TMO

Question 1

Menino, 5 anos, submetido a transplante de medula óssea alogênico para tratamento de leucemia linfoblástica B em segunda remissão. Doador masculino aparentado haploidêntico, isogrupo ABO, fonte sangue periférico e condicionamento CY/TBI. Evoluiu no D+52 com rash eritematoso maculopapular e pruriginoso acometendo face e membros superiores. Exame físico mostrado abaixo. Considerando a suspeita clínica de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda clássica, foi iniciado corticosteroide tópico. Neste caso, a partir de qual extensão de acometimento da superfície corporal estaria indicada corticoterapia SISTÊMICA?

A) Acometimento >75% da superfície corporal

B) Acometimento >50% da superfície corporal

C) Qualquer grau de acometimento cutâneo

D) Acometimento >25% da superfície corporal

Answer 1

C) ACOMETIMENTO > 50% SC

A doença do enxerto contra o hospedeiro AGUDA acomete principalmente PELE, fígado, trato gastrointestinal alto e baixo.

Na pele, a manifestação mais característica é o surgimento de RASH ERITEMATOSO maculopapular e pruriginoso.

O acometimento PALMO-PLANTAR é bastante sugestivo.

O estadiamento é feito conforme a classificação MAGIC, que estratifica o acometimento cutâneo da seguinte maneira:

• Estágio 0: ausência de acometimento cutâneo;
• Estágio 1: presença de rash maculopapular com acometimento <25% da superfície corporal;
• Estágio 2: presença de rash maculopapular com acometimento de 25-50% da superfície corporal;
• Estágio 3: presença de rash maculopapular com acometimento >50% da superfície corporal;
• Estágio 4: presença de eritrodermia generalizada (>50% da superfície corporal) associada a bolhas e descamação em >5% da superfície corporal.

A decisão terapêutica quanto à imunossupressão com corticoterapia sistêmica depende do estadiamento global da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda, o que envolve avaliação de todos os órgãos.

Em geral, está indicado tratamento SISTÊMICO sempre que houver doença com GRAU maior ou igual a 2, definida pela presença de qualquer um dos seguintes critérios:

• Pele estágio 3 ou 4; e/ou
• Fígado estágio 1; e/ou
• Trato digestivo alto estágio 1; e/ou
• Trato digestivo baixo estágio 1.

Nos casos de acometimento cutâneo leve (estágio 1 ou 2), pode-se realizar tratamento TÓPICO com corticosteroide de baixa potência em face, mãos e genitália e corticosteroide de moderada a alta potência nas demais regiões corporais.

REF: 1. Srinagesh HK, et al. The MAGIC algorithm probability is a validated response biomarker of treatment of acute graft-versus-host disease. Blood. 2019.

Question 2

Qual imunossupressor utilizado para profilaxia de doença do enxerto contra o hospedeiro após TMO alogênico apresenta MENOR taxa de reativação de CMV?

A) Ciclosporina

B) Corticosteroide

C) Micofenolato

D) Sirolimus

Answer 2

A reativação viral após transplante de medula óssea alogênico é frequente e depende de vários fatores.

Em relação à imunossupressão, quanto mais intensa, maior a taxa de reativação viral.

Dentre os imunossupressores tradicionais, aqueles associados a maior risco de reativação são:

• Corticosteroide: sobretudo em doses maiores ou iguais a 1 mg/kg/dia;
• Micofenolato de mofetila: principalmente em doses maiores ou iguais a 3g/dia.

Os inibidores de calcineurina (Ciclosporina e Tacrolimus) e o micofenolato em doses de até 2 g/dia são considerados como risco PADRÃO para reativação viral.

Já os inibidores de mTOR, como o Sirolimus, apresentam a vantagem de apresentar efeito ANTIVIRAL direto, sendo capaz de inibir parcialmente a replicação do vírus.

Por esse motivo, o uso de Sirolimus está associado à menor taxa de reativação de CMV.

Key Points:

1. O uso de Sirolimus está associado à menor taxa de reativação de CMV.

Referências:

1. Per Ljungman, et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL7). Lancet Infect Dis. 2019.

Question 3

Qual dos imunossupressores utilizados para profilaxia de doença do enxerto contra o hospedeiro após transplante de medula óssea alogênico apresenta DIARREIA como efeito adverso típico?

A) Sirolimus

B) Tacrolimus

C) Ciclosporina

D) Micofenolato

Answer 3

D) MICOFENOLATO

Os imunossupressores com efeito preferencial sobre as células T utilizados de rotina para profilaxia de doença do enxerto contra o hospedeiro após transplante de medula óssea alogênico são: Ciclosporina, Tacrolimus, Sirolimus, Micofenolato e Ciclofosfamida.

O Micofenolato de Mofetila (MMF) é uma molécula sintetizada por um fungo do gênero Penicillium e possui efeito imunossupressor potente.

No TMO alogênico, o MMF é utilizado frequentemente em associação com a Ciclosporina devido o efeito sinérgico entre as duas drogas, principalmente após regimes de condicionamento não-mieloablativos, incluindo a maioria dos protocolos para transplante haploidêntico.

Sua ação ocorre por meio da inibição da enzima monofosfato desidrogenase, essencial para a síntese de guanosina trifosfato, necessária para a síntese de novo de nucleotídeos de purina nos linfócitos.

Os principais efeitos adversos são toxicidade GASTROINTESTINAL, manifestada como náuseas, vômitos, DIARREIA, dor abdominal, constipação e dispepsia em até 50% dos casos. Também pode ocorrer mielotoxicidade, geralmente do tipo NEUTROPENIA isolada.

Key Points:

1. O Micofenolato interfere na síntese de purinas nos linfócitos T ativados;
2. É frequente a ocorrências de toxicidade gastrointestinal, geralmente não limitante para a manutenção do tratamento.

Referências:

1. Chao NJ, et al. Overview of immunosuppressive agents used for prevention and treatment of graft-versus-host disease. Uptodate. 2020.

Question 4

Mulher, 18 anos, portadora de anemia aplástica grave, internada para realização de TMO alogênico com doador não aparentado, sexo masculino, HLA idêntico (10/10). Neste caso, qual medicação poderia ser acrescentada ao regime de condicionamento com a intenção de PROFILAXIA para PTLD?

A) Ciclofosfamida

B) Fludarabina

C) Rituximab

D) Anti-timoglobulina

Answer 4

C) RITUXIMAB

A doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) é uma proliferação linfocitária e/ou plasmocítica anormal favorecida pela IMUNOSSUPRESSÃO no contexto de transplante de órgãos sólidos ou transplante de medula óssea alogênico.

Na maioria das vezes, está associada à infecção pelo vírus Epstein-Baar (EBV), presente de forma latente em 90-95% dos indivíduos.

No TMO alogênico, a maioria dos casos de PTLD tem origem em células B do DOADOR transformadas por ação do EBV. A falta de imunovigilância adequada pelas células T imunossuprimidas contribui para a persistência e proliferação desses clones anormais.

São fatores de risco para o desenvolvimento de PTLD pós-TMO alogênico:

• Doador não aparentado;
• Doador aparentado com mismatch;
• Depleção ex vivo de células T do enxerto;
• Uso de anti-timoglobulina (ATG);
• Doença do enxerto contra o hospedeiro crônica.

Uma estratégia para profilaxia primária de PTLD em pacientes de ALTO risco é acrescentar RITUXIMAB no regime de condicionamento, com objetivo de depletar as células B do doador, na expectativa de eliminar o reservatório natural de EBV e eventuais células transformadas.

Key Points:

1. A doença linfoproliferativa pós-transplante relacionada ao TMO alogênico está associada à infecção por EBV nas células B do doador;
2. O uso de Rituximab é uma opção para profilaxia primária em pacientes de alto risco.

Referências:

1. Friedberg JW, et al. Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disorders. Uptodate. 2020.

Question 5

Qual condição exige que o condicionamento para transplante de medula óssea alogênico seja realizado com BAIXAS doses de quimioterapia?

A) Anemia de Blackfan-Diamond

B) Beta-talassemia maior

C) Anemia falciforme

D) Anemia de Fanconi

Answer 5

ANEMIA DE FANCONI

A anemia de Fanconi é uma doença rara, geralmente com herança autossômica recessiva e provocada por defeito nos mecanismos de REPARO do DNA.

As principais indicações de transplante de medula óssea alogênico nessa condição são evolução para:

• Anemia aplástica GRAVE;
• Síndrome mielodisplásica; ou
• Leucemia mieloide aguda.

Devido à falha nos mecanismos de reparo do DNA, indivíduos portadores de anemia de Fanconi são extremamente SENSÍVEIS à quimioterapia.

Antes desse dado ser conhecido, foi observada evolução desfavorável dos pacientes portadores de anemia de Fanconi submetidos a regimes de condicionamento tradicionais, com elevada taxa de toxicidade sistêmica grave, complicações infecciosas e doença do enxerto contra o hospedeiro, resultando em alta MORTALIDADE.

Portanto, atualmente recomendam-se regimes de condicionamento com BAIXAS doses, desenhados especificamente para anemia de Fanconi.

Por esse motivo, é IMPRESCINDÍVEL o diagnóstico correto antes de encaminhar o paciente para TMO alogênico.

Para casos submetidos a TMO alogênico com doador relacionado HLA idêntico, regimes de condicionamento com baixas doses de Ciclofosfamida, com ou sem radioterapia toracoabdominal em baixa dose, são os mais populares.

Para os casos com doadores alternativos, pode-se adicionar Fludarabina e anti-timoglobulina ao esquema.

Key Points:

1. Pacientes com anemia de Fanconi são muito sensíveis ao dano sistêmico provocado por quimioterapia e radioterapia e devem receber regimes de condionamento específicos;
2. A base dos regimes de condicionamento para anemia de Fanconi é a Ciclofosfamida em baixas doses.

Referências:

1. Khan S, et al. Hematopoietic cell transplantation for idiopathic severe aplastic anemia and Fanconi anemia in children and adolescents. Uptodate. 2020.

Question 6

Qual o tipo preferencial de CONDICIONAMENTO para transplante de medula óssea alogênico de indivíduos portadores de anemia falciforme com doador aparentado HLA idêntico?

A) Condicionamento de intensidade reduzida

B) Condicionamento mieloablativo

C) Condicionamento baseado em irradiação corporal total

D) Condicionamento não mieloablativo

Answer 6

B) CONDICIONAMENTO MIELOABLATIVO

Apesar de se tratar de uma doença benigna, a anemia falciforme e outras hemoglobinopatias apresentam medula óssea extremamente hipercelular, o que exige a realização de protocolo de condicionamento MIELOABLATIVO no transplante de medula óssea alogênico.

