FALENCIAS MEDULARES Flashcards
Na anemia aplástica adquirida, qual gene mutado NÃO está relacionado à boa resposta com a terapia imunossupressora?
A) DNMT3A
B) PIGA
C) BCORL1
D) BCOR
A) DNMT3A
A anemia aplástica adquirida é provocada pela destruição imunomediada das células progenitoras hematopoéticas, o que pode levar à seleção de clones com alterações genéticas capazes evadir ao processo imune.
Um ótimo exemplo é a dissomia uniparental do braço curto do cromossomo 6 (6pUPD), onde está localizado o locus do HLA, gene responsável pela apresentação de antígenos.
Da mesma forma, a presença de mutações em determinados genes pode interferir na resposta ao tratamento imunossupressor:
- Mutação nos genes PIGA, BCOR e BCORL1: melhor resposta à imunossupressão, maior sobrevida livre de doença e maior sobrevida global;
- Mutação nos genes DNMT3A e ASXL1: pior prognóstico.
Menino, 8 anos, encaminhado para investigação de plaquetopenia persistente há 2 anos, sem melhora após tratamento empírico para trombocitopenia imune. Biópsia de medula óssea evidenciou medula hipocelular para a idade. Exame físico identificou baixa estatura e alteração em polegar direito (mostrada abaixo). Qual o tipo de falência medular MAIS provável?
A ANEMIA DE FANCONI é uma doença genética causa por defeito nos mecanismos de REPARO do DNA e se manifesta com falência medular, risco aumentado de neoplasias e alterações físicas diversas, como:
- Baixa estatura
- Microcefalia
- Retardo no desenvolvimento
- Malformações congênitas.
Uma alteração típica é a presença de anomalias do POLEGAR e do rádio, presentes em cerca de 50% dos pacientes. Entre as mais comuns, destaca-se:
- Ausência de polegar
- Polegares hipoplásicos
- Polegares bífidos e/ou duplicados
- Ausência ou hipoplasia do rádio.
Existem 17 genes clássicos associados à anemia de Fanconi denominados em ordem alfabética de FANCA até FANCQ, sendo que 80-90% dos casos ocorre por mutação de FANCA, FANCC ou FANCG.
A gravidade das citopenias é variável e pode envolver somente uma linhagem, tipicamente com TROMBOCITOPENIA isolada (muitas vezes confundida com trombocitopenia imune).
A anemia é macrocítica, mas pode haver macrocitose sem anemia, principalmente em pacientes mais jovens.
Alguns casos evoluem com pancitopenia e a medula óssea é hipocelular para a idade.
A avaliação diagnóstica se inicia com o teste de FRAGILIDADE CROMOSSÔMICA expondo as células ao diepoxibutano (DEB) ou mitomicina C (MMC) e quantificando a quantidade de quebras cromossômicas.
O diagnóstico é confirmado por sequenciamento genético.
Menino, 6 meses, em acompanhamento pediátrico desde o nascimento devido dificuldade de crescimento, evoluiu com quadro de pancitopenia, reação leucoeritroblástica em sangue periférico e hepatoesplenomegalia. Tentativa de punção de medula óssea sem sucesso devido aspirado seco. Biópsia de medula óssea mostrada abaixo. Neste caso, qual complicação NÃO seria esperada?
A) Transformação para LMA
B) Hematopoiese extramedular
C) Perda de visão bilateral
D) Surdez neurossensorial
A) TRANSFORMAÇÃO PARA LMA
A osteopetrose é uma doença rara associada a proliferação óssea anormal e falência medular.
Devido à expansão da matriz óssea, ocorre estreitamento dos forames por onde passam os nervos cranianos e surgimento de sintomas compressivos, como cegueira bilateral (compressão do nervo óptico) e surdez neurossensorial (compressão do nervo vestibulococlear).
A biópsia é ESSENCIAL para o diagnóstico e deve ser recomendada mesmo em crianças muito jovens.
Observa-se aumento da densidade óssea devido à neoformação de osso, podendo-se observar diferentes estágios de ossificação. Essa proliferação anormal leva à obliteração do espaço medular, hipocelularidade absoluta e supressão da mielopoese normal.
