OUTROS Flashcards
Qual a faixa etária mais COMUM da mastocitose cutânea?
A) >60 anos
B) 15 a 30 anos
C) 3 a 15 anos
D) < 3 anos
D) < 3 ANOS
As variantes da mastocitose são:
- Mastocitose cutânea;
- Mastocitose sistêmica;
- Sarcoma de células mastocitárias.
A mastocitose cutânea é a variante mais COMUM e ocorre com maior frequência em crianças, sendo que 50% dos casos se apresentam antes dos 6 meses de idade.
Por outro lado, a mastocitose sistêmica é mais rara e geralmente ocorre após a segunda década de vida.
Key Points:
- A mastocitose cutânea ocorre nos primeiros anos de vida, com maior concentração abaixo dos 3 anos de idade.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Qual alteração genética NÃO é típica da síndrome hipereosinofílica primária?
A) Rearranjo do PDGFRA ou PDGFRB
B) Reareanjo do FGFR1
C) Rearranjo PCM1-JAK2
D) Mutação do KIT D816V
D) MUTAÇÃO KIT D816V
A síndrome hipereosinofílica é definida pela contagem de eosinófilos ≥1500/mm³ em dois exames com intervalo de pelo menos 1 mês e/ou evidência histopatológica de infiltração tecidual.
Os órgãos mais acometidos são pele, pulmão e trato gastrointestinal. O coração também pode ser acometido, sendo menos frequente e potencialmente mais grave.
As principais alterações genéticas associadas à síndrome hipereosinofílica PRIMÁRIA são:
- Rearranjo do PDGFRA: localizado no cromossomo 4q12, onde ocorre deleção intersticial e fusão com gene adjacente, formando o gene de fusão FIP1L1-PDGFRA, geralmente não identificado por método de cariótipo convencional;
- Rearranjo do PDGFRB ;
- Rearranjo do FGFR1;
- PCM1-JAK2: originado pela t(8;9).
Dentre essas alterações, a mais comum é a deleção intersticial do cromossomo 4q12 ( FIP1L1-PDGFRA).
A mutação do KIT D816V é tipicamente encontrada na mastocitose sistêmica, que também pode se manifestar com eosinofilia.
Key Points:
- A alteração genética mais frequentemente associada à síndrome hipereosinofílica primária é o gene de fusão FIP1L1-PDGFRA, formado pela deleção intersticial do cromossomo 4q12;
- O gene de fusão FIP1L1-PDGFRA não pode ser identificado por cariótipo convencional e deve ser pesquisado por método de biologia molecular ou FISH;
- A mutação do KIT D816V é encontrada na mastocitose sistêmica, que também pode cursar com eosinofilia.
Mulher, 35 anos, diagnosticada com porfiria aguda intermitente, atualmente em profilaxia com infusões semanais de hematina. Entretanto, persiste com média de 4 ataques por ano. Neste caso, qual ALTERNATIVA terapêutica poderia ser útil?
A) Givosiran
B) Ivosidenib
C) Inclisiran
D) Etanercept
A) GIVOSIRAN
O Givorisan (GIVLAARI®) é um small interfering RNA (siRNA) direcionado contra o produto do gene ALAS1, que encontra-se HIPERATIVO no tecido hepático de pacientes portadores de porfiria aguda intermitente em atividade e contribui para o acúmulo de intermediários NEUROTÓXICOS da via do heme, sobretudo o ácido delta aminolevulínico (ALA) e o porfobilinogênio (PBG).
O uso de Givosiran foi aprovado pelo FDA para tratamento das porfirias hepáticas, incluindo a porfiria aguda intermitente, a porfiria variegata e a porfiria por deficiência de ALA desidratase.
Está indicado nos casos que apresentam ataques frequentes (3 ou mais por ano) ou que necessitam de profilaxia com hematina.
O Givosiran é administrado por via subcutânea com frequência mensal.