Caso contrário, existe alto risco de falha de enxertia primária.

O inconveniente dessa estratégia é a maior morbidade relacionada ao procedimento. Por esse motivo, protocolos de condicionamento mieloablativos com toxicidade reduzida, como a combinação Fludarabina + Bussulfan (FLU/BU), tem se tornado populares.

Protocolos de condicionamento com intensidade reduzida ou não-mieloablativos não devem ser utilizados de rotina nesse cenário.

Key Points:

1. A hipercelularidade da medula óssea nas hemoglobinopatias exige regimes de condicionamento mieloablativos para garantir a enxertia adequada.

Referências:

1. Consenso Brasileiro de TCTH para hemoglobinopatias. SBTMO. 2010

Question 7

Menino, 5 anos, portador de leucemia linfoblástica B com hipodiploidia, realizou quimioterapia convencional e apresentou DRM positiva ao final do tratamento. Realizou tratamento de resgate com 2 ciclos de Blinatumomab e foi submetido a consolidação com TMO alogênico, doador aparentado, HLA idêntico e protocolo de condicionamento CY/TBI. Evoluiu com recaída sistêmica após 3 meses do procedimento. Mielograma identificou a presença de 12% de blastos linfoides. Pesquisa de CD19 por citometria de fluxo foi positiva em 80% das células neoplásicas. Possui programação de tratamento com CAR-T cell anti-CD19. Neste caso, qual a conduta recomendada em relação à PROFILAXIA contra crises convulsivas?

A) Não há indicação de profilaxia

B) Iniciar profilaxia com Dexametasona

C) Iniciar profilaxia com Fenitoína

D) Iniciar profilaxia com Levetiracetam

Answer 7

D) INICIAR PROFILAXIA COM LEVETIRACETAM

As principais toxicidades relacionadas ao tratamento com CAR-T cell são:

• Síndrome de liberação de citocinas (CRS);
• Síndrome de neurotoxicidade (ICANS); e
• Síndrome de lise tumoral.

Após a infusão das células CAR-T, o paciente deve ser monitorizado para o desenvolvimento dessas complicações, preferencialmente em regime de terapia intensiva.

Histórico de DOENÇA NEUROLÓGICA e INFILTRAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL pela doença são fatores de risco para ICANS (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome).

Em 90% dos casos de ICANS existe quadro concomitante de CRS.

Acredita-se que a produção de citocinas inflamatórias, principalmente IL-1, TNF-alfa e IL-6, além de outras moléculas como IFN-γ, IL-10, G-CSF, GM-CSF, IL-8 e MCP-1, provocam disfunção da barreira hematoencefálica e são essenciais para a neurotoxicidade.

Clinicamente, pode-se observar cefaleia, alterações de memória, rigidez de nuca, sonolência, agitação, alteração da atenção, delirium, tremor, mioclonias, disartria, crises convulsivas (incluindo status epilepticus), hipertensão intracraniana e até coma.

Cerca de 75% dos pacientes apresentam alentecimento difuso no EEG e a maioria dos casos tem ressonância magnética normal.

Nos casos graves, entretanto, é comum o achado de hipersinal nas sequências T2/FLAIR, compatível com EDEMA CEREBRAL.

A neurotoxicidade parece ser uma característica típica das imunoterapias com alvo anti-CD19 e pode ocorrer até 8 semanas após a infusão das células, sendo mais frequente nos primeiros 4 a 6 dias.

O Levetiracetam é a droga antiepiléptica preferida, porque apresenta menos interações farmacológicas em relação aos anticonvulsivantes convencionais.

Key Points:

1. A profilaxia com Levetiracetam é recomendada para todos os pacientes em tratamento com CAR-T anti-CD19, sobretudo para aqueles com fatores de risco adicionais para neurotoxicidade.

Referências:

1. Lucrecia Y, et al. CAR T Cell Toxicity: Current Management and Future Directions. HemaSphere. 2019.

Question 8

Homem, 28 anos, tipo sanguíneo O positivo, foi submetido a transplante de medula óssea alogênico aparentado para tratamento de anemia aplástica grave. Doador irmão, HLA idêntico, tipo sanguíneo A positivo, fonte celular medula óssea e condicionamento CY + ATG. Titulação de anticorpos no receptor: anti-A IgM 1:128 e IgG 1:32. Neste caso, qual a conduta recomendada ANTES da infusão da medula óssea?

A) Nenhuma conduta específica

B) Dessensibilização com imunoglobulina e Rituximab

C) Plasmaférese no receptor e desplasmatização do produto

D) Plasmaférese no receptor e deseritrocitação do produto

Answer 8

D) PLASMAFÉRESE NO RECEPTOR E DESERITROCITAÇÃO DO PRODUTO

Cerca de 40-50% dos transplantes de medula óssea alogênicos apresentam incompatibilidade do sistema ABO, o que NÃO interfere na mortalidade relacionada ao transplante, porém pode dificultar o manejo transfusional.

Quando o RECEPTOR possui anticorpos CONTRA antígenos do DOADOR, consideramos como incompatibilidade ABO MAIOR.

Nesse caso, a conduta anterior à infusão das células progenitoras hematopoéticas varia conforme o título de anticorpos no receptor e a fonte celular utilizada.

Quando houver anticorpos contra o doador em título ≥ 1:32, recomenda-se plasmaférese do receptor com reposição de albumina ou plasma AB, se disponível.

Quando a fonte for sangue periférico e o volume de eritrócitos contaminantes da bolsa for inferior a 20 ml, não é necessária nenhuma conduta.

Caso o volume seja superior a 20 ml ou a fonte celular seja medula óssea (rica em hemácias), recomenda-se DESERITROCITAÇÃO do produto antes da infusão.

Key Points:

1. O maior risco de reação hemolítica aguda na incompatibilidade ABO maior ocorre quando o receptor apresenta anticorpos em títulos ≥ 1:32 e a fonte celular utilizada é medula óssea (naturalmente contaminada com grande quantidade de hemácias);
2. Na incompatibilidade ABO maior com título de anticorpos ≥ 1:32, recomenda-se plasmaférese do receptor antes da infusão do produto.

Referências:

1. Parkhideh S, et al. Effects of ABO Incompatibility on the outcome of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Transfusion and Apheresis Science. 2019.

Question 9

Mulher, 52 anos, tipo sanguíneo B positivo, foi submetida a transplante de medula óssea alogênico não aparentado para tratamento de leucemia mieloide aguda, risco desfavorável. Doador masculino, 30 anos, HLA idêntico, tipo sanguíneo AB positivo, fonte medula óssea, condicionamento FLU/BU + ATG. Foi solicitado ao laboratório de terapia celular deseritrocitação do produto celular. Neste caso, a partir de qual título de anticorpos anti-A (IgM e/ou IgG) presentes no receptor está indicada plasmaférese ANTES da infusão da medula óssea?

A) Título ≥ 1:8

B) Título ≥ 1:128

C) Não é necessária plasmaférese quando é realizada deseritrocitação do produto

D) Título ≥ 1:32

Answer 9

D) TITULO > 1:23

Cerca de metade dos transplantes de medula óssea alogênicos realizados apresentam incompatibilidade do sistema ABO, o que dificulta o manejo transfusional durante o procedimento, porém não altera desfechos importantes como mortalidade relacionada ao transplante e tempo até enxertia neutrofílica.

Quando o RECEPTOR possui anticorpos CONTRA antígenos do DOADOR, consideramos como incompatibilidade ABO MAIOR.

Quando a fonte de células progenitoras hematopoéticas é a medula óssea, existe grande contaminação com hemácias, havendo risco de reação hemolítica AGUDA durante a infusão do produto, com a mesma gravidade de uma reação transfusional causada por transfusão ABO incompatível.

Para evitar isso, são realizadas duas medidas:

• Deseritrocitação do produto celular: remoção da maior quantidade possível de hemácias com objetivo de reduzir a quantidade de glóbulos vermelhos disponíveis para sofrerem hemólise;
• Plasmaférese do receptor: com objetivo de remover os anticorpos naturais contra o sistema ABO, sendo recomendada quando o título (IgM e/ou IgG) for ≥ 1:32.

Na plasmaférese do receptor, recomenda-se reposição de fluido com albumina ou plasma AB, se disponível.

Quando a fonte celular for sangue periférico, a contaminação eritrocitária é menor e geralmente não exige deseritrocitação do produto.

Key Points:

1. Na incompatibilidade ABO maior, existe alto risco de reação hemolítica aguda quando o receptor apresentar título de isoaglutininas contra o doador ≥ 1:32 e a fonte celular for medula óssea;
2. Na incompatibilidade ABO maior, recomenda-se plasmaférese do receptor antes da infusão do produto sempre que o título de isoaglutininas for ≥ 1:32.

Referências:

1. Parkhideh S, et al. Effects of ABO Incompatibility on the outcome of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Transfusion and Apheresis Science. 2019.

Question 10

Homem, 52 anos, submetido a transplante de medula óssea alogênico para tratamento de mielofibrose primária, fase fibrótica, DIPSS alto risco. Doadora irmã, haploidêntica, isogrupo ABO, fonte sangue periférico, condicionamento FLU/CY + TBI, imunossupressão com Ciclofosfamida pós, Ciclosporina e Micofenolato. Evoluiu no D+200 com queixa de prurido e ardência em pele na região dorsal. Exame físico mostrado abaixo. Considerando a hipótese de doença do enxerto contra o hospedeiro crônica, qual a recomendação para confirmação diagnóstica?

A) Não é necessário realização de biópsia

B) Recomenda-se biópsia na área de transição entre a pele normal e a pele acometida

C) Recomenda-se biópsia randômica de múltiplas áreas

D) Recomenda-se biópsia da área com maior eritema

Answer 10

A) NÃO É NECESSÁRIO REALIZAÇÃO DE BIÓPSIA

A forma crônica da doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) pode se apresentar de diversas maneiras e acometer qualquer órgão.

Algumas manifestações clínicas são consideradas DIAGNÓSTICAS, ou seja, sua presença é suficiente para estabelecer o diagnóstico de GvHD crônico e DISPENSAM a realização exames complementares.