O osso neoformado é espesso e desorganizado, com trabéculas irregulares e mal delimitadas.
Também pode haver fibrose reticulínica associada, o que restringe ainda mais o espaço disponível para a hematopoese.
Clinicamente, observa-se pancitopenia e sinais de hematopoese extramedular, como reação leucoeritroblástica em sangue periférico e hepatoesplenomegalia.
Tem padrão de herança autossômico recessivo e pode ser causada por mutação em diversos genes associados à regulação dos osteoclastos: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, PLEKHM1, TNFSF11, TNFRSF11A e SLC29A3.
A alteração genética mais comum é a mutação do TCIRG1.
Essas mutações provocam redução no número e/ou função dos OSTEOCLASTOS, o que impede o equilíbrio adequado entre formação e degradação do tecido ósseo.
O tratamento de escolha é o transplante de medula óssea alogênico, na intenção de disponibilizar novos osteoclastos normais e permitir o turnover ósseo adequado.
Menina, 6 anos, encaminhada para avaliação devido suspeita de DISCERATOSE CONGÊNITA. Apresenta histórico de anemia leve, baixa acuidade visual, distrofia ungueal, hiperpigmentação reticular da pele, leucoplasia oral e cabelo branco precoce. Exame físico mostrado abaixo. Realizou exame de fundoscopia, que identificou telangiectasias retinianas bilaterais. Neste caso, qual a hipótese mais provável?
A) Síndrome de Shwachman-Diamond
B) Mutação de GATA2
C) Anemia de Fanconi
D) Síndrome de Coats plus
A síndrome de Coats plus (microangiopatia cerebroretiniana com calcificações e cistos) tem seu nome derivado de outra doença, a síndrome de Coats, que é uma condição congênita associada à presença de telangiectasias retinianas e aumento da permeabilidade vascular da retina, porém sem outras manifestações sistêmicas.
Na síndrome de Coats plus, observam-se alterações extraoculares do tipo cistos cerebrais, calcificações intracranianas, anormalidades vasculares do trato digestivo e osteopenia.
Além disso, pode haver superposição com manifestações mucocutâneas típicas do espectro da disceratose congênita, como distrofia ungueal, hiperpigmentação reticular da pele, leucoplasia oral e surgimento de cabelo branco precoce.
Da mesma forma, pode haver superposição entre as alterações genéticas relacionadas à disceratose congênita e a síndrome de Coats plus.
Nesses casos, a identificação de alterações sistêmicas atípicas para disceratose congênita deve levantar suspeita para o diagnóstico diferencial.
Key Points:
- A síndrome de Coats plus é uma doença congênita sistêmica caracterizada pela presença de telangiectasias retinianas e alterações do sistema nervoso central (calcificações e cistos) e pode estar associada a fenótipo mucocutâneo semelhante à disceratose congênita.
Referências:
- Morgado F, et al. Coats plus syndrome (cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts-1): a case report. Pediatric Dermatology. 2020.
Menino, 10 anos, admitido para investigação de episódios recorrentes de neutropenia desde o nascimento, alguns complicados com infecções bacterianas do tipo pneumonia e otite média. Hb 12,0 g/dl, Neu 700/mm³ e Plq 105 mil/mm³. Mãe relata diarreia crônica, distensão abdominal, fezes com odor fétido, baixo ganho ponderal, baixa estatura e baixa massa óssea. Radiografias do esqueleto apendicular mostradas baixo. Neste caso, qual a principal hipótese diagnóstica?
A) Anemia de Fanconi
B) Disceratose congênita
C) Anemia de Blackfan-Diamond
D) Síndrome de Shwachman-Diamond
D) SÍNDROME DE SHWACHMAN DIAMOND
A síndrome de Shwachman-Diamond é uma condição hereditária autossômica recessiva caracterizada por acometimento de medula óssea, pâncreas e ossos.
Manifesta-se desde a infância com episódios INTERMITENTES de neutropenia moderada, eventualmente associados a infecções bacterianas.
