PHARMACIE CLINIQUE/ Adaptation de posologies IRC et hémodialysés Flashcards
Médicaments à risque/ insuffisance rénale ?
- à risque néphrotoxique
- à risque pharmacocinétique : accumulation
- modifications pharmacocinétiques dans les formes chroniques
- Risques seulement à partir de Clcr < 60 ml/min
- Préférer des médicaments non influencés par l’IR et à marge thérapeutique large
- En cas d’influence, appliquer l’AMM ou demande
d’un avis spécialisé et préférer le suivi thérapeutique pharmacologique par détermination des concentrations dans les situations plus délicates
Objectifs : médicaments de l’IR ?
- corriger troubles liés à l’évolution de la pathologie rénale (HTA, anémie)
- traiter comorbidité (diabète, lupus, IC, dyslipidémie, cancer)
- traiter les épisodes infectieux
☞ - Risque néphrotoxique des médicaments, même si la voie rénale n’est pas leur voie principale de clairance
☞ Modifications pharmacocinétiques liées à l’IR → Adaptation de posologie des traitements aigus ou chroniques
Risque néphrotoxique ?
• IR fonctionnelle (réversible)
- Par diminution de la perfusion
• Diurétiques: hypovolémie
• Antihypertenseurs type IEC : ↓ angiotensine II donc ↓vasoconstriction = vasodilatation de l’artériole efférente
• AINS (↓ PG donc vasoconstriction de l’artériole afférente → chute du DFG → IRA)
-Par obstruction
• Situations pouvant conduire: IRA chez le sujet âgé
Risque pharmacocinétique ?
75 % des médicaments → Elimination rénale, partielle ou totale:
Ex :aminosides, digoxine, metformine, HBPM
☞ métabolites actifs ou toxiques
ex : morphine glucuro-conjuguée en 6
Modifications pharmacocinétiques dans les formes chroniques ?
→ absorption ?
si modifications pharmacocinétiques dans les formes chroniques : adaptation +++
ABSORPTION
☞ Modifications de la paroi intestinale :
Chez 1 patient IR sur 2, une inflammation colique chronique entraîne une ↑ de la perméabilité et probable de l’absorption intestinale des médicaments.
☞ Urée via sa concentration salivaire :
- Induit des nausées et vomissements
- Favorise les diarrhées
- Augmente le PH gastrique et influence l’absorption des médicaments administrés par VO en modifiant leur état d’ionisation.
→ Au total elle peut ↓ la biodisponibilité des médicaments administrés per os
☞ Accumulation de toxines urémiques comme urée
→ altération des transporteurs d’influx et d’efflux et des enzymes métaboliques retrouvés dans le foie et dans le tractus gastro-intestinal par le biais de modifications
transcriptionnelles, traductionnelles et post-traductionnelles.
☞ Prise chronique de médicaments comme les sels de calcium et les pansements digestifs
→ Modifie la biodisponibilité d’autres médicaments en formant des complexes insolubles
⚠ Eloigner les prises
Modifications pharmacocinétiques dans les formes chroniques ?
→ métabolisme ?
METABOLISME : influencé à plusieurs niveaux : intetsin, foie, rein
☞ modification du métabolisme cellulaires hépatiques et intestinaux
- ↓ de l’expression et/ou de l’activité de ces enzymes intestinales et hépatiques : ↓ effet de 1er passage hépatique
- ↓ activité de nombreux iso-enzymes du cytochrome P450 et d’autres enzymes : → Cmax ↑.
- Biodisponibilité peut être ↑ chez l’IRC (propranolol, oxprénolol)
- Perte du métabolisme rénal → ↑ T½ de certains médicaments
ex: insuline en partie inactivée par un mécanisme rénal voit sa t1/2 ↑ → Nécessité de ↓ les doses d’insuline.
☞ interactions médicamenteuses : IPP diminue efficacité du clopidogrel par inhibition du CYP2C19
☞ modification des transports cellulaires hépatiques et intestinaux
-Activités de transport membranaire (OATP ou organic anion transporting polypeptides) également ↓ en état
urémique.
⚠ Modifications métaboliques sont le fait d’une
accumulation de toxines urémiques et d’une inflammation chronique → Améliorées par
l’hémodialyse.
Modifications pharmacocinétiques dans les formes chroniques ?