Conforme o sítio acometido, temos as seguintes lesões DIAGNÓSTICAS:

• Pele: poiquiloderma, líquen plano, líquen escleroso, esclerose e morfea;
• Boca: lesão líquen plano-like;
• Genitália: lichen plano, líquen escleroso, sinéquia vaginal/labial/clitoriana, fimose ou estenose uretral;
• Trato gastrointestinal: membrana esofágica ou estenose no terço superior ou médio do esôfago;
• Pulmão: bronquiolite obliterante identificada em biópsia;
• Fáscia, músculos e articulações: fasciite e rigidez/contratura da articulação por sequela de fasciite ou esclerose.

Na pele, a poiquiloderma corresponde a uma lesão complexa constituída por atrofia, alterações de pigmentação do tipo hipercromia e hipocromia e presença de telangiectasias.

Key Points:

1. As alterações clínicas reconhecidas como diagnósticas são suficientes para estabelecer a presença de doença do enxerto contra o hospedeiro crônica e dispensam a realização de biópsia do órgão acometido;
2. Na pele, são consideradas lesões diagnósticas: poiquiloderma, líquen plano, líquen escleroso, esclerose e morfea;
3. Poiquiloderma é uma lesão mista constituída por atrofia, hiper e/ou hipopigmentação e telangiectasias.

Referências:

1. MH, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015.

Question 11

Mulher, 32 anos, D+130 pós-TMO alogênico não-aparentado HLA idêntico para tratamento de LLA com t(9;22). Evoluiu com tosse seca e dispneia aos moderados esforços. Nega febre. Tomografia de tórax de alta resolução identificou padrão de atenuação em mosaico compatível com aprisionamento aéreo. Prova de função pulmonar mostrada abaixo. Neste caso, qual a principal hipótese diagnóstica?

A) Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda

B) Doença do enxerto contra o hospedeiro crônica

C) Toxicidade pulmonar por droga

D) Infecção oportunista

Answer 11

B) DECH CRÔNICA

A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH ou GvHD) crônica CLÁSSICA pode acometer qualquer órgão e ocorre após o D+100 do transplante de medula óssea alogênico, mas eventualmente pode ocorrer antes dessa data (apresentação não clássica).

Cerca de metade desses pacientes pode apresentar algum grau de acometimento pulmonar, sendo o padrão OBSTRUTIVO mais frequente devido o comprometimento de pequenas vias aéreas (lesão do tipo bronquiolite obliterante).

Para fins diagnósticos, o quadro clínico compatível com bronquiolite obliterante é considerado como SUGESTIVO de DECH e a demonstração histopatológica, DIAGNÓSTICA.

Inicialmente, a bronquiolite obliterante é ASSINTOMÁTICA, mas pode ser identificada precocemente pela realização de prova de função pulmonar periodicamente como parte da avaliação clínica de rotina no segmento pós transplante.

Os sintomas iniciais são tosse seca e dispneia aos esforços, podendo progredir para dependência de oxigênio suplementar, sequelas pulmonares e infecções respiratórias de repetição.

O diagnóstico clínico de bronquiolite obliterante é baseado na presença de TODOS os critérios abaixo em pacientes pós-TMO alogênico:

• VEF1/CVF: <0,7;
• VEF1: <75%;
• Evidência de aprisionamento aéreo ou espessamento de pequenas vias aéreas ou bronquiectasias em tomografia de tórax de alta resolução; e/ou volume residual >120%; e/ou confirmação histopatológica; e
• Ausência de sinais de infecção em atividade.

Key Points:

1. A doença do enxerto contra o hospedeiro crônica clássica se manifesta a partir do D+100 pós-TMO alogênico e pode acometer qualquer órgão e sistema;
2. O acometimento pulmonar mais comum é a bronquiolite obliterante, caracterizado por distúrbio ventilatório obstrutivo;
3. A monitorização com espirometria simples de rotina é importante, porque o acometimento pulmonar inicial é assintomático e o atraso no tratamento efetivo pode levar à alta morbidade e mortalidade.

Referências:

1. Chao NJ, et al. Clinical manifestations, diagnosis, and grading of chronic graft-versus-host disease. Uptodate. 2020.

Question 12

Menino, 7 anos, portador de anemia aplástica grave, foi submetido a transplante de medula óssea alogênico após falha à terapia imunossupressora. Doador aparentado, haploidêntico, sexo feminino, 9 anos, isogrupo ABO, fonte celular medula óssea, dose 3,2.10*8 TCN/kg, condicionamento FLU/CY + TBI (200cGy), profilaxia para GvHD com ATG, Ciclofosfamida pós e Ciclosporina A. Entretanto, persistiu com pancitopenia após o procedimento. Exames coletados no D+28: Hb 6,4 g/dl, Neu 100/mm³ e Plq 5 mil/mm³. Biópsia de medula óssea: celularidade 5%. Cariótipo de medula óssea: 46, XX [10]. Análise de quimerismo por STR: >95% de alelos do doador. Neste momento, qual o diagnóstico mais provável?

A) Falha de enxertia primária

B) Recidiva da doença

C) Falha de enxertia secundária

D) Enxerto mal funcionante

Answer 12

D) ENXERTO MAL FUNCIONANTE

Existem várias situações que podem se manifestar com citopenias persistentes após transplante de medula óssea alogênico.

O quadro mais crítico é a falha de enxertia primária, quando não ocorre enxertia neutrofílica até o D+28 (fonte celular sangue periférico ou medula óssea) ou D+42 (fonte celular sangue de cordão umbilical e placenta) E a análise de quimerismo revela obrigatoriamente AUSÊNCIA de alelos do doador, confirmando a perda do enxerto.

Outra situação diferente é o enxerto mal funcionante, em que há presença de citopenias envolvendo pelo menos DUAS linhagens, porém a análise de quimerismo mostra a presença de alelos do DOADOR.

No caso apresentado, observamos a presença citopenias pós transplante associadas a quimerismo completo do DOADOR, caracterizando um quadro grave de enxerto mal funcionante.

O tratamento inicial é baseado em estímulo do enxerto medular com fatores de crescimento, com destaque para o uso de Eltrombopag.

Caso não ocorra resposta após pelo menos 30 dias, pode-se considerar boost com dose adicional de células CD34+ obtidas do mesmo doador e coletadas por aférese ou segundo transplante de medula óssea.

Durante o seguimento, é necessário reavaliar periodicamente o status do quimerismo para garantir que não está ocorrendo perda do enxerto.

Key Points:

1. O enxerto mal funcionante é caracterizado por citopenias em pelo menos duas linhagens, medula óssea hipocelular e presença de quimerismo misto estável ou quimera completa do doador.

Referências:

1. Locatelli F, Lucarelli B, Merli P. Current and future approaches to treat graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jan;15(1):23-36. doi: 10.1517/14656566.2014.852537. Epub 2013 Oct 25. PMID: 24156789.

Question 13

(DASA PROVA 2023) Paciente feminino, 60 anos, 60kg, sem comorbidades prévias, portadora de LLA Ph+, foi submetida a transplante alogênico não aparentado (10x10), com regime de condicionamento não-mieloablativo, profilaxia de doença do enxerto contra hospedeiro com ciclosporina e micofenolato, apresentou enxertia neutrofílica no D+16. Recebendo alta hospitalar no dia seguinte. Descreva a receita de alta dessa paciente:

Answer 13

Gabarito: A receita de alta deverá conter:
- Imunossupressores (Ciclosporina 150mg 12/12h e Micofenolato 1000mg 12/12h)
- Óxido de magnésio 500mg 8/8h
- Profilaxia contra herpes simples (Aciclovir 400mg ou Valaciclovir 500mg/d)
- Sulfametoxazol+Trimetoprim 160+800mg/d
- Opcional profilaxia antifúngica (fluconazol)
A receita não deverá conter:
- Inibidor de tirosina quinase (o inibidor deverá ser iniciado após o D+60)
- Alopurinol
- Antibioticoterapia profilática

Question 14

(HIAE 2022) Masculino, 25 anos, no D+5 de transplante alogênico não-aparentado por LLA, com condicionamento com TBI 1200cGy e Cy e imunossupressão pós-transplante com MTX e TAC. Começou a apresentar ganho de peso há 2 dias, quando seus exames laboratoriais eram normais. Hoje apresenta ganho de 5% do peso basal e hepatomegalia dolorosa, com bilirrubina total de 4 mg/dL. Sem outras alterações nos exames. A classificação da síndrome de obstrução sinusoidal desse caso é

(A) Muito grave.
(B) Leve.
(C) Moderada.
(D) Grave.

Answer 14

(D) Grave.

Trata-se de um paciente em pós TMO alogênico imediato evoluindo com alterações hepáticas e ganho de peso. Deve-se pensar em VOD. Os fatores que risco que foram apresentados nesse paciente são o transplante mieloablativo, incluindo ciclofosfamida e profilaxia de GVHD com inclusão de MTX.
Para estabelecimento do diagnóstico de VOD existe mais de um critério, mas um bem estabelecido é o da EBMT que é caracterizado por:
- BT > 2 + 2 dos seguintes:
—- Ganho de peso > 5% peso corporal
—- Ascite
—- Hepatomegalia dolorosa.

O paciente possui o critério obrigatório e mais 2 dos outros, sendo possível estabelecer o diagnóstico. Quanto a estratificação desse paciente, a EBMT usa uma escala que nesse caso caracteriza o paciente com VOD grave, pela presença de evolução rápida dos sintomas (< 4 dias) e ganho de peso > ou igual a 5% do peso corporal.

Question 15

Quais são os critérios diagnósticos de VOD conforme a EBMT?

Answer 15

CRITÉRIO OBRIGATÓRIO
- Bilirrubina + 2

CRITÉRIOS MENORES (pelo menos 2)
- Ganho de peso > 5% peso corporal
- Ascite
- Hepatomegalia dolorosa

Question 16

Quais os critérios de risco para VOD?

Answer 16

A) RELACIONADOS AO PACIENTE
- Doença hepática prévia ou transplante hepático anterior (Risco 3-10x maior se TGP elevado pré-TMO)
- Irradiação hepática prévia
- Idade
- Performance Status
- Disfunção pulmonar
- Ferritina elevada pre TMO
- Uso prévio de anticorpos monologais ligados a caliqueamicina (Inotuzumab/OZOGAMICINA ou Gemtuzumab/OZOGAMICINA)
- Uso de progestágenos

B) RELACIONADOS AO TMO
- Risco maior em TMO alogênico
- TMO não aparentado (haplo é incerto)
- Maior mismatch HLA
- Condicionamento mieloablativo
- Cy e BU no condicionamento (principalmente BU oral)
- Profilaxia de GVHD com sirolimus, Cy ou MTX

Question 17

(H9J F 2022) Homem, 69 anos, TCTH alogênico não aparentado por SMD, doador feminino, 29 anos, HLA 10x12, condicionamento FluBu6,4mg/kg, enxertia neutrofílica no D+18, profilaxia de DECH com ATG, Ciclosporina e micofenolato.
No D+33 iniciou rash cutâneo acometendo 10% da superfície corpórea, sem outros sintomas. Qual a melhor conduta nesse momento?