Anemia e plaquetopenia leve também podem estar presentes.
Além do acometimento hematológico, observa-se insuficiência pancreática EXÓCRINA associada a esteatorreia, baixo ganho ponderal e osteopenia.
Outras alterações ósseas são comuns e a condrodisplasia metafiseal (evidenciada na radiografia como áreas de hiperdensidade nas metáfises ósseas) é o achado mais típico, contribuindo em parte para a baixa estatura.
Cerca de 50% dos pacientes tem algum grau de comprometimento cognitivo.
É causada por mutação do gene SBDS localizado no 7q11.22, responsável por regulação da biogênese RIBOSSOMAL.
Pode evoluir para anemia aplástica ou apresentar evolução clonal para síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda.
Key Points:
- A síndrome de Shwachman-Diamond é uma causa de falência medular hereditária associada a insuficiência pancreática exócrina e alterações ósseas;
- É causada por mutação no gene SBDS localizado no 7q e, assim como outras condições que envolvem o braço longo do cromossomo 7, pode evoluir para SMD ou LMA.
Referências:
1.Woloszynek JR, et al. Mutations of the SBDS gene are present in most patients with Shwachman-Diamond syndrome. Blood. 2004.
Referências da imagem:
- Alves C, et al. Shwachman-Diamond syndrome: first molecular diagnosis in a Brazilian child. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2013.
Um menino de 12 anos é encaminhado para avaliação por causa de palidez progressiva e facilidade em se machucar nas ultimas semanas. Não vem tomando nenhuma nova medicação e não foi exposto a toxinas, Não existe antecedente familiar de distúrbios hematológicos e não possui irmãos. Exame físico mostra polegares pouco desenvolvidos e algumas placas de hiperpigmentação difusamente. Exames laboratoriais são os seguintes:
Avaliação de MO com biopsia mostra celularidade de 10% sem aumento de blastos, em combinação com raros megacariócitos, com muitos sendo uninucleados. O cariótipo é 46 XY. Qual dos seguintes reagentes seriam mais úteis em estabelecer o diagnóstico desse paciente?
A) Anticoagulante citrato dextrose (ACD-A)
B) Diepoxibutano (DEB)
C) Brometo etílico
D) Polimerase Tag
E) Fosfatase resistente a tartarato ácido (TRAP)
B) DEB-Test
Comentário:
Objetivo da questão - Diagnóstico de anemia de Fanconi
Esse paciente se apresenta com anemia aplástica com diagnostico em idade jovem em associação com anormalidades em polegares e hiperpigmentação consistente com anemia de Fanconi. Testar com DEB (diepoxibutano) nas células mononucleoses de sangue periférico vai levar a quebra cromossômica excessiva que ajuda a confirmar o diagnóstico. Mitomicina C também pode ser usado. Tag polimerase é usado em PCR e não seria útil. TRAP é um teste usado para identificar tricolinfócitos. Brometo etílico é um agente intercalado de DNA usado para etiquetar DNA de duplas fita. ACD-A é um anticoagulante usado em alguns procedimentos de aférese.
Reference
Dufour C. How I manage patients with Fanconi anemia. Br J Haematol. 2017;178(1):32-47.
- Uma garota de 14 anos é encaminhada para avaliação por causa de fadiga progressiva e menorragia. Ela não tem nenhuma condição médica e apresenta baixa estatura para a idade. Ela não usa nenhuma medicação. Não tem histórico familiar de distúrbios hematológicos. Não possui irmãos. Ao exame físico apresenta alterações em polegares e alguns focos de hiperpigmentação no tronco e nas pernas. Exames laboratoriais são os seguintes
Avaliação de biópsia da MO mostra celularidade de 10% sem displasia ou aumento em Bastos. O cariótipo é 46XX e avaliação de SP com DEB-test confirma excesso de quebras cromossômicas. Teste genético confirma mutações no FANCA. Como resultado dessa mutação, atividade de qual dos seguintes genes é quebrada nesse paciente?
