II- 8 Ammoniogenèse et uréogenèse. Flashcards
Catabolisme azoté des acides aminés
- les protéines = composants structuraux majeurs des tissus (10 kg d’un poids d’un homme adulte)`
- constamment renouvelées (“turn-over” protéique, estimé à environ 300g/jour) à partir
• des protéines alimentaires (permettant l’apport d’acides aminés essentiels)
• de la protéolyse des protéines endogènes
• ou grâce à une synthèse endogène de novo (acides aminés non essentiels)
→ synthèse et catabolisme des protéines sont en équilibre dynamique permanent et ceci est largement dépendant du flux inter-organe d’acides aminés.
Acides aminés
→ métabolites
→ dégradation irréversible
• acides α cétoniques → énergie
• urée
Lors du catabolisme des acides aminés, ceux-ci subissent une décarboxylation éliminant leur fonction carbonyle et leurs parties carbonylées et azotées subissent un catabolisme particulier
• COOH : décarboxylation
• R-CH : métabolisme de la chaine carbonée AA glucoformateur, AA cétogène
• NH2 : transamination, désamination → amniogenèse, glutamunogenèse, cycle de Krebs
Ce catabolisme de la partie azotée produit de l’ammoniac (NH3)
☞ produit toxique, en particulier pour le cerveau.
✯ Formes d’élimination majoritaires non toxiques
↪ immédiatement combiné à certains acides aminés
↪ puis transformé en urée au niveau du foie (urogenèse hépatique via le cycle de l’urée)
↪ ou en ammonium au niveau rénal (ammoniogenèse rénal)
=> dérivés ultimes du catabolisme azoté des acides aminés.
L’urée es la forme excrétée majoritaire (95% contre 5% ammonium).
☞ L’uréogenèse et l’ammoniogenèse à partir de la glutamine sont complémentaires pour maintenir l’équilibre acido-basique
Formation et transport de l’ammoniac
L’ammoniac provient de la fonction amine des acides aminés par désamination oxydative
(R–CH-NH2)-COOH + H2O + coenzyme → (RCO)-COOH + NH3 + coenzyme-H2
☞ Sous l’action de la glutamine synthase, l’ammoniac se fixe sur le glutamate pour donner la glutamine, qui constitue la principale forme circulante non toxique de l’ammoniac
• glutamine synthétase : glutamate + NH4 + ATP → glutamine + ADP + Pi ↔ transport inter-organes ↔ • glutaminase : glutamine + H20 → NH4+ + glutamate
Uréogenèse
- L’uréogenèse est un processus de détoxification strictement hépatique (hépatocytes péri-portaux) qui prend en charge la majorité de l’ammoniac issu de la dégradation des groupements azotés des acides aminés.
☞ L’urée produite est une molécule atoxique, contrairement à l’ammoniac
✯ ETAPES DU CYCLE DE L’UREE
La glutamine transporte l’azote provenant de toutes les cellules de l’organisme jusqu’aux mitochondries du foie.
Le cycle de l’uréogenèse, ou cycle de l’urée, se déroule ensuite en 2 phases
1) Phase mitochondriale
- synthèse du carbamylphosphate à partir de l’ammoniac libérée par la glutamine et du bicarbonate sous action de la carbamylphosphate Synthétase (CPS-1) avec consommation de 2 ATP
- synthèse de la citrulline par condensation du carbamylphosphate et de l’ornithine (qui provient du cycle précédent) sous l’action de l’Ornithine Trancarbamylase (OTC, exclusivement hépatique)
2) Phase cytoplasmique :
- la citrulline est transportée vers le cytosol par le transporteur antiport citrulline-ornithine (ORNT1)
- elle se condense avec l’aspartate pour former l’arginosuccinate sous l’action de l’Arginosuccinate Synthétase (ASS)
- L’arginosuccinate se scinde en fumarate et arginine sous l’action de l’Arginosuccinate Lyase (ASL)
- Arginine est hydrolysée par l’arginase en urée et en ornithine
- l’Ornithine rentre dans la mitochondrie via le même transporteur pour repartir dans un nouveau cycle.
L’urée produite est finalement éliminée majoritairement dans les urines (filtration glomérulaire totale et réabsorption tubulaire partielle), ainsi que dans les fèces (dégradée au niveau intestinal par les uréases bactériennes)
✯ BILAN DU CYCLE
Le bilan brut du cycle s’écrit :
NH3 + CO2 + aspartate + 3ATP → urée + fumarate + 2ADP + 2Pi + PPi
☞ 4 liaisons riches en énergie ont été utilisée
• 2 ATP → 2 ADP + 2 Pi
• ATP → AMP + PPi
☞ lorsque le fumarate est transformé en oxaloacétate (cycle de Krebs) pour régénérer l’aspartate après transamination, il en résulte la formation d’une molécule NADH, H+ qui correspond à 3 ATP
↪ Conclusion : élimination d’une molécule d’ammoniac libre et de l’aspartate sous forme d’une molécule d’urée ne consomme qu’une liaison phosphate riche en énergie.