(A) Metilprednisona 2mg/kg/d e Budesonida
(B) Prednisona 1mg/kg/d e clobetasol tópico
(C) Sirolimus e prednisona 1mg/kg/d
(D) Clobetasol tópico
(E) Metilprednisona 2mg/kg/d e Ruxolitinib

Answer 17

(D) Clobetasol tópico

Trata-se de paciente com GVHD agudo, com RASH cutâneo envolvendo 10% de superfície corpórea. Ao avaliarmos e estadiarmos esse paciente podemos ver que se trata de um MAGIC I (acometimento de pele < 25% e sem qualquer acometimento sistêmico). Nesses pacientes o tratamento indicado é com corticoterapia tópica, sem necessidade de tratamento sistêmico. Idealmente tratamento com corticoide tópico 2x ao dia em pele hidratada.

Question 18

(H9J 2022) Paciente com LLA está em programação de TMO alogênico. Sua tipagem sanguínea é A+ e a tipagem sanguínea do doador é O+. A fonte será sangue periférico. Com relação ao caso apresentado, pode-se afirmar:

(A) Existe incompatibilidade ABO menor, devendo ser realizada redução de volume de plasma do concentrado de células progenitoras coletado.
(B) Existe incompatibilidade ABO maior, devendo ser feita a titulação de anti-A do receptor, se maior que 16, iniciar medidas profiláticas como a plasmaférese ou a deseritrocitação do concentrado de células progenitoras coletado.
(C) Existe uma incompatibilidade ABO maior, devendo ser feita a titulação de anti-A do receptor, se maior que 32, iniciar medidas profiláticas como a plasmaférese ou a deseritrocitação do concentrado de células progenitoras coletado.
(D) Existe uma incompatibilidade ABO menor, devendo ser realizada a irradiação do concentrado de células progenitoras coletado.
(E) Existe uma incompatibilidade ABO bidirecional, devendo ser realizada plasmaférese no receptor e redução do volume de plasma do concentrado de células progenitoras coletado.

Answer 18

(A) Existe incompatibilidade ABO menor, devendo ser realizada redução de volume de plasma do concentrado de células progenitoras coletado

Trata-se de paciente A e doador O, portanto o anticorpo anti-A é do doador, ou seja, do produto. Isso caracteriza incompatibilidade ABO menor. Esse paciente tem risco aumentado de hemólise aguda ou tardia (linfócito passageiro) e risco de APSV (30% dos casos de incompatibilidade ABO menor).
As estratégias para contornar esse problema são:
- Reduzir plasma do produto (LETRA A)
- Monitorizar hemólise entre D+5 e D+15

Question 19

(HIAE 2021) Paciente masculino, com diagnóstico de LLA recidivada. Foi submetido a TMO alogênico NAP, fonte SP, com condicionamento TBI 1200cGy, ciclofosfamida e ATG, após atingir RC com Inotuzumab. No D+5 pós-TMO, começou a ter ganho de peso e no D+7, apresenta oligúria e dor em hipocôndrio direito. Ao exame físico, apresenta ascite moderada, dor à palpação de hipocôndrio direito, queda de SatO2, com necessidade de O2, e ganho de peso (5% do basal), com BT 4 mg/dL (dobrou em 48h), além de Cr 2,0 g/dL (basal 0,8 g/dL). O diagnóstico mais provável para esse paciente e o tratamento indicado:

(A) Síndrome de obstrução sinusoidal leve (segundo EBMT), restrição hídrica e defibrotide.
(B) Síndrome de obstrução sinusoidal moderada (segundo EBMT), restrição hídrica e prednisona 2 mg/Kg.
(C) Doença do enxerto contra hospedeiro hepático grau II, prednisona 2 mg/Kg.
(D) Sepse antibioticoterapia de largo espectro.
(E) Síndrome de obstrução sinusoidal muito grave (segundo EBMT), restrição hídrica e defibrotide.

Answer 19

(E) Síndrome de obstrução sinusoidal muito grave (segundo EBMT), restrição hídrica e defibrotide

Trata-se de um paciente com LLA R/R que foi submetido a TMO alogênico. O paciente realizou esquema de resgate com BiTE, Inotuzumab/Ozogamicina. Lembrar que Ino é um biespecífico associado a um anticorpo ligado a caliqueamicina, e essas drogas (Como o Gemtuzumab/Ozogamicina) estão relacionados ao aumento do risco de VOD no pós-TMO. Além disso, Cy no esquema de condicionamento também aumenta o risco.

Os critérios de diagnóstico de VOD variam de acordo com a instituição, sendo o da EBMT bem aceitos:
- BT > 2 + 2 dos seguintes:
» Ganho de peso > 5% peso corporal
» Ascite
» Hepatomegalia dolorosa

Percebe-se que as letras B e C são incorretas.

Quanto a estratificação de gravidade desses pacientes, a tabela da EBMT classifica entre leve, moderada, grave e muito grave. Como esse paciente preenche 2 critérios para quadro muito grave (Cr > 2x basal e BT dobrando dentro de 48h)

O tratamento depende da gravidade do quadro. Em pacientes com VOD grave ou muito grave é indicado tratamento precoce com defibrotide, estando esse relacionado com menor mortalidade. Além disso, é indicado realizar medidas de suporte com manutenção de euvolemia (peso diário + BH), evitar medicamentos hepatotóxicos, paracenteses SN. Usar por pelo menos 21 dias (máximo 60 dias). Nos estudos, maioria dos pacientes precisou de 21 dias para ter resposta.

Question 20

Qual a dose mieloablativa de TBI e BU?

Answer 20

TBI:
- 5Gy em dose única
- 8Gy em doses divididas

BU:
- 8mg/kg VO
- Dose EV equivalente (calculo AUC)

Question 21

(HIAE 2018) Mulher, 32 anos, realizou TMO alogenico por LLA recaída. O tipo sanguíneo da paciente é “A+”; o doador não relacionado, 100% compatível, é “O+”. No D+6, a paciente evoluiu com anemia e hiperbilirrubinemia. A próxima conduta a ser realizada deve ser Teste de

(A) Título do anticorpo anti O.
(B) Antiglobulina direta.
(C) Antiglobulina indireta.
(D) Titulo do anticorpo anti A.
(E) Tipo sanguíneo da paciente.

Answer 21

(D) Titulo do anticorpo anti A

Trata-se de uma paciente submetida a TMO NAP com incompatibilidade ABO. No caso, é uma incompatibilidade ABO MENOR (R: A+/ D: O+), com o doador tendo possíveis anticorpos contra a paciente. Essa paciente apresentou no D+ achados sugestivos de anemia hemolítica e portanto devemos pensar em possíveis complicações da incompatibilidade ABO.

Nos casos de incompatibilidade ABO MENOR, podemos nos deparar coma SÍNDROME DO LINFÓCITO PASSAGEIRIO. Vai ser caracterizada por linfócitos do produto (doador) produzindo anticorpos contra o receptor. É mais comum em pacientes submetidos a condicionamento RIC (regime menos intenso e por isso sobram mais hemácias do receptor para serem hemolisadas). Vai ser mais evidente quando surgimento de hemólise entre D+6 e D+14. Portanto, deve-se nesse caso dosar titulo de anti-A para compreender o que se passa e confirmar o diagnóstico.

Question 22

(ASCO 2020) Uma mulher de 47 anos, com LDGCB CD19+, foi submetida a transplante autologo. Dentro de 45 dias apresentou recaída da doença com aumento de massa mediastinal, linfonodomegalias axilares e para aorticas. A paciente foi avaliada para realizar Tisagenlecleucel e foi considerada elegível. Um dia após o tratamento, apresentou febre, piora em fadiga, mialgia, dispneia. Ao exame físico apresenta taquicardia, hipotensão e hipoxia.

(A) Rabdomiolise
(B) Reação transfusional
(C) Neutropenia febril
(D) Síndrome de liberação de citocinas

Answer 22

(D) Síndrome de liberação de citocinas

A constelação de sinais e sintomas que estão presentes na síndrome de liberação de citocinas ocorrem de 1-14 dias após o CAR-T. É importante o seu reconhecimento precoce. No caso em questão, a presença de sintomas adicionais ao quadro febril nos faz pensar mais em CRS do que NF.

Question 23

(ASCO 2019) Uma mulher de 44 anos realizou aloTMO há 15 meses para tratamento de malignidade hematológica. Ela foi submetida a uma biopsia de MO por pancitopenia progressiva e apresentou celularidade de 11%, envolvida com o seu diagnostico inicial. Ela esteve sem imunossupressão por 9 meses e nã tem evidencia de GVHD. O PS é excelente e existem CPH de SP armazenadas o suficiente para um segundo transplante ou DLI. Se essa paciente fosse diagnosticada com qual dos seguintes, DLI não seria benéfico?

(A) LLA
(B) LMA
(C) LLC
(D) LMC

Answer 23

(A) LLA

DLI pode induzir remissão em malignidades que recaem após TMO alogênico, através de indução de efeito GVL adicional e as custas de mais GVHD. As taxas mais duráveis de resposta são com LMC em fase crônica. Fases consistentes também tem sido demonstradas para LMA/SMD, linfomas NH indolentes e linfoma de Hodgkin.
Embora pareça ter algum papel no tratamento de LLA com recaída detectada apenas por DMR+, para pacientes com LLA e evidencia clinica de recaída, DLI não demonstra aparente benefício de resposta.

REFERENCIA

Kolb, H.J., et al., Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood, 1995. 86(5): p. 2041-50.

Bloor, A.J., et al., High response rate to donor lymphocyte infusion after allogeneic stem cell transplantation for indolent non- Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant, 2008. 14(1): p. 50-8.