A) APC
B) BRCA
C) PTEN
D) STK11
E) TP53
Objetivo da questão - Entender a fisiopatologia molecular da anemia de Fanconi
Comentário:
Mutações que levam ao diagnóstico de anemia de Fanconi podem ocorrer em pelo menos 21 genes e levar a uma disfunção do reparo de links entre as fitas do DNA mediados pela via FA/BRCA. Os outros genes listados estão associados com predisposição familiar ao câncer e inclui genes supressores tumorais, mas não são diretamente impactados pelas mutações na anemia de Fanconi.
Um homem de 22 anos com histórico de anemia de Fanconi vem para avaliação antes de ser submetido ao transplante de TMO aparentado para LMA. O seu irmão doador não possui anemia de Fanconi. O paciente permanece pancitopenico, mas blastos não estavam aumentados na análise de MO realizada uma semana atras. Levando em consideração a condição de base desse paciente, qual das seguintes medicações do condicionamento ou profilaxia de GVHD deve ter sua dose reduzida?
A) Ciclofosfamida
B) Fludarabina
C) MTX
D) MMF
E) Tacrolimus
A) Ciclofosfamida
Objetivo da questão - Selecionar apropriadamente regimes de condicionamento em pacientes com anemia de Fanconi
Comentários:
Pacientes com anemia de Fanconi tem uma sensibilidade maior a agentes que levam a quebra de DNA, como a ciclofosfamida (alquilantes), por causa da sua mutação que pode levar a uma toxicidade importante relacionada ao tratamento. Como resultado, desfechos são melhorados quando regime de condicionamento com intensidade reduzida é estabelecido, geralmente com esqueleto contendo fludarabina. Radiação também deve ser evitada se possível. Não existe vantagem significativa ao reduzir dose de drogas usadas na profilaxia de GVHD com MMF, tacrolimus ou MTX no contexto de AF. Tendo em vista o risco muito alto de recaída em pacientes com LMA secundária a AF, todo esforços deve ser feito para proceder ao transplante antes da transformação.
Reference
Peffault de Latour R, Porcher R, Dalle JH, et al; FA Committee of the Severe Aplastic Anemia Working Party; Pediatric Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anemia: the European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Blood. 2013;122(26):4279-4286.
Um homem de 20 anos é encaminhado para avaliação por causa de uma história de 4 meses de fadiga e dispneia. Exames laboratoriais de rotina mostram pancitopenia. Ele tem um irmão diagnosticado com fibrose pulmonar. Exame fisico mostra unhas distrofias e placas hiperpigmentadas na pele.
Avaliação de melodrama mostra hipocelularidade e ausência de espiculas. A biópsia é a seguinte
Resultados de DEB-test de sangue periférico são negativos. Qual das seguintes mutações em linhagem germinativa é mais comum nesse paciente?
A) DKC1
B) ETV6
C) FANCB
D) GATA2
E) RB1
A) DKC1
Objetivo - Reconhecer mutações germinativas contribuintes para disceratose congênita e distúrbios telomericos
Comentários:
Distúrbios de biologia telomerica são associados com início precoce de falência medular, fibrose pulmonar, pigmentação cutânea anormal e distrofia ungueal. Mutações em DKC1 são associadas em doença ligada ao X. Distúrbios telomericos podem ser avaliados pelo comprimento telomerico abaixo do percentil em linfócitos. Apesar de FANCB ser associado com doença ligada ao X, o fenótipo é de anemia de Fanconi é diferente do disceratose congênita pelo envolvimento menos comum pulmonar e presença de fragilidade cromossômica evidente ao DEB-test
- Um homem de 34 anos diagnosticado com LMA com alterações relacionadas a SMD após ida ao hospital há 2 semanas. Tem uma história de longa data de citopenias mas nunca recebeu tratamento. Ele também tem diarreia crônica e disturbio disabsortivo associado a insuficiência pancreática crônica, com melhora após terapia de reposição enzimática pancreática. Sem história familiar de distúrbios hematológicos. Sem alteraçoes no exame físico. Essa apresentação é mais característica de qual das seguintes doenças?
