colchicine
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Le canakinumab ne doit pas être associé à des médicaments inhibiteurs du TNF ni à des vaccin vivants si un délai de moins de 3 mois n’est pas respecté
→ risque infectieux
⚠ - ne pas utiliser en cas d’infection sévère
- avant tout traitement controler la présence d’une tuberculose latente: risque de réactivation
- Le syndrôme d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer chez les patients atteints de maladies rhumatismales
EFFETS INDESIRABLES Fréquents : - atteintes respiratoires - vertige - douleurs abdominales - arthralgie - Leucopénie, thrombopénie - élévation enzymes hépatique