→ distribution ?
✯ Volume de distribution
- modifications des espaces liquidiens
↪ oedèmes : ↑ VD
ex : ↑ des effets sédatifs et hypnogènes dus à une grande sensibilité des récepteurs chez les malades urémiques
- anémie
- modification de la liaison aux protéines
✯ Modification de la fraction libre
- urémie : carbamylation de l’albumine : ↓ de l’affinité pour les médicaments acides
↪ fixation à l’albumine ↓ en cas d’IR : fraction libre ↑ (active, toxique et métabolisable ↑)
- peut être aggravée par une hypoalbuminémie (cirrhose, syndrome néphrotique: albuminurie, malnutrition) : ↑ de la fraction libre
↪ ex :
• médicaments acides liés à l’albumine: pénicilline, barbituriques, phénytoïne, furosémidenaproxène,
fibrates, sulméthoxazole, AVK coumariniques, sulfamides hypoglycémiants - anomalies de fixation avec d’autres substances (α-1-glycoprotéine ou acides gras libres)
⚠ fraction libre ↑ : conséquences sur le VD
☞ concerne les LP > 90% e VD < 40L - compétition au niveau des sites de liaison des PA avec des produits d’accumulation de l’IR (acides organiques)
⚠ Toxines urémiques fortement liées à l’albumine partagent des sites de liaison à l’albumine avec certaines molécules endogènes et exogènes
→ Compétition pour les sites de liaison entre les médicaments administrés et les toxines urémiques accumulées.
Modifications pharmacocinétiques dans les formes chroniques ?
→ élimination rénale ?
Cl rénale = Cl filtration + Cl sécrétion – Cl réabsorption
☞ Modifications de l’excrétion rénale au cours de l’IRC
→ Facteur majeur.
→ Ajustement de la dose pour une fonction rénale réduite devrait prendre en considération l’excrétion rénale et non rénale.
Concernent les médicaments à clairance rénale élevée/clairance totale s’accumulant si:
- Filtration glomérulaire est très ↓
- Sécrétion tubulaire est ↓
↪ Défaut d’élimination entraîne une ↑ de la T½ d’élimination
↓ de la clairance rénale peut concerner des métabolites (accumulation à considérer si toxiques)
Risque ↑ pour les personnes âgées.
Estimation de la fonction rénale et adaptation posologique : formules ? objectif ? méthodes ?
FORMULES
-Formule de Cockcroft et Gault estime la clairance de la créatinine et non le DFG.
-Formule aMDRD recommandée pour estimer le DFG (créatinémie, âge, sexe, race)
→ DFG standardisé / SC 1,73 m²
→ manque de précision pour DFG > 60 ml/min/1,73m²
-Formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration) si DFG > 60 ml/min/1,73 m² (Recommandations HAS 2012)
☞ Abrégée MDRD (aMDRD)
DFG (ml/min/1,73m²) = k x 186 x (Créatininémie)^(-1,154) x (âge) ^ (-0,203) x Kgenre
OBJECTIF
⚠ retrouver un profil pharmacocinétique normal : impossible du fait de la multiplicité des modifications pharmacocinétiques
☞ Maintenir les concentrations plasmatiques de médicament dans la fourchette thérapeutique usuelle
METHODES
1) méthode de la dose : ↓ la dose unitaire (⚠ glycopeptides, digoxine)
→ préconisée si
• Inter thérapeutique étroitement : ⚠ digoxine
• concentration plasmatique minimale ou constante recherchée pour conserver une efficacité tout au long du traitement
↪ intervalle posologique respecté pour maintenir cette C
• Médicament éliminé relativement vite de l’organisme (t1/2 courte malgré insuffisance rénale)
→ allongement de l’intervalle entre les prises = risque d’apparition de périodes avec C < Cthérapeutiques (⚠ pénicillines)
2) méthode de l’intervalle : ↑ l’intervalle entre 2 administrations (⚠ aminosides)
→ préconisée lorsque
• idem thérapeutique large
• ↓ de la dose peut empêcher d’atteindre un pic de concentration plasmatique nécessaire à l’activité du médicament
3) méthode mixte : ↓ la dose unitaire ET ↑ l’intervalle entre 2 administration
• garantir une concentration thérapeutique efficace.