A) Disceratose congenita
B) Anemia de Fanconi
C) Deficiencia de GATA2
D) SAMD9 sindrome
E) Síndrome de Shwachman-Diamond
E) Síndrome de Shwachman-Diamond
Objetivo - Reconhecer o diagnóstico de síndrome de Shwachman-Diamond
Comentário:
O paciente tem evidencia de pancitopenia previamente, com diagnóstico de LMA em seguida, em combinação com insuficiência pancreática e sem historia familiar de distúrbios hematológicos. Isso é mais consistente com SDS causada por mutações bialelicas em SBDS. Enquanto que outras condições podem ser associadas com pancitopenia e distúrbios mieloides, as outras síndromes não são comumente associadas a insuficiência pancreática.
Reference
Nelson AS, Myers KC. Diagnosis, treatment and molecular pathology of Shwachman-Diamond syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32(4):687-700.
(DASA 2022) Paciente do sexo masculino, 34 anos, tem diagnóstico de anemia aplásica grave há 10 meses. Realizou há 9 meses imunossupressão com ATG de coelho e CsA com resposta parcial após 3 meses. Realizou novo tratamento imunossupressor há 3 meses dessa vez com ATG de cavalo. Atualmente com recidiva dos sintomas relacionadas a plaquetopenia grave e anemia, mantendo necessidade transfusional quinzenal. Não possui irmãos HLA-idênticos. Foi encaminhado para segunda opinião. Foram solicitados os seguintes exames: Hb 5,4 VCM 98 Leuco 1820 neutro 980 plaq 19000 Reticulócitos 8500/mm3. Imunofenotipagem de MO: normal. Cariótipo: 46,XX[20]. Mielograma: MO intensamente hipocelular com aumento da atividade macrofágica. Biópsia de MO: celularidade de aproximadamente 5%, sem fibrose. Imunofenotipagem de SP: presença de clone HPN tipo III em 8% dos neutrófilos e 7% dos monócitos e clone tipo II em 2% dos neutrófilos e 3% dos monócitos. Qual seria a melhor conduta nesse momento?
(A) Tratamento com eculizumabe seguido de transplante alogênico de medula óssea não-aparentado ou de doadores alternativos, em função da disponibilidade de doadores.
(B) Tratamento com eculizumabe e realizar transplante alogênico apenas se não responder ao eculizumabe
(C) Nova imunossupressão com timoglobulina de cavalo e ciclosporina ou alemtuzumabe e ciclosporina, uma vez que o paciente não tem doadores compatíveis
(D) Tratamento com azacitidina por 2 ciclos seguido de transplante alogênico de medula óssea não-aparentado ou de doadores alternativos, em função da disponibilidade de doadores
(E) Transplante alogênico de medula óssea não-aparentado ou a partir de outros doadores alternativos, em função da disponibilidade de doadores
(E) Transplante alogênico de medula óssea não-aparentado ou a partir de outros doadores alternativos, em função da disponibilidade de doadores
(HIAE 2018) Sobre aplasia de medula óssea, é INCORRETO afirmar:
(A) Na atualidade, o tratamento inicial preconizado para anemia aplásica grave deve ser realizado com globulina antitimocítica, ciclosporina e eltrombopag.
(B) Pancitopenia e biópsia de medula óssea hipocelular para a idade são critérios necessários para diagnosticar anemia aplásica.
(C) Fazem parte do critério de gravidade: neutrófilos < 500/uL, reticulócitos absolutos < 60.000/uL, número de plaquetas < 20.000/uL.
(D) Tratamento é sempre indicado para anemia aplásica grave.
(E) Recaída da doença após tratamento imunossupressor, ocorre em 1/3 dos pacientes respondedores.
(A) Na atualidade, o tratamento inicial preconizado para anemia aplásica grave deve ser realizado com globulina antitimocítica, ciclosporina e eltrombopag
- LETRA A INCORRETA???:
Apesar de ser a alternativa que foi indicada como resposta, acredito que esteja incorreta.
