IV - 44 Toxicologie systémique : mécanismes et manifestations d'une action toxique rénale Flashcards
PRINCIPAUX NEPHROTOXIQUES
–Nécrose (métaux lourds, aminosides)
–Métabolisme (hydrocarbures halogénés) –Radicaux libres (Céphaloridine)
–Complexes-immuns (methicilline, D-Penicillamine)
–Diminution tonus vasculaire (AINS, Cyclosporine)
–Obstruction (Ethylène glycol)
DEFINITION DE LA NEPHROTOXICITE
• Ensemble des
- altérations fonctionnelles ou structurelles rénales
- aiguës ou chroniques
- induites directement ou indirectement par des xénobiotiques ou leurs métabolites absorbés par l’organisme
- quelle que soit la voie d’administration
• Rein : rôle majeur dans l’élimination des toxiques et de leurs métabolites
SUSCEPTIBILITE DU REIN AUX TOXIQUES
Organisation du rein en néphrons = unités fonctionnelles du rein
4 cibles potentielles des toxiques : les artérioles, les glomérules, les tubules et le tissu interstitiel/
ARCHITECTURE INTERNE
- cortex : flux sanguin important : beaucoup de toxiques
- médullaire : région centrale : flux sanguin faible, concentration des toxiques dans le filtrat
FONCTIONS
- fonction exocrine : production d’urine, élimination des toxiques
- fonctions endocrines : régulation de la tension artérielle, production d’EPO, et activation de la vitamine D
- maintien des équilibres hydro-électriques et acido-basiques
• Phénomènes de concentration
– Réabsorption tubulaire
– Sécrétion tubulaire à partir des capillaires péri- tubulaires
• Importance du flux sanguin – (20 à 25% du débit cardiaque)
• Métabolisme rénal des xénobiotiques
– Tube Contourné Proximal (CYP 450), Médulla (Prostaglandine H Synthétase)
• Adaptation : capacité de régénération du rein
FACTEURS DE RISQUE
- IRC pré-existante
- âge > 60 ans
- co-morbidité
- traitements médicamenteux prolongés
- association de médicaments néphrotoxiques
SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
INSUFFISANCE RÉNALE AIGUE = baisse brutale de la filtration glomérulaire
• INSUFFISANCE RÉNALE AIGUË
↪ (Créatinine > 150 μmol/l)
- Diminution rapide de la filtration glomérulaire
→ Vasoconstriction rénale, atteinte glomérulaire
- Obstruction/lithiase
- Nécrose tubulaire aiguë
→ Augmentation de la perméabilité tubulaire
→ INSUFFISANCE RÉNALE AIGUE PRE-RENALE
- Baisse du débit cardiaque (hypovolémie), atteinte fonctionnelle de la microcirculation glomérulaire : la plus courante pour les toxiques tels que l’AINS, IEC et produits de contraste iodés.
→ INSUFFISANCE RÉNALE AIGUE RENALE
- Lésions structurales des artérioles glomérulair, du glomérule, des tubules, du tissu interstitiel (induite par des toxiques)
→ INSUFFISANCE RÉNALE AIGUE POST-RENALE (obstructive)
Obstacle sur les voies urinaires
INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE = ↓ du débit de filtration glomérlaire depuis au moins 3 mois et irréversible
- Néphrite interstitielle chronique: prédominance des lésions du tissu interstitiel et association précoce à des atteintes tubulaires : causes infectieuse, médicamenteuse, ou métabolique
- Néphropathie glomérulaire chronique primitives (origine immunologique) ou secondaire (lupus érythémateux systémique, purpura rhumatoïde)
- Néphropathie vasculaire : dépôt athéromateux rétrécissant la lumière des vaisseaux (artère rénale, artériole) entraînant un déficit de perfusion des reins. Origine : HTA, tabagisme DT2.
- Nécrose papillaire chronique (au niveau des papilles rénales)
Toxicité rénale des antibactériens ?