Régulation de l’uréogenèse
3 mécanismes
1) REGULATION PAR LA CONCENTRATION DES PRECURSEURS
- production d’urée s’accroît avec la concentration d’acides aminés présents dans le milieu
→ notamment en période post-prandiale
→ ou dans des situations cataboliques
- en période inter-prandiale, d’agression ou de jeûne court, la libération d’acides aminés par le muscle nécessaire à la production énergie entraîne un fonctionnement continu de l’uréogenèse
- celle-ci décroît en cas de jeûne prolongé.
2) REGULATION ENZYMATIQUE ALLOSTERIQUE
- établie par le N-acétylglutamate qui contrôle l’activité de la carbamylphosphate synthétase (CPS) permettant l’entrée de l’ammoniac dans le cycle de l’urée
→ ce métabolite est produit à partir du glutamate et de l’acétylCoA sous l’action de la N-acétylglutamate synthétase (NAGS), stimulée par l’arginine.
3) REGULATION HORMONALE
- le glucagon
→ et la diminution du rapport insuline/glucagon amplifient le transport intra-hépatocytaire des acides aminés, ce qui permet d’augmenter la néoglucogenèse ou l’uréogenèse.
→ favorise la protéolyse musculaire, donc augmente le pool d’acides aminés libres qui vont être captés par le foie.
- le cortisol
→ augmente l’apport des acides aminés en stimulant la protéolyse musculaire et en diminuant la capture des acides aminés par les muscles. - l’insuline
→ oriente les acides aminés vers la synthèse protéique et diminue l’uréogenèse
Exploration de l’urée
✯ DANS LE SANG
- soit par technique colorimétrique
- soit par technique enzymatique (utilisation de l’uréase). L’urémie varie selon l’âge et le régime alimentaire protidique.
VU adulte
Pl urée
= 2,5-7,5 mmol/L
= 0,15-0,45 g/L
L’urémie augmente en cas de
- insuffisance rénale (IRA ou IRC)
- hyper catabolisme protéique (fièvre, infections)
- apports alimentaires protéique alimentaires important
- déshydratation
L’urémie diminue en cas de :
- insuffisance hépatique grave
- dénutrition
- grossesse
- hyperhydratation
- maladie héréditaire du métabolisme (MHM) par déficit enzymatique de l’uréogenèse
✯ DANS LES URINES
- La quantité d’urée éliminée dans les selles est faible.
- La quantité d’urée urinaire correspond donc à la quantité formée chaque jour.
VU adulte :
dU urée
= 300-500 mmol/L
= 18-30 g/24h
✯ CLAIRANCE DE L'UREE La clairance de l'urée est proportionnelle au débit urinaire Cl = UV/P en mL/min avec U : concentration urinaire en mmol/L P : concnetration plasmatique en mmol/L V : débit urinaire (mL/min)
En moyenne, si on considère une diurèse normale (≥ 2 ml/min), cette clairance est située entre 1 et 1,5 mL/min
Ammoniogenèse rénale
La biosynthèse d’ammoniac par les cellules tubulaires rénales est assurée à 80% à partir de la glutamine, sous l’action d’une glutaminase (activée en cas d’acidose).
↪ Le glutamate formé est désaminé en α-cétoglutarate et NH3 sous l’action d’une déshydrogénase (également active en cas d’acidose)
↪ L’ammoniac NH3 résultant se combine dans la lumière tubulaire avec un ion H+
↪ Donner dans la lumière tubulaire avec un ion H+ pour donner NH4+ (ammonium) éliminé sous forme de chlorure d’ammonium
L’ammoniogenèse joue un rôle majeur dans l’équilibre acido-basique en neutralisant les ions H+ excrétés par le rein
NB : il existe une ammoniogenèse intestinale assurée par l’hydrolyse de l’urée par les uréases bactériennes et la désamination des acidesaminés par les bactéries du colon mais le foie capte la totalité de l’ammoniac intestinal pour en refaire l’urée
Exploration de l’ammoniémie
L’ammoniémie est réalisée par technique colorimétrique permettant le dosage des ions ammoniums NH4+.
Le prélèvement est acheminé dans la glace pour éviter la formation d’ammoniac et le dosage doit s’effectuer en urgence dans les 15-30 minutes qui suivent.
VU adulte
Pl ammoniaque
= 25-40 µmol/L
= 0,45-0,70 mg/L
L’ammoniémie est augmentée en cas de :
- troubles hépatiques : encéphalopathie hépatique, coma hépatique, cirrhose décompensées, hémorragies digestives (chez les cirrhotiques)
- déficits enzymatiques dans le cadre de Maladie héréditaires du Métabolisme (MHM) (ex : déficit en OTC)
- Traitement par valproate, asparaginase, syndrome de Reye (aspirine)