O tratamento de pacientes com anemia aplasia depende de alguns fatores, como gravidade da doença, idade e PS, e disponibilidade de doadores aparentados HLS idênticos de forma rápida. No caso de pacientes com anemia aplástica grave e muito grave o tratamento é realizado de forma semelhante, sendo idealmente começado mais rapidamente nos pacientes muito graves pelas potenciais complicações da neutropenia mais grave. Nos pacientes graves ou muito graves com:
A) Idade < 40 anos (ou 50 a depender do autor), sem comorbidades, elegíveis a TMO e com doador HLA aparentado disponível = Tratamento deve ser realizado com TMO o mais rápido possível ao invés de imunossupressão, pelo potencial de normalizar mais rapidamente o hemograma e evitar progressão clonal da doença
B) Idade < 40 anos (ou 50) sem doador HLA aparentado disponível: Iniciar imunossupressão tripla (CsA, ATG e eltrombopague) até avaliação de doador alternativo (que pode durar 6-8 semanas)
C) Pacientes > 40 (ou 50 anos), unfit: Iniciar terapia imunossupressora tripla (CsA, ATG e eltrombopague) com base em melhores desfechos e perfil de segurança aceitável.
**Portanto, a alternativa não especifica de que tipo de paciente está tratando, e tanto TMO quanto IS tripla (como na alternativa), são opções de tratamento. Portanto, para mim a alternativa está correta. - LETRA B CORRETA:
A AA é definida como pancitopenia com MO hipocelular na ausência de infiltrados ou fibrose de MO. Não existe uma duração necessárias dessas citopenas para estabelecer um diagnóstico de AA. No entanto, se uma causa específica de citopenia é identificada (QT, infecção viral), pode-se aguardar algumas semanas para ver se a MO irá se recuperar. - LETRA C - CORRETA:
ANEMIA APLASICA GRAVE:
Celularidade MO < 25% + Pelo menos um dos seguintes
~ Neutro < 500
~ Plaquteas. < 20.000
~ Reticulocitos < 60.000
ANEMIA APLASICA MUITO GRAVE
~ AA Grave + Neutro < 200 - LETRA D CORRETA:
Sem tratamento, quase todos os pacientes com AA grave ou muito grave vão eventualmente morrer de infecção ou complicações hemorrágicas. Portanto esses pacientes necessitam de terapia uma vez que o diagnóstico é confirmado. Ocasionalmente um pequeno atraso para início de terapia pode ser aceitável no caso de pacientes em vigência de quadros infecciosos bacterianos mais graves. No caso de infecções fúngicas, o ideal é iniciar precocemente desde que não haja necessidade de ressecção cirúrgica, tendo em vista que é importante para resolução desse tipo de infecção contagem adequada de neutrófilos, que pode ser obtida com tratamento adequado mais rápido. - LETRA E CORRETA:
Recaída ocorre em até 1/3 dos pacientes que inicialmente obtiveram resposta com terapia imunosupressora. A probabilidade de recaída não é predita por idade ou gravidade da doença, e recaída não parece ser preditor de mortalidade. Terapia imunossupressora tripla, apesar de maiores taxas de resposta, não parece prevenir recaída, com taxas cumulativas de recaída de 39% em 4 anos.
(HIAE 2018) Sobre HPN, é INCORRETO afirmar:
(A) Pacientes com HPN clássica podem apresentar deficiência de ferro.
(B) Para o diagnostico ser suspeito o paciente deve apresentar falência medular associado à hemólise.
(C) Hemoglobinuria esta presenta em aproximadamente 25% dos casos.
(D) A citometria de fluxo demonstra deficiência da GPI-AP (glicosil fosfatidilinositol) nas células vermelhas, granulocitos, monocitos.
(E) DHL sérico esta sempre elevado na HPN clássica.
(B) Para o diagnostico ser suspeito o paciente deve apresentar falência medular associado à hemólise
HPN é um disturbio adquirido raro no qual células progenitoras hematopoiéticas e as suas células resultantes possuem ausência ou redução da proteína GPI (glicosilfosfatidilinositol) ancorada na sua superfície. A perda dos inibidores de complemento ligadas ao GPI (CD55 e CD59) nos eritrócitos leva a hemólise intravascular crônica (ligada a ativação do complemento) e propensão a trombose, disfunções orgânicas e MO hipocelular e displásica. Uma porcentagem de pacientes com HPN podem se manifestar como AA ou SMD.