Question 24

(HIAE 2023) Sobre imunossupressão em TMO está correto afirmar:

(A) Uso de protocolo com Cy-PT + Tacrolimus + MMF está relacionado a menor risco de reativação de CMV comparado a MTX + Inibidor de calcineurina
(B) Na prevenção e DECH, uso de MTX+Bortezomib foi superior ao protocolo com Cy-PT
(C) Em relação a DECH, o uso de protocolo com Cy-PT+Tacrolimus+MMF foi superior a MTX+Inibidor de calcineurina em estudo fase 3 com esquema de condicionamento RIC
(D) Em relação a incidencia de recaída, o protocolo com Cy-PT+Tacrolimus+MMF foi inferior a MTX+Inibidor de calcineurina em estudo fase 3 com condicionamento MAC

Answer 24

(C) Em relação a DECH, o uso de protocolo com Cy-PT+Tacrolimus+MMF foi superior a MTX+Inibidor de calcineurina em estudo fase 3 com esquema de condicionamento RIC

LETRA A INCORRETA: O risco de reativação de CMV pode ser avaliado por alguns fatores. Dentre eles, o principal é o status sorológico do doador e do receptor pré-TMO. No entanto, outros podem ser contados, como por exemplo o grau de imunossupressão (condicionamento e profilaxia de GVHD), grau de mismatch e fonte cordão. Drogas utilizadas que levam a maior imunodepleção linfocitária podem facilitar a reativação, como Alemtuzumab, ATG ou CYPT. Portanto, a letra A está incorreta ao afirmar que um esquema contendo CyPT está relacionado a menores taxas de reativação de CMV.

LETRA B INCORRETA: Existe um estudo fase II em pacientes submetidos a TMO RIC que randomizou pacientes para: Tac/MMF/CyPT ou Tac/MTX/Bortezomib ou Tac/MMF/Maraviroc e comparou com controles de MTX/Tac. Apesar de não haver um head-to-head comparando Bortezomib com CyPT, dentre esses regimes, o que mais mostrou beneficio na profilaxia de GVHD em relação ao controle foi o Tac/MMF/CyPT

_LETRA C CORRETA_ Classicamente, a imunossupressão e profilaxia de GVHD pós TMO envolve uso de um antimetabólito (MTX/MMF) com um inibidor de calcineurina (CsA/Tac). No entanto, pela persistência de elevadas taxas de GVHD agudo e crônico, outras estratégias foram estudadas. Ultimamente, a ciclofosfamida pós TMO mostrou excelentes resultados quando utilizada em pacientes com doador haploidentico, e desde então questiona-se o beneficio de CyPT em outros contextos. Em 2013 foi publicado um estudo fase 2 (BMT CTN 1203) que avaliou alguns esquemas de profilaxia de GVHD no contexto de RIC e NMA em comparação ao controle de MTX+Tac. O esquema que melhor foi comparado foi o CyPT/MMF/Tac. Isso alavancou a realização de um estudo fase 3 que foi publicado em 2023 na NEJM (BMT CTN 1703). Esse estudo comparou CyPT/MMF/Tac vs MTX/Tac em pacientes MUD ou MRD com condicionamento RIC e não-mieloablativo e mostrou que o esquema com CyPT mostrou melhor sobrevida livre de recaída e sobrevida livre de GVHD (agudo grau III e IV ou crônico) e sem diferença em enxertia e recuperação hematológica.

LETRA D INCORRETA: O estudo BMT CTN 1703 usou apenas regimes de condicionamento RIC e não-mielo. Existem estudos que avaliaram CyPT/MMF/Tac em pacientes submetidos a condicionamento MAC, mas sem comparação com MTX/Tac.

Question 25

(DASA 2022) Homem, 68 anos, realizou TCTH alogênico RIC, doador aparentado HLA idêntico, por LMA em 1ª RC, com DRM+. Enxertia neutrofílica no D+13. Profilaxia de DECH com MMF e Tac, ainda em uso. Atualmente no D+55. Iniciou quadro de rash cutâneo com acometimento de 60% da superfície corpórea e diarreia líquida (2 episódios por dia). Paciente com quadro de diabetes descontrolado, HAS, osteoporose e catarata, pensado no diagnóstico
mais provável, qual a melhor opção terapêutica nesse momento?

(A) Sirolimus.
(B) Ciclosporina.
(C) ATG.
(D) Ruxolitinib.

Answer 25

(A) Sirolimus

Trata-se de um paciente em contexto de pós TMO, evoluindo com alterações de pele e TGI compatíveis com GVHD agudo. Uma vez estabelecida esta hipótese, devemos estratificar o acometimento antes de definir a estratégia terapêutica. Temos o acometimento cutâneo > 50% de superfície corpórea, sem bolhas ou necrólise epidérmica, o que caracteriza esse paciente como GVHD agudo de pele grau III. O estadiamento do acometimento de TGI baixo é feito através da quantificação em ml de diarreia líquida por dia, o que não é fornecido pela questão. De qualquer forma, isso não impacta na escolha de tratamento, já que pelo acometimento de pele > grau II e acometimento de outro sítio já indicam terapia sistêmica com corticoides. No entanto, o paciente em questão apresenta algumas contra-indicações para tratamento com corticoide em doses altas e devemos buscar alternativas.

Existe um estudo fase III que comparou sirolimus vs predomínio 2mg/kg e comprovou não inferioridade, sendo portanto uma boa opção nesse contexto (LETRA A CORRETA)

LETRA B: CsA é usada para profilaxia em conjunto com um anti-metabolito (MMF ou MTX), mas sem papel no tratamento de GVHD agudo

LETRA C: Pode ser indicado nos casos de GVHD agudo resistente a corticoterapia (Caso haja progressão do acometimento em 5 dias ou ausência de alguma melhora dentro de 7 dias)

LETRA D: Ruxolitinib tem maior papel no GVHD crônico, podendo ser indicado no GVHD agudo nos casos de GVHD grau 1 (acometimento de pele exclusivo até 50%SC) sem melhora com corticoide tópico.

Question 26

(DASA TMO 2021) Mulher de 45 anos, com diagnóstico de DLBCL, EC IIIB, em CR após tratamento inicial com 6 ciclos de R-CHOP. Apresentou recaída quimiossensível e foi submetido a um TMO autólogo. Teve quadro de neutropenia febril no D+10 em tratamento com cefepime. Apresentou enxertia neutrofílica no D +14. No dia +15 evoluiu com febre, diarreia, eritema maculopapular, infiltrado pulmonar bilateral sem foco infeccioso e ganho de peso. Hemoculturas parciais negativas. Qual a melhor conduta terapêutica?

(A) Ampliar o espectro da antibioticoterapia sistêmica.
(B) Tomografias de tórax e seios da face e considerar associar terapia antifúngica.
(C) Metilprednisolona.
(D) Ganciclovir.

Answer 26

(C) Metilprednisolona

A síndrome da enxertia (ou febre da enxertia) é uma complicação conhecida em TMO autologo. A fisiopatologia não é bem conhecida mas provavlmente envolve liberação de citocinas inflamatorias (IL-2, TNF-a, IFN, IL-8 e IL-6). Achados clinicos incluem combinação de febre (não infecciosa), rash cutaneo semelhante a GVHD agudo, infiltrados pulmonares, hipóxia, diarreia e outras manifestações clínicas de aumento de permeabilidade vascular (ganho de peso, edema, ascite, hipoalbuminemia). Esses sintomas ocorrem no período peri-enxertia.

A incidencia dessa síndrome varia entre 7-59% em diferentes relatos, refletindo diferentes critérios diagnósticos aplicados. Existem dois principais critérios diagnósticos:

(A) SPITZER
- 3 maiores ou 2 maiores e 1 menor dentro de 96h da enxertia
- Maiores: Febre não infecciosa, Rash cutaneo > 25% SC, edema pulmonar (não cadiogênico), hipoxemia
- Menores: Ganho de peso, disfunção hepática ou renal, encefalopatia transitória

(B) MAIOLINO
- Critério obrigatório: Febre não infecciosa
- Mais um ou mais dos seguintes: Rash cutaneo, diarreia infiltrado pulmonar começando 24h antes ou depois da enxertia neutrofílica

Obs.: A febre não infecciosa vai ser explicada como febre sem foco evidente e sem documentaçã microbiana

O aspecto mais importante no manejo de pacientes com febre da enxertia é o reconhecimento precoce. O primeiro passo é excluir causas alternativas, de modo que o paciente deve ser tratado com antibioticoterapia de amplo espectro para descartar possibilidade de quadro infeccioso.
Em alguns casos, os sintomas podem se resolver espontaneamente. Se os sintomas não melhorarem dentre 48-72h, o diagnóstico de febre da enxertia deve ser considerado.

A decisão de tratamento depende da gravidade dos sintomas e da exclusão de outras causas. Quando indicado, o tratamento sugerido é metilprednisona 1-1,5mg/kg/dia até início de melhora de sintomas (que geralmente ocorre dentro de 48h), seguido de uma redução para 40-50mg de prednisona por 2-3 dias. A prednisona pode ser desmamada 10mg a cada 2-3 dias desde que os sintomas continuem a melhorar.

Question 27

(DASA TMO 2021) Em relação ao TMO alogênico, assinale a alternativa correta:

(A) O TMO haplo se mostrou superior em relação à DFS e OS que o TMO de cordão umbilical.
(B) O uso de condicionamento MAC se mostrou na maioria dos estudos para LMA superior em DFS que os esquemas de condicionamento RIC, às custas de maior TRM.
(C) O uso de radioterapia 2 GY no condicionamento, produz taxas de falha de enxertia inaceitáveis no TMO haplo com condicionamento RIC
(D) O uso da CyPT melhorou a taxa do sucesso dos transplantes,
reduzindo a incidência de GVHD e assim de infecções virais.

Answer 27

(B) O uso de condicionamento MAC se mostrou na maioria dos estudos para LMA superior em DFS que os esquemas de condicionamento RIC, às custas de maior TRM

_LETRA A INCORRETA_:
Para pacientes que não possuem um MRD ou um MUD ou quando pela agressividade e rápida progressão da doença é necessário um transplante mais rápido (sem tempo para pesquisar MUD), existem duas alternativas de doadores: Haplo ou cordão.
Cada uma delas tem suas vantagens e desvantagens, como por exemplo:
- Cordão: Menores taxas de GVHD em comparação com outras fontes e boa disponibilidade, mas peca por não permitir coleta de DLI em caso de recaída, risco maior de falha de enxertia e enxertia tardia, reativação de CMV e EBV (e portanto maior risco de PTLD). Algumas estratégias como uso de duas unidades de cordão e expansão das células tronco e células mesenquimais tendem a reduzir o risco de falha de enxertia e enxertia tardia por aumentar o numero de células CD34
- Haplo: Possui o benefício de ter um forte efeito GVL, mas tem maior risco de GVHD severo, sendo necessário reforçar profilaxia de GVHD com CyPT. O uso de CyPT reduziu consideravelmente as taxas de GVHD grave nesses pacientes com redução de morbimortalidade relacionada ao TMO.