Recomenda-se monitorização da função hepática e renal, principalmente nos primeiros meses de tratamento.
Key Points:
- Os ataques de porfiria aguda podem ser graves e devem ser tratados imediatamente com hematina;
- Casos recorrentes são candidatos à profilaxia com Givosiran ou Hematina (cuja posologia é inconveniente, com 1 a 2 infusões por semana).
Referências:
- Sardh BM, et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020.
Mulher, 50 anos, encaminhada para avaliação devido leucocitose, prurido difuso e diarreia persistente há 8 meses. Hb 11 g/dl, GB 18.000/mm³, Neu 16.000/mm³, Eos 1.300/mm³ e Plq 98 mil/mm³. Exame físico identificou múltiplas lesões cutâneas com coloração amarronzada (mostradas abaixo). Neste caso,qual a principal hipótese diagnóstica?
A) Linfoma de células T cutâneo
B) Mastocitose sistêmica
C) Histiocitose de células de Langerhans
D) Síndrome hipereosinofílica
B) MASTOCITOSE SISTEMICA
A urticária pigmentosa é a manifestação cutânea clássica da mastocitose, neoplasia caracterizada por mutação do tipo ganho de função do gene KIT (exon 17), sendo mais frequente a variante D816V.
As lesões cutâneas localizam-se em membros, tórax e abdome e predominam em áreas não-fotoexpostas.
São descritas como máculas ou pápulas amarronzadas e podem ser confundidas com efélides nos quadros iniciais. Na evolução, podem surgir placas e nódulos.
É frequente a ocorrência de prurido difuso, exacerbado por mudanças de temperatura, banho quente, fricção, comidas ou bebidas quentes, alimentos picantes, uso de álcool ou estresse emocional.
Podem haver manifestações anafiláticas desencadeadas por fatores externos, provocando sintomas como flushing, desconforto gastrointestinal, diarreia e síncope (muitas vezes sem urticária ou angioedema associado).
Em crianças, muitas vezes observa-se envolvimento cutâneo isolado. Em adultos, a maioria dos casos tem acometimento sistêmico.
Key Points:
- A mastocitose sistêmica é uma neoplasia associada à mutação do KIT;
- Lesões cutâneas do tipo urticária pigmentosa são as alterações mais comuns.
Referências:
- Castells MC, et al. Mastocytosis (cutaneous and systemic): Evaluation and diagnosis in adults. Uptodate. 2020.
Mulher, 22 anos, portadora de lupus eritematoso sistêmico, em uso prévio de Azatioprina, internada devido febre diária (38,5-39°C), pancitopenia e lesão renal aguda. Hb 5,8 g/dl, Neu 300/mm³, Plq 20 mil/mm³, TGO 300 UI/L, TGP 350 UI/L, bilirrubina direta 3,5 mg/dl, ferritina 4500 ng/ml, TP (INR) 2,0, TTPa (ratio) 1,9 e fibrinogênio 100 mg/dl. Ultrassonografia de abdome evidenciou hepatoesplenomegalia. Foi realizado tratamento com Imunoglobulina Humana, porém sem resposta. Evoluiu há 1 dia com quadro de confusão mental, rebaixamento do nível de consciência e suspeita de pneumonia por broncoaspiração. Citologia liquórica mostrada abaixo. Neste caso, qual a conduta recomendada?
A) Repetir dose de Imunoglobulina Humana
B) Iniciar tratamento somente com Metilprednisolona
C) Iniciar tratamento com Metilprednisolona e Etoposídeo
D) Suspender Azatioprina e iniciar Filgrastima
C) INICIAR TRATAMENTO COM METILPREDNISOLONA E ETOPOSÍDEO
A linfohistiocitose hemofagocítica (também conhecida como síndrome de ativação macrofágica, quando associada a doenças autoimunes sistêmicas) é um quadro grave caracterizado por citopenias, febre, hepatoesplenomegalia e quadro sepse-like, podendo progredir rapidamente para disfunção de múltiplos órgãos.