• Aminosides
• Antituberculeux
- Rifampicine
- Isoniazide
• Céphalosporines
– Ceftriaxone
–céphaloridine
• Glycopeptides
– Vancomycine
- Macrolides
- Pénicillines
- Quinolones
- Sulfamides
• Aminosides: effet cytotoxique direct
☞ relation entre toxicité et charges + (groupes amino)
TCP : phospholipides anioniques à bordures en brosses
-néomycine 6 > (t1/2 : 5-6j)
-gentamycine, tobramycine, kanamycine 5 >
-amikacine 4 >
-streptomycine 2 (t1/2 = 24h)
→ accumulation lysosomes après endocytose
→ formation de corps myéloïdes
→ rupture de la membrane lysosomiale
→ libération des enzymes dans le cytosol
→ mort cellulaire
• Antituberculeux
- Rifampicine: mécanisme immuno-allergique
- Isoniazide: glomérulonéphrite extra-capillaire
• Céphalosporines -céphaloridine : → accumulation au niveau rénal : entrée par OAT1 ( OAT1 peut être inhibé par probénécide) → production d'anion superoxyde O2•- → peroxydation des lipides → production de radicaux libres → toxicité : nécrose tubulaire
- Ceftriaxone: insuffisance rénale aiguë, néphrolithiase (prévalence 8% enfants)
• Glycopeptides
– Vancomycine: néphrite interstitielle aiguë immuno-allergique surtout si associé avec aminosides
- Macrolides: néphrite interstitielle et insuffisance rénale aiguë (érythromycine)
- Pénicillines: crystallurie et néphrite interstitielle aiguë, immuno-allergie possible
- Quinolones: néphrite interstitielle aiguë
- Sulfamides: néphrite interstitielle aiguë, immuno-allergies (Bactrim®)
Toxicité Rénale des antifongiques
• Amphotéricine B
– 37% patients traités
– Vasoconstriction rénale + atteinte cellules tubulaires
• Fungizone® > Ambisome® (forme liposomale)
Abelcet® (forme associée phospholipides)
Toxicité Rénale des antiviraux
- aciclovir ?
- cidofovir?
- foscarnet ?
- adéfovir ?
• Aciclovir (anti-HSV, CMV, VZV)
– Filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire
– Obstruction car peu soluble H2O, précipitation lumière tubulaire (TCD)
– Surtout forme IV
• Cidofovir (arrêt de comercialisation en 2014)
- Traitement des rétinopathies à CMV
- Elimination exclusivement rénale
- Filtration glomérulaire et Sécrétion TCP (OTA1 + OAT3?)
- Sortie (par MRP2) plus lente que entrée = accumulation
- Concentrations rénales 100 X supérieures à autres tissus
- Administration du probénicide avant le cidofovir : diminue la toxicité
• Foscarnet:
– Insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire aiguë
– Crystallurie, précipite avec le calcium
• Adéfovir
– Tubulopathie proximale si dose > 30 mg/j
Chloroforme et toxicité ?
-SOURIS:
☞ HEPATOTOXIQUE indépendant du sexe
☞ NEPHROTOXIQUE surtout chez les mâles (nécrose, destruction épithélium du TCP)
Hypothèses:
1) CHCL3 TOXIQUE DIRECT
2) METABOLITES DU FOIE VERS LE REIN
3) METABOLITES TOXIQUES AU NIVEAU DU REIN
⚠ Attention ! il existe des variations inter-espèces
- Rat: pas de toxicité
- Lapin: toxicité
Mécanisme
• CHCl3 → Trichlorométhanol (par CYTP P450 2B1, 2E1, favorisé par la testostérone)
• Trichlorométhanol → Phosgène (COCl2)
↪ COCl2+ H2O → 2HCl + CO2
↪ COCl2 + GSH (issu de cystéine) → conjugués
↪ fixation protéines => néphrotoxicité
D-Pénicillinamine : toxicité ?