Ainda assim, pelas particulariades, parece que existe algumas vantagens do haplo em relação ao cordão por: Maior facilidade de identificar doadores (geralmente filhos, pais ou irmãos), possibilidade de um segundo transplante ou DLI e menor custo.

No entanto, em relação a eficácia das duas opções, alguns RCT e meta-analises (apesar de poucos realizados) tendem a mostrar taxas semelhantes de PFS e DFS entre as duas estratégias, além de não demonstrar grandes diferenças em GVHD, NRM e recaída.

_LETRA B CORRETA_:
TMO é a unica estratégia potencialmente curativa em algumas doenças hematológicas malignas, como LMA por exemplo. Embora regimes de condicionamento MAC antes do TMO possam ser curativos, são relacionados a significativamente maior TRM. No entanto, o entendimento de que parte do potencial curativo do procedimento vem de um efeito GVL mediado por células do doador, levou ao maior estudo de regimes menos intensivos como RIC na tentativa de reduzir a TRM.
Muitos estudos retrospectivos mostram taxas de OS semelhantes independente do regime de condicionamento, mas com menores taxas de TRM e maiores taxas de recaída nos pacientes que receberam RIC. No entanto, existem complicações inerentes ao viés ser retrospectivo, além de seleção de pacientes (pacientes com maiores comorbidades geralmente fazem RIC e pacientes com menos comorbidades e maior chance de recaída sendo alocados no grupo MAC).
No entanto, alguns estudos prospectivos fase 3 mostram que usar MAC em pacientes com LMA traz mais DFS, com menos recaida, as custas de maior TRM em relação ao RIC.

_LETRA D INCORRETA_:
Durante algum tempo, as elevadas taxas de GVHD por mismatch HLA trouxeram maior TRM para os pacientes que recebiam de doador haploindentico, tornando esse doador inviável em grande parte dos casos. No entanto, estudos mostraram que a depleção de células T com ciclofosfamida após o transplante poupava as células progenitoras e limitava as taxas de GVHD, tornando-as permissivas para realização de TMO nesses casos. Inclusive, posteriormente outros estudos avaliaram o CyPT como estratégia de GVHD em pacientes submetidos a TMO com condicionamento RIC com outros doadores (MRD ou MUD) e também com benefício (BMT CTN 1703).
No entanto, sabe-se que a maior depleção de células T (seja por CyPT, ATG ou Alemtuzumab), se por um lado mitigam o risco de GVHD, por outro estão associados a maior imunossupressão e reativação viral (CMV, EBV por exemplo).

Question 28

(UNIFESP TMO 2022) Paciente, 50 anos de idade, com diagnóstico de SMD de alto risco irá ser submetida a TMO NAP 11x12 com DP permissivo. Paciente tem tipo sanguíneo A+ e doador tipo sanguíneo O+. Neste caso, trata-se de incompatibilidade ABO:

(A) Menor, deverá ser realizado depleção de plasma da bolsa a ser infundida se os títulos de anti-A do doador for maior que 1/256 em caso de fonte sangue periférico.
(B) Bidirecional, deverá ser realizado deseritrocitação da bolsa a ser infundida em caso de fonte medula óssea.
(C) Maior, deverá ser realizado deseritrocitação da bolsa a ser infundida em caso de fonte medula óssea.
(D) Menor, deverá ser realizado deseritrocitação da bolsa a ser infundida em caso de fonte medula óssea

Answer 28

(A) Menor, deverá ser realizado depleção de plasma da bolsa a ser infundida se os títulos de anti-A do doador for maior que 1/256 em caso de fonte sangue periférico

Trata-se de um paciente a ser submetido a TMO alogenico com incompatibilidade ABO. Por se tratar de um paciente A e um doador O, podemos classificar como incompatibilidade ABO MENOR, uma vez que o doador possui anticorpos contra do receptor.

Esse tipo de incompatibilidade vem com algus riscos ao processo de TMO:
- Hemólise aguda
- Hemólide tardia (síndrome do linfócito passageiro)

Ao mesmo tempo, temos algumas estratégias para prevenção que isso ocorra:
- Redução de plasma do produto (onde estariam os anti-A e anti-B)
- Monitorização de hem
- olide entre D+5 e D+15

No entanto, a manipulação de plasma do produto deve ser realizada apenas quando existe a detecção de anticorpos do doador em altos títulos (> 1:256), de modo que menor que esse numero não é necessário alterar e basta apenas monitorar.

Question 29

(UNIFESP TMO 2022) Em relação ao TMO na anemia falciforme é INCORRETO afirmar que:

(A) O uso de ATG é uma estratégia utilizada para diminuir a taxa de falha de enxertia, complicação comum relacionada ao TMO em AF
(B) O paciente com doença falciforme quando transplantado com menos de 16 anos tem maior taxa de OS
(C) O doador ideal é o doador HLA idêntico. Devem ser testados preferencialmente os irmãos de mesmo pai e mãe, sendo excluídos aqueles com traço falciforme.
(D) Deve-se evitar o uso de fonte SP

Answer 29

(C) O doador ideal é o doador HLA idêntico. Devem ser testados preferencialmente os irmãos de mesmo pai e mãe, sendo excluídos aqueles com traço falciforme

LETRA A CORRETA:
Em geral, apesar de não ser uma doença maligna, o regime de condicionalmente ideal para transplante em pacientes falciformes é mieloablativo. Isso se dá pois esses pacientes possuem MO hipercelulares e altamente povoadas, e regimes menos intensivos estão associadas a maiores taxas de enxertia primária ou perda do enxerto. Isso associado ao fato de que maioria dos pacientes transplantados são jovens e toleram regimes mais intensivos tornam regimes mieloablativos como padrão. Dentre os regimes mais utilizados incluem: Bussulfan 16mg/kg + Ciclofosfamida 200mg/kg com ou sem ATG ou Alemtuzumab.

LETRA B CORRETA:
A grande maioria das informações obtidas em pacientes transplantados com AF são em crianças. Alguns dados inclusive são extrapolados de outras hemoglobinopatias. Por exemplo, O estudo em um grupo mostrou que pacientes com talassemia major e maiores de 16 anos possuem piores desfechos quando submetidos a TMO. Isso se deve ao fato de que esses pacientes mais velhos provavelmente necessitaram de suporte transfusional por mais tempo, o que aumenta o risco de dano tecidual por acúmulo de ferro caso a quelação não seja feita corretamente. A presença de hemossiderose ou lesão hepática está associada a esses piores desfechos e esse corte foi extrapolado para pacientes com anemia falciforme.

LETRA C INCORRETA
A escolha do doador é muito importante nesses pacientes, sendo o doador ideal HLA identicos, associado a boas taxas de EFS, OS, e baixas taxas de GVHD agudo e crônico, além de menos falha de enxertia primária e perda de enxertia. A fonte ideal é a MO, associada a menores taxas de GVHD (LETRA D CORRETA). Alguns estudos também mostraram beneficio em transplante com cordão aparentado com bons resultados. Ainda dentro dos aparentados, é comum que irmãos HLA identicos possuam traço falciforme, o que não impede a doação.
No entanto, doadores alternativos já foram avaliados, como cordão NAP, MUD ou haploidenticos, com maiores taxas de complicações, não sendo indicados na prática clínica, apenas em estudos clinicos.

Question 30

(UNIFESP TMO 2022) Homem, 50 anos diagnóstico de LMA, realizou TMO alogênico NAP, 12x12. Doador feminino, 27 anos. Condicionamento FluBuATG, fonte SP.
No D+35 iniciou diarreia líquida (5 episódios por dia), dor abdominal de forte intensidade, associado a rash cutâneo generalizado, atualmente em uso de CsA com nível sérico dentro da faixa terapêutica. Qual é a melhor conduta no momento?

(A) Iniciar metilprednisolona 1mg/kg
(B) Trocar ciclosporina por tacrolimus
(C) Observar por 24 horas.
(D) Iniciar metilprednisolona 2mg/kg.

Answer 30

(D) Iniciar metilprednisolona 2mg/kg

Trata-se de um paciente em pós TMO, no D+35. Apresenta queixa de diarreia e acometimento de pele compatíveis com GVHD agudo.

O GVHD agudo é uma doença sistemica que pode acontecer em qualquer momento do pós TMO, mas ocorre mais comumente dentro dos primeiros 100 dias. Ocorre numa incidencia de 30-50% dos pacientes, sendo influenciado por alguns fatores de risco. Dentre os fatores de risco incluem:
- Grau de mismatch HLA
- Parentesco (NAP maior risco)
- Intensidade do condicionamento (maior em MAC e com TBI)
- Regime de profilaxia de GVHD
- Fonte do enxerto (Maior em SP)
- Outros fatores como: Microbiota intestinal, idade, status CMV, positividade EBV

Os principais orgãos acometidos por GVHD agudo são pele, TGI alto e baixo e fígado. Uma vez levantada a suspeita, o tratamento a ser realizado vai ser influenciado pela gravidade do acometimento, graduado pelo score MAGIC. A presença de diarreia líquida demonstra acometimento de GVHD de TGI baixo e já seria classificado como GVHD agudo > grau II e portanto, ja indicaria terapia sistemica com corticoterapia. O tratamento com corticoide sistemico deve ser iniciado com formulações EV (metilpred) tendo em vista a suspeita de menor absorção de TGI. A dose deve ser de 2 mg/kg em doses divididas e descontinuação lenta em várias semanas se apresentar resposta.

Question 31

(UNIFESP TMO 2022) Sobre a incompatibilidade ABO no TMO alogênico, assinale a alternativa INCORRETA:

(A) A incompatibilidade ABO maior pode causar atraso na enxertia de granulócitos e plaquetas, em decorrência da manipulação da bolsa de CPH quando indicado redução dos glóbulos vermelhos.
(B) Na incompatibilidade ABO menor pode ocorrer quadro de hemólise aguda, principalmente se apresentar títulos de anticorpos > 1/128.
(C) Na incompatibilidade ABO bidirecional deve ser avaliado a titulação de anticorpos no paciente e no doador de medula óssea. E estes pacientes estão expostos a: reação hemolítica aguda, atraso na enxertia eritrocitária e reação hemolítica tardia, dentre outros.
(D) Na incompatibilidade ABO maior, caso haja um título de isoaglutinina maior que 1/32, sendo a fonte sangue periférico e com 5ml de hemácias na bolsa, deve-se realizar plasmaférese terapêutica.