LETRA B INCORRETA???:
- Para mim a alternativa está CORRETA!
- O paciente com HPN vai apresentar diferentes graus de anemia em função da hemólise intravascular que ocorre pela ação do complemento. Além disso, a hemoglobinuria manifesta com urina escura e principalmente a noite não se apresenta em todos os pacientes. Além da anemia, outras manifestações da hemólise podem aparecer, com dor lombar, dor abdominal, cefaleia, distonia muscular, espasmo esofagiano e disfunção erétil. No entanto, em alguns pacientes os sintomas não ocorrem apenas pela hemólise exacerbada, uma vez que pacientes com HPN podem ter outras citopenias a depender do grau de falência medular associado, inclusive podendo HPN estar relacionado com AA. Portanto, esses dois componentes são essenciais na fisiopatologia e apresentação do paciente. Claro que a hemoglobinuria e a presença de tromboses levantam mais um sinal de alerta para o diagnóstico, mas apenas com esses dois o diagnóstico pode ser suspeitado.
LETRA C - CORRETA???
- É verdade que a hemoglobinúria não acontece em todos os pacientes, com alguns registros mostrando sua ocorrência apenas na maioria dos casos. No entanto um registro internacional mostrou a incidencia dos sintomas em 1610 pacientes com HPN, e a ocorrência de heomglobinúria ocorreu em cerca de 60%. Portanto, para mim essa alternativa é a mais incorreta.
LETRA A CORRETA:
- HPN é tipicamente associado com sintomas de anemia pela hemólise de eritrócitos, até da hipoplasia/aplasia medular pela destruição de precursores. Além disso, deficiência de ferro e acido fólico pela hemólise persistente podem contribuir.
LETRA D CORRETA:
O diagnóstico de HPN é baseado em achados laboratoriais caracterizados por: Reticulocitose, DHL elevado, achados sugestivos de hemólise e IFSP com detecção de deficiência de GPI-AP. A ausência de GPI-AP é detectada pela detecção de CD55 e CD59 e um reagente ligado a fluoresceína que se liga a porção de ancora do GPI (FLAER).
Citomegria de fluxo é o método preferido para avaliar o diagnóstico de HPN. Esses reagentes devem ser usados pelo menos em duas linhagens sanguíneas (granulocitos, monócitos ou eritrócitos) porque diferentes linhagens podem ter diferentes combinações de proteínas ligadas a GPI. Alguns laboratórios também demonstram a porcentagem dos tipos de clones HPN: Tipo I (expressão normal de proteínas GPI), Tipo II (expressão parcial) e TIPO III (expressão ausente)
LETRA E CORRETA:
- A HPN clássica é normalmente associada a DHL elevada por hemólise intravascular
(HIAE 2023) Paciente do sexo feminino, 24 anos, busca o PS com icterícia e dor abdominal. Refere que apresentou urina cor de chá de forma intermitente. Exames mostram:
- Hb 6 VCM 75
- Leuco 3500
- Plaq 180.000
- Ret 10%
- BT 7,5 (BI 6)
- TGO 200
- DHL 1500
- Haptoglobina 10
- EAS com hemoglobinuria
- Citometria de SP: Ausencia de expressão de CD55 e CD59 em 70% dos neutrofilos. Nesse caso
(A) O uso de Eculizumab estará relacionado a redução do risco trombótico, porém sem impacto na necessidade transfusional
(B) População de células com ausência de CD55 e CD59 no SP de neutrofilos será maior que em eritrocitos
(C) O diagnóstico dessa paciente leva a hemólise exclusivamente intravascular
(D) O resultado de Coombs direto será positivo
(B) População de células com ausência de CD55 e CD59 no SP de neutrofilos será maior que em eritrocitos
Trata-se de paciente com quadro de anemia hiperproliferativa e com características sugestivas de hemólise. Aprofundando o raciocínio, percebemos que ela apresenta elevação importante de DHL e hemoglobinuria no EAS. Devemos pensar então em hemólise intravascular. Levando em consideração essa hipótese e a informação de ausência de CD55 e CD59 nos neutrofilos, fazemos o diagnóstico de HPN.