• prévenir les risques d’une toxicité ou d’une
inefficacité.
• proposer un rythme d’administration applicable
en pratique.
Médicaments exigeant une adaptation posologique chez le malade urémique et/ou dialysé ? risques e cas de surdosage ?
→ Antibactériens : risque de neurotoxicité (psychose, léthargie, convulsions, encéphalopathie)
- Amoxicilline
- aminosides
- glycopeptides
- cotrimoxazole
- majorité des céphalosporines
- fluoroquinolones
- Isoniazide
→ Antiviraux
- Valaciclovir
- Foscarnet
- Ganciclovir
→ Antifongiques
-Amphotéricine B
→ Cardiotonique et anti-arythmiques
-Digoxine
↪ ↓ VD si insuffisance rénale terminale => ↑ risque de toxicité
☞ administrer des doses plus faibles + mesurer la digoxinémie
-Aténolol
→ Anti-goutteux :
-Allopurinol → Oxypurinol = métabolite de l’allopurinol a un effet toxique en cas d’accumulation
↪ hypersensibilité, néphrite interstitielle
- colchicine :
☞ à utiliser seulement à court terme lors de crises
↪ risque de myélotoxcicité si utilisée à long terme
→ Morphiniques : accumulation des métabolites ↑ EI
↪ SNC (hallucination, myologies, agitation, confusion)
↪ Tractus gastro-intestinal (nausées, vomissement)
☞ à débuter à faibles doses puis alterner entre 2 morphiniques afin de favoriser l’élimination des métabolites
-codéine
-morphine
-hydromorphe
→ IEC : risque marqué de la PA, hyperkaliémie
↪ exception pour le fosinopril : pas d’ajustement de la posologie
(NB : lisinopril ne nécessité pas de métabolisation hépatique)
→ fibrates :
↪ ↓ de la fonction rénale (réversible)
↪ accumulation : ↑ risque de myélotoxicité
☞ débuter à faibles doses
☞ surveiller les taux de créatines et de créatines kinases (rhabdomyolyse)
Néphrotocicité des médicaments
Néphropathie vasculaire aigue
- 5-FU
- Anti-VEFG
- Bléomycine
- Cisplatine
- Gemtacitabine
- Mitomycine
Néphropathie interstitielle chronique
- Carmustine
IRC
- Ifosfamide
- Cisplatine
Obstruction tubulaire
-Méthotrexate
Intérêt du dosage des médicaments pour l’adpatation posologique ?
- Dosage spécifique.
- Index thérapeutique étroit.
- Taux thérapeutiques connus.
- Effet thérapeutique dû au médicament et non à un métabolite éliminé par d’autres voies que le rein.
Impacts de l’épuration extrarénale sur l’élimination du médicament ? précautions ?
• Effet significatif si la clairance engendrée par l’EER est au moins égale à 25% de la clairance totale du médicament.
• Vitesse d’élimination d’autant plus rapide que VD
réduit.
• Médicaments à distribution pluricompartimentale plus
lentement éliminés qu’en cas de distribution
monocompartimentale.
3 facteurs de dialysante des médicaments :
- taille : PM du médicament
- liaison aux protéines et hydrosolubilité
- compartiment de distribution, perméabilité de la membrane de dialyse ou du péritoine et de son VD dans l’organisme.
↪ Grosses molécules (PM > 30 000 daltons) ou molécules liées aux protéines ou à forte fixation tissulaire ont une dialysance très faible ou nulle.
→ Adaptation parfois nécessaire pour maintenir un taux plasmatique à l’intérieur de la zone thérapeutique (antibiotique ou antiépileptique) et compenser les quantités de médicament éliminées.
☞ Si médicament significativement éliminé par une séance de dialyse → Administration après la séance
Médicaments à éviter chez l’IRC modéré ambulatoire : ?
- Spironolactone, amiloride
- metformine, sulfamides hypoglycémiants
- lithium
- AINS
- HBPM
Exemples de médicaments utilisables chez l’IRC sans
modification ou modification mineure de posologie
- Antibiotiques : Macrolides, Rifampicine
- Antihypertenseurs : Propranolol, acebutolol, prazosine, dihydralazine, furosémide
- Héparine non fractionnée
- Antidépresseurs tricycliques
- Corticoïdes