Answer 31

(D) Na incompatibilidade ABO maior, caso haja um título de isoaglutinina maior que 1/32, sendo a fonte sangue periférico e com 5ml de hemácias na bolsa, deve-se realizar plasmaférese terapêutica.

LETRA A CORRETA
Varios registros e estudos demonstram que a presença de mismatch ABO (principalmente incompatibilidade maior com presença de anticorpos no paciente) pode atrasar a recuperação de eritrócitos no pós TMO e necessitar de maior suporte transfusional.
Além disso, sabe-se que o mismatch também pode estar relacionado a atraso de enxertia neutrofilica e de plaquetas. Sem contar que a manipulação do produto nesse tipo de incompatibilidade pode alterar o número de células e interferir na enxertia.

LETRA B CORRETA
A complicação mais importante da incompatibilidade ABO é hemólise maciça de eritrócitos do receptor, que geralmente ocorre dentre 7-14 dias pós-TMO. Em casos que não é possível encontrar outro doador que não apresente o mismatch, a reducão dos títulos de hemaglutinina do doador deve ser realizada para prevenir reações hemolíticas infusionais, através da redução do volume de plasma. Esse benefício de manipular o produto é mais evidente quando os títulos do receptor são > ou iguais a 1:256, sendo que nesses casos o risco de complicações é mais evidente (> 1:128 é a mesma coisa que dizer > ou = a 1:256)

LETRA D INCORRETA
No caso de pacientes com incompatibilidade ABO maior, o cenário compreende pacientes que possui anti-A ou anti-B contra os eritrócitos do doador. Esses casos estão relacionados a complicações como hemólise aguda, atraso de enxertia e APSV. As estratégias de prevenção incluem reduzir carga eritrocitária do produto (diminui o alvo) ou diminuir os titulos de anticorpos do receptor (imunoadsorção). A realização dessas estratégias depende na titulação de anticorpos anti-A ou anti-B no receptor.
- Se > / = 1:32: Se SP com < 20 ml de hemácias não precisa manupular. Se SP com > 20ml de hemácias ou fonte MO indica-se deseritrocitar ou reduzir numero de anticorpos com imunoadsorção com plasma
- Se < / = 1:16: Não precisa manipular

Question 32

(AC 2023) Homem de 57 anos foi submetido a TMO alogênico com terapia MAC. No D+3, passou a presentar dor abdominal em QSD, icterícia e ascite. Houve ganho de peso de 6% em relação ao basal e elevação de creatinina de 1,1 para 1,8 mg/dL.
Acerca dessa situação, assinale a alternativa que apresenta a escolha terapêutica adequada:

(A) Restrição de volume
(B) Corticoide
(C) Defibrotide
(D) t-PA
(E) N-acetilcisteína

Answer 32

(C) Defibrotide

Trata-se de um paciente em pós-TMO alogênico que se apresenta com alterações hepáticas. As manifestações devem obrigatoriamente levantar a suspeita de VOD, principalmente levando em consideração o esquema de condicionamento MAC.

Existem dois critérios diagnósticos: Seattle e da Baltimore. Dentre eles, os critérios incluem:
- BD > 2
- Ascite
- Ganho de peso > 5% em relação ao pré-TMO
- Hepatomegalia dolorosa

A questão deixa implícito esse diagnóstico, mas não fornece a bilirrubina que seria um critério obrigatório pelos critérios de Baltimore. Uma vez levantada essa suspeita, devemos graduar a gravidade de acordo com alguns parametros:
- Velocidade de evolução
- Grau de elevação de BD
- Transaminases
- Nível de lesão renal
- Porcentagem de ganho de peso

Isso é importante pois define a conduta a ser tomada. Em pacientes estratificados como leve a moderado o tratamento deve ser com suporte, evitando drogas hepatotóxicas, mantendo o paciente euvolêmico e paracenteses de alívio se necessário. No caso de pacientes graves ou muito graves, indica-se o defibrotide, que é um fibrinolítico que vai ser utilizado no contexto de microangiopatia trombótica de capilares e sinusoides hepáticos, componente importante da fisiopatologia da doença.

O defibrotide deve ser usado por pelo menos 21 dias até resolução do VOD ou alta (máximo de 60 dias) - Nos estudos maioria dos pacientes precisou de 21 dias para apresentar resposta.

Existe mais de uma escala de graduação de gravidade proposta. Geralmente são usados os mesmos parametros. Dentre uma delas, é classificado como grave se:
- Tempo de início dos sintomas com < 4 dias
- BT > 5 ou dobrar em menos de 48h
- TGO/TGO > 5x LSN
- Ganho de peso > 5%
- Função renal > 1,5x basal

Por esses critérios, a paciente seria classificada como grave e necessita de tratamento precoce com defibrotide.

Question 33

(HLS TMO 2022) São considerados fatores associados a maior risco de síndrome de obstrução sinusoidal pós transplante, EXCETO:

(A) Uso de bussulfano no regime de condicionamento.
(B) Diagnóstico de talassemia.
(C) Uso de noretisterona em mulheres.
(D) Uso de blinatumumabe pré transplante.
(E) Uso de inotuzumabe pré transplante.

Answer 33

(D) Uso de blinatumumabe pré transplante

O VOD ou SOS (síndrome de oclusão sinusoidal) é uma condição ameaçadora a vida em pacientes submetidos ao TMO, com taxa de mortalidade próxima de 50%. Ocorre em 10-15% dos pacientes submetidos ao TMO.

A doença se caracteriza por inflamação e dano aos sinusoides hepáticos, com formação de trombos nos sinusoides e nos capilares, levando prejuízo na função hepática.

Dentre os fatores de risco, podemos dividir em duas categorias

(I) RELACIONADOS AO PACIENTE
- Doença hepática prévia/transplante hepático (risco até 10x maior se TGO elevado pré-TMO)
- Radiação hepática prévia
- Idade
- Performance status
- Doença de base
- Disfunção pulmonar
- Ferritina elevada
- Uso de anticorpos monoclonais ligados a caliqueamicina (Inotuzumab/Ozogamicina ou Gemtuzumab/Ozogamicina) - LETRA C INCORRETA e LETRA D CORRETA
- Uso de progestágenos (LETRA C CORRETA)
- Talassemia - LETRA B CORRETA

(II) FATORES RELACIONADOS AO TMO
- Transplante alogenico > autólogo
- NAP
- Grau de mismatch
- Regime de condicionamento (Maior risco em MAC e menor em RIC. Além, dissi, regimes com Cy e Bu, principalmente Bu oral) - A CORRETA
- Profilaxia de GVHD (se inclusão de sirolimus, CY, MTX)

O racional de Bussulfano atribuído a metabólitos da droga que depletam a glutationa e levam a maior estresse oxidativo e hepatotoxicidade. A formulação oral traz mais risco, provavelmente por maior biodisponibilidade.

Da mesma forma, alguns relatos de pacientes com talassemia com polimorfismos no gene da glutationa também trazem maior risco para VOD.

Question 34

(HSL TMO 2022) Homem 35 anos de, com diagnóstico de LLA B Ph+, foi submetido a TMO NAP com condicionamento baseado TBI e ciclofosfamida e profilaxia de GVHD com ATG, CyPT e MTX. No D + 35 teve diarreia líquida, com cerca de 4 episódios ao dia (cerca de 700 mL ao dia) e rash cutâneo com acometimento de cerca de 40% da SC, sem alterações hepáticas. Realizou biópsia cutânea, com diagnóstico histológico GVHD agudo. Qual a graduação do DECH pelo consórcio MAGIC e o melhor tratamento inicial nessa situação:

(A) Grau 2 − tratamento com metilprednisolona 2 mg/kg.
(B) Grau 3 − tratamento com metilprednisolona 2 mg/kg.
(C) Grau 1− tratamento com metilprednisolona 1 mg/kg.
(D) Grau 2 − tratamento com metilprednisolona 1 mg/kg.
(E) Grau 3 − tratamento com metilprednisolona 1 mg/kg.

Answer 34

(A) Grau 2 − tratamento com metilprednisolona 2 mg/kg.

O GVHD agudo é uma complicação de transplante de MO com elevada morbimortalidade. Pode ocorrer em qualquer momento pós TMO, sendo mais comum nos primeiros meses, principalmente após redução de ISS.

Dentre os principais fatores de risco:
- Grau de mismatch GVHD
- Não aparentado
- Intensidade do condicionamento (MAC maior que RIC e NMA)
- Maior em regimes que incluem TBI
- Regime de profilaxia com GVHD
- Fonte CPH (Maior em SP e menos em cordão)
- Outros fatores (como microbiota intestinal, idasde do doador e do receptor, status CMV e positividade EBV)

O tratamento escolhido depende da estratificação de gravidade e acometimento clínico. O estadiamento é realizado de acordo com o MAGIC.

A PELE é classificada como:
- Grau 1: Acometimento < 25% SC
- Grau 2: Acometimento 25-50% SC
- Grau 3: Eritrodermia generalizada (> 50%)
- Grau 4 Eritrodermia generalizada com Lesões bolhosas

TGI BAIXO é classificado como:
- Grau 1: Diarreia 500-1000ml/dia
- Grau 2: Diarreia 1000-1500ml/dia
- Grau 3: Diarreia 1500-2000 ml/dia
- Grau 4: Diarreia >2000ml/dia ou íleo ou dor

No caso em questão, o paciente apresente acometimento de pele grau 2 e acometimento de TGI grau 1.

Pelos critérios de MAGIC o GVHD é caracterizado como:
- Grau 0: Sem envolvimento
- Grau 1: Pele grau I-II sem outro acometimento
- Grau 2: Pele grau III e/ou TGI/fígado grau I
- Grau 3: Fígado grau II-III e/ou TGI II/III
- Grau 4: Qualquer acometimento grau IV

Dessa forma, por apresentar pele grau II e TGI grau I, o paciente é classificado como MAGIC grau 2. Nos pacientes com MAGIC grau 1 (só pele até 50% de SC) o tratamento pode ser feito com corticoide tópico. Do grau MAGIC 2 (qualquer envolvimento que não seja pele) em diante o tratamento deve ser feito com corticoterapia sistêmica. O corticoide de escolha é a metilpred 2mg/kg/dia em doses divididas.