Production d’anticorps anti-D-Penicillamine
→ complexes immuns
→ dépôts sur la membrane basale
→ inflammation = glomérulonéphrite
Toxicologie rénale de la cyclosporine
• Atteinte du glomérule
– Diminution de la capacité de filtration
– Diminution du débit Rénal
• Morphologie rénale
– Vacuolisation tubulaire, nécrose
– Fibrose interstitielle ischémique
• Effet sur synthèse des prostanoides
– Modification de l’équilibre PGI2/TBX2
– Ischémie locale
• Atteinte tubulaire discrète
• Système rénine-angiotensine
– Augmentation synthèse rénine
• Diminution production EPO
Médicaments et atteinte fonctionnelle du rein ?
- Glomérulaire (IEC, AINS, ciclosporoine A)
- Tubulopathies • TCP (acétazolamide) • TCD (amphotéricine B) • troubles excrétion H2O (lithium, colchicine, vinblastine, propoxyphène, cyclophosphamide, carbamazépine) • surcharge saline (pénicilline G)
Médicaments et atteinte organique du rein ?
- Glomérulopathies
• Sels d’or, D-pénicillamine, sels de Hg
- Nécrose tubulaire aiguë → Aminosides → amphotéricine B → rifampicine → cisplatine → sulfonamides → céfaloridine → produits de contraste iodés
- Néphrite interstitielle aiguë • Antibiotiques (pénicillines, céphalosporines, vancomycine, sulfamides, quinolones) • AINS • dérivés pyrazolés (noramidopyrine), • paracétamol • captopril
- Néphrite interstitielle chronique
• Paracétamol, aspirine
EXPLORATION DE LA FONCTION RENALE
• EXPLORATION STATIQUE: URINE
• Protéinurie
– Physiologie = 50-100 mg/j
– Atteinte glomérulaire: 3 g/j, PM >70000
– Atteinte tubulaire: 200-300 mg/ml, PM< 70000
• Enzymes urinaires
– Bordure en brosse (leucine aminopeptidase, phosphatase alcaline,
γ-glutamyl transférase)
– Lysosomes des cellules tubulaires (N-acétyl-glucosaminidase)
– Enzymes cytosoliques (lactate deshydrogénase)
• Sédiments urinaires(cellules épithéliales, cylindres)
• Créatinurie
• Glycosuries
• EXPLORATION STATIQUE: SANG
– Créatinémie (>120 mmol/l), Urémie (>9 mmol/l)
• EXPLORATION DYNAMIQUE:
– Clairance glomérulaire (inuline, mannitol)
– Réabsorption tubulaire (glucose)
– Sécrétion tubulaire (acide para-aminohippurique).
Mécanisme d’action toxique et médicaments : néphrotoxicité aigue directe
→ Toxicité vasculaire
- vasoconstriction de l’artériole afférente :
• ↓ du débit sanguin intraglomérulaire et de filtration glomérulaire : AINS, ciclosporine, amphotéricine B, produits de contraste iodés
• vasodilatateur de l’artériole efférente : baisse de la pression de perfusion glomérulaire (IEC, ARA)
- lésions morphologiques : atteinte des cellules endothéliales, microlésions vasculaires avec formation d’un microthrombus
→ Toxicité glomérulaire
Glomérulonéphrite aigue immuno-allergique avec syndrome néphrotique (développement d’une réaction inflammatoire glomérulaire)
Ex : sels d’or, pénicillinam, captopril, AINS, héroïne, biphosphonates
→ Toxicité tubulaire
Accumulation des xénobiotiques dans les cellules épithéliales tubulaire
- Action pro-oxydante induisant des processus de mort par apodose et/ou nécrose (cisplatine, cadmium, paracétamol, amphotéricine B, tacrolimus)
- Accumulation intralysosomiale (aminosdes)
→ Toxicité interstitielle
Néphrite interstitielle d’origine immuno-allergique
Céphalosporines, pénicillines, AINS, biphosphonates, métaux lourds, mycotoxines
Néphrotoxicité indirecte
Tubulonéphrite par précipitation et obstruction des tubules (cristallurie) puis atteinte des cellules épithéliales tubulaires
Ex : aciclovir et autres antiviraux, métothrexate, sulfamides, acide oxalique (éthylène glycol)