A HPN é uma doença clonal caracterizada pela mutação no gene PIGA que é responsável por produzir uma proteína de ancoragem chamada de GPI (glicosilfosfatidilinositol). Essa proteína é responsável por ancorar o CD55 e CD59 na superfície da membrana células maduras na circulação. Essas proteínas são importantes atenuadoras do complemento, de modo que sua ausência está relacionada a hiperativação do complemento e destruição celular exacerbada no intravascular. Além disso, HPN está relacionada a risco maior de trombose e associação com falência medular e anemia aplástica.
Conforme o exposto, o principal mecanismo de hemólise é o intravascular, sem relação com mecanismos imunes e portanto, o Coombs apresenta-se negativo (LETRA D INCORRETA). Além disso, não é correto afirmar que o mecanismo de hemólise é exclusivamente intravascular. Acontece que em alguns pacientes pode haver ligação de C3 na superfície das células sem GPI, levando a opsonização dessas células pelo complemento e destruição via complexo reto cujo endotelial (hemólise extravascular e LETRA C INCORRETA).
Quando levantamos a suspeita de HPN, conforme esclarecido, devemos realizar a pesquisa da deficiencia de CD55 e CD59 nas células no sangue periférico. No entanto, apesar de ser o principal mecanismo da anemia, o mais correto é não realizar a pesquisa apenas na população eritrocitaria. Isso pode levar a subvalorização do tamanho do clone por causa de hemólise e transfusões sanguíneas. Logo, devemos pesquisar também na população neutrofilica e monolítica, que geralmente vai apresentar clones de tamanhos maiores (LETRA B CORRETA)
Tendo em vista que a maior suscetibilidade a ativação do complemento é a principal causa das manifestacoes da doença, faz sentido que os principais mecanismos de tratamento envolvam inibição do complemento e sua indicação depende das complicações da doença (hemólise crônica, tromboses…):
- Anticorpos monoclonais anti-CD5: Eculizumab e Ravulizumab
- Anti-CD3: Pegcetacoplan
O mais utilizado é o Eculizumab e é comprovadamente eficaz em reduzir hemólise intravascular, risco de trombose e redução de necessidade transfusional (LETRA A INCORRETA). A vantagem do anti-CD3 é inibir a hemólise extravascular pelo mecanismo relatado previamente.
Qual a vantagem do Pegcetacoplan em relação ao Eculizumab no tratamento de pacientes com HPN?
A HPN é uma doença clonal caracterizada pela mutação no gene PIGA que é responsável por produzir uma proteína de ancoragem chamada de GPI (glicosilfosfatidilinositol). Essa proteína é responsável por ancorar o CD55 e CD59 na superfície da membrana células maduras na circulação. Essas proteínas são importantes atenuadoras do complemento, de modo que sua ausência está relacionada a hiperativação do complemento e destruição celular exacerbada no intravascular
No entanto, não é correto afirmar que o mecanismo de hemólise é exclusivamente intravascular. Acontece que em alguns pacientes pode haver ligação de C3 na superfície das células sem GPI, levando a opsonização dessas células pelo complemento e destruição via complexo reto cujo endotelial (hemólise extravascular).
Tendo em vista que a maior suscetibilidade a ativação do complemento é a principal causa das manifestacoes da doença, faz sentido que os principais mecanismos de tratamento envolvam inibição do complemento e sua indicação depende das complicações da doença (hemólise crônica, tromboses…):
- Anticorpos monoclonais anti-CD5: Eculizumab e Ravulizumab
- Anti-CD3: Pegcetacoplan
O mais utilizado é o Eculizumab e é comprovadamente eficaz em reduzir hemólise intravascular, risco de trombose e redução de necessidade transfusional.
A vantagem do anti-CD3 é inibir a hemólise extravascular pelo mecanismo relatado previamente.