Geralmente, corticoterapia apresenta resposta completa em 25-40% dos casos. Em caso de resposta, deve-se realizar um desmame lento e gradual dentro de algumas semanas.

Question 35

BMT-CTN 1703

Answer 35

NEJM 2023
- Contextualização: Há cerca de 40 anos a combinação de MTX e inibidor de calcineurina se tornou a pedra angular na prevenção de GVHD, com poucas mudanças. Mesmo assim, com a profilaxia, ainda apresentam-se altas taxas de GVHD agudo e crônico, sendo reponsáveis por uma elevada preocupação em morbimortalidade nesses pacientes. Em estudos realizados nos anos anteriores, existiram dados com bons resultados de CyPT após TMO, o que levou a estudos fase 1-2 do uso dessa estratégia em profilaxia de GVHD em pacientes submetidos a TMO haplo. Pelos ótimos resultados, essa estratégia se tornou padrão nos TMO haplo e começou a se questionar sobre o benefício em outros tipos de transplante. Em 2013 o BMT CTN publicou um estudo fase 2 que comparou 3 esquemas com um esquema padrão (MTX-Tac): CyPT+MMF+Tac VS MTX-Tac-Bortezomib VS MTX-Tac-Maraviroc. O grupo que mostrou melhores desfechos em comparação ao MTX-Tac foi CyPT-MMF-Tac, levando ao desenvolvimento desse estudo fase 3
- População: Pacientes com mais de 18 anos recebendo TMO de doadores NAP ou AP full match e com esquema de condicionamento RIC ou NMA, com fonte SP
- Esquemas: Profilaxia de GVHD com CyPT+MMF+Tac VS MTX-Tac
- Endpoint primário: RFS e GVHD free survival em 1 ano (sem GVHD agudo graus III ou IV)
- Desfechos: O estudo demonstrou benefício do grupo CyPT-MMF-Tac em relação a GVHD agudo e recaída livre de recaída em 1 ano. Existia uma preocupação de que a ciclofosfamida poderia atrasar a recuperaçãp imune. Apesar de o grupo CyPT ter apresentado maior taxa de infecções graus 1-2, apenas um caso de PTLD foi documentada e os dois grupos tiveram incidencia semelhante de CMV e infecções grau 3.
- Conclusão: O estudo trás resultados ótimos, levando em consideração que historiamente aumentar a intensidade da profilaxia de GVHD foi associada a maior incidencia de recaída e piores desfechos. Dessa forma, fica claro que essas estratégias podem ser utilizadas em pacientes submetidas a TMO que não fossem haplo.
- Viés: Muitos endpoints foram avaliados dentro de 1 anos e dados de recaídas tardias ou GVHD crônico tardio não foram bem avaliados. Dessa forma, é necessário continuar o follow up.

Question 36

ZUMA-7

Answer 36

NEJM 2022 - FU NEJM 2023
- Contextualização: O tratamento padrão de segunda linha pra pacientes com LDGCB recaídos ou refratários é com quimioterapia baseada em platina e consolidação com TMO autólogo se houver resposta a terapia de resgate. No entanto, apenas 50% desses pacientes são candidatos a essa estratégia terapeutica, e os desfechos de pacientes que não são candidatos a TMO autólogo são bem ruins. Dessa forma, esses pacientes podem se beneficiar de outro tipo de terapia. O CART anti-CD19 Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) é aprovado para o tratamento de LDGCB recaído/refratário que receberam pelo menos 2 linhas de terapia sistemica. Tendo esse raciocínio em mente, foi publicado o estudo fase 2 ZUMA-1 (2017) que envolveu pacientes com LDGCB R/R tratados com axi-cel e com boas taxas de resposta. O ZUMA-7 é o estudo fase 3 comparando axi-cel com terapia padrão.
- População: Pacientes com mais de 18 anos com LDGCB refratários ou com recaída precoce (< 12 meses) após termino de tratamento com esquema contendo anti-CD20 e antraciclina
- Esquemas: Axi-cel VS Terapia padrão baseada em platina escolhida pelo examinador e TMO autólogo. A única terapia de ponte permitida para o CART era corticoterapia e os pacientes recebiam esquema linfodepletor com ciclofosfamida e fludarabina antes da infusão.
- Desfechos: Endpoint primário com benefócio ao grupo axi-cel (Mediana EFS 8,3m vs 2m / 2y EFS 41% vs 16%). Os desfechos secundários foram ORR, CR e OS. Houve benefício em ORR (85% vs 50%), CR (65% vs 32%), mas o tempo de acompanhamento não foi o suficiente para demonstrar benefício em OS (2y 61% vs 52% sem diferença estatística). O estudo mostrou benefício em todos os subgrupos, incluindo nos pacientes com características de alto risco.
- Nova atualização: Em 2023 foi publicado o follow up de 47 meses e mostrou melhores dados em relação a OS. Mediana OS NR (axi) vs 31 meses. 4yOS 54% vs 46% (HR 0,73; p=0,03)
- Conclusões: O estudo mostrou que o Axi-cel é uma terapia eficaz em pacientes com LDGCB em comparação com a terapia de segunda linha padrão. Apesar de que a terapia com axi-cel traga maiores taxas de eventos adversos graves, poucos pacientes apresentaram efeitos fatais do tratamento e o perfil de toxicidade foi consistente com dados relatados previamente. Ademais, o benefício em OS trazido pelo estudo torna o Axi-Cel uma terapia bastante tentadora a ser oferecida aos pacientes.
- Viés: Embora quase todos os pacientes randomizados para CART receberam a infusão, apenas uma minoria de pacientes randomizados para terapia padrão foram submetidos a TMO autólogo, sendo consistente com os dados históricos dos pacientes primariamente refratários ou com recaída precoce. Isso pode limitar a avaliação de Axi-Cel contra TMO. Além disso, embora crossver não estivesse planejado inicialmente, pacientes que não atingiram resposta com terapia padrão puderam passar para o grupo de CART

Question 37

Contraindicações DLI

Answer 37

• DECH aguda grau > ou igual a 2
• DECH crônica extensa ou localizada
• Infecção ativa
• Quimerismo doador < 5%

Question 38

Qual o tempo MÍNIMO recomendado para o tratamento preemptivo da reativação de CMV após TMO?

(A) 1 semana
(B) 4 semanas
(C) 2 semanas
(D) 3 semanas

Answer 38

(C) 2 semanas

O tratamento PREEMPTIVO da reativação de CMV após TMO alogênico é feito quando há elevação da carga viral acima do ponto de corte estabelecido em cada instituição, que varia conforme protocolo local, risco de reativação baseado nas características do indivíduo e profilaxia primária com Letermovir.

Após iniciado o tratamento com Ganciclovir, Valganciclovir ou Foscarnet (menos comum), recomenda-se duração da terapia antiviral por período MÍNIMO de 2 semanas com dose de INDUÇÃO.

Caso o tratamento seja realizado com Ganciclovir, a dose de indução em adultos é de 5 mg/kg 12/12h, via endovenosa.

No caso do Valganciclovir, a dose é de 900 mg 12/12h, via oral.

Caso a carga viral avaliada por PCR quantitativo seja NEGATIVA dentro desse período, o tratamento poderá ser interrompido ao final de 2 semanas.

Caso a carga viral esteja em queda, porém ainda permaneça positiva após 2 semanas de tratamento inicial, recomenda-se manter a terapia antiviral ajustada para dose de manutenção.

No caso do Ganciclovir e Valganciclovir, a frequência de administração na fase de manutenção se reduz para 1 vez ao dia até negativação da carga viral, que deve ser monitorada com frequência pelo menos semanal.

Key Points:

1. O tratamento preemptivo da reativação de CMV após TMO alogênico deve ser realizado por período mínimo de 2 semanas e exige carga viral negativa antes de ser interrompido

Referências:

1. Per Ljungman, et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL7). Lancet Infect Dis. 2019.

Question 39

Homem, 62 anos, portador de LMA NOS, foi submetido a TMO alogênico não-aparentado, HLA-idêntico, com doador do sexo masculino e fonte SP. Evoluiu no D+22 com dor abdominal e diarreia, com volume de evacuação de 1.500 ml/24h. Iniciou tratamento empírico para GVHD com Metilprednisolona 2 mg/kg/dia. Evolui após 5 dias de tratamento com aumento do volume evacuatório para 2.200 ml/24h. Neste caso, qual a conduta recomendada?

(A) Reduzir Metilprednisolona para 1 mg/kg/dia
(B) Suspender Metilprednisolona e iniciar terapia de segunda linha
(C) Manter Metilprednisolona e avaliar resposta somente após 7 dias de tratamento
(D) Manter Metilprednisolona e acrescentar terapia de segunda linha

Answer 39

(D) Manter Metilprednisolona e acrescentar terapia de segunda linha

A doença do GVHD AGUDO é uma condição grave e está relacionada a alta taxa de mortalidade precoce.

Acomete preferencialmente pele, TGI alto e baixo e fígado, podendo ser graduada conforme a gravidade de acometimento de cada órgão alvo pelo score MAGIC (Mount Sinai Acute GVHD International Consortium).

Em relação ao acometimento do TGI baixo, temos a seguinte classificação baseada no volume de diarreia nas últimas 24h:
- Estágio 0: < 500 ml;
- Estágio 1: 500-1000 ml;
- Estágio 2: 1000-1500 ml;
- Estágio 3: 1500-2000 ml; e
- Estágio 4: > 2000 ml ou dor abdominal contínua ou íleo.

Deve-se iniciar tratamento com Metilprednisolona na dose de 2 mg/kg/dia, dividido em 2 vezes, para todos os casos com acometimento do trato gastrointestinal baixo maior ou igual a estágio 1.

Deve-se avaliar a eficácia do tratamento entre o 3-5º e 7º dia após introdução da corticoterapia sistêmica.

Serão considerados como CORTICORRESISTENTES os casos que apresentarem PROGRESSÃO da doença a partir do 3º ao 5º dia ou AUSÊNCIA de resposta pelo menos parcial no 7º dia, devendo-se indicar terapia de segunda-linha em adição ao corticosteroide sistêmico.

Key Points:

1. Considera-se doença do enxerto contra o hospedeiro aguda corticorresistente quando há progressão do quadro clínico após 3-5 dias de tratamento, sendo indicado acrescentar imediatamente terapia de segunda-linha.

Referências:

1. Chao NJ, et al.Treatment of acute graft-versus-host disease. Uptodate. 2021.