Os score diagnóstico mais utilizado é derivado do protocolo HLH 2004 e exige 5 dos seguintes 8 critérios:
- Febre;
- Esplenomegalia;
- Presença de citopenias em duas ou mais linhagens;
- Hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia;
- Hiperferritinemia;
- Presença de figuras de hemofagocitose em medula óssea, linfonodo e/ou baço;
- Redução da atividade de células NK; e
- Aumento dos níveis de CD25 solúvel (receptor de interleucina 2).
Outro score diagnóstico bastante útil, sobretudo nos casos de HLH secundária (reacional), é o HLH-probability calculator (H score), que estratifica melhor os parâmetros clínicos e laboratoriais.
No caso apresentado, a paciente apresenta 5/8 critérios do score HLH 2004 e >99% de probabilidade pelo H score, confirmando o diagnóstico de síndrome de ativação macrofágica.
Considerando o lupus eritematoso sistêmico em atividade como a provável etiologia, o tratamento deve ser baseado no controle da doença de base associado ao uso de corticosteroide em altas doses com ou sem Imunoglobulina Humana.
Vale lembrar que a imunossupressão sistêmica está indicada INDEPENDENTEMENTE da presença de infecção associada, visto que estratégias mais conservadoras como o uso isolado de Imunoglobulina Humana NÃO são efetivas.
Quando não há resposta à imunossupressão com corticosteroide ou existe acometimento de SISTEMA NERVOSO CENTRAL, devemos acrescentar ETOPOSÍDEO ao esquema terapêutico.
Por isso, o estadiamento com pesquisa sistemática de sintomas neurológicos e/ou figuras de hemofagocitose no líquor é importante.
Key Points:
- O diagnóstico de síndrome de ativação macrofágica pode ser avaliado pelo clássico score HLH 2004 ou pelo H score, que fornece dados adicionais para avaliação da probabilidade diagnóstica;
- O tratamento da síndrome de ativação macrofágica é feito com corticosteroides em alta dose com ou sem Imunoglobulina Humana, independentemente de processo infeccioso concomitante;
- Pacientes com falha de resposta ao tratamento inicial ou acometimento neurológico devem receber tratamento adicional com Etoposídeo conforme previsto pelo protocolo HLH 2004.
Referências:
- Rosée PL, et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2019.
Homem, 30 anos, portador de LLA Ph negativa em terceira remissão, internado para realização de segundo TMO alogênico após resgate com 2 ciclos de Inotuzumab ozogamicina. No D+17, apresentou quadro de dor em hipocôndrio direito, hepatomegalia, ascite e ganho ponderal refratário ao uso de diurético. Hb 8,2 g/dl, Neu 100/mm³, Plq 8 mil/mm³, bilirrubina direta 12 mg/dl, TP (INR) 1,9 e TGO 800 UI/L. No dia seguinte, evoluiu com piora do quadro, sangramento digestivo e instabilidade hemodinâmica. Neste momento, qual a conduta recomendada?
A) Suporte clínico
B) Iniciar tratamento empírico com Ganciclovir
C) Iniciar tratamento com Defibrotide
D) Iniciar tratamento com N-acetilcisteína
A) SUPORTE CLÍNICO
A síndrome de obstrução sinusoidal (SOS) é uma forma de microangiopatia trombótica hepática caracterizada por lesão endotelial e oclusão dos ramos terminais das vênulas e sinusoides hepáticos.
Manifesta-se com dor em hipocôndrio direito, hepatomegalia, ascite, ganho ponderal refratária ao uso de diurético, icterícia e elevação de transaminases.
Os critérios diagnósticos mais utilizados são:
- Critério de Seattle modificado: presença de dois ou mais dos seguintes critérios até o D+20: bilirrubina total >2 mg/dl, hepatomegalia ou dor em hipocôndrio direito e/ou ganho ponderal súbito (>2% do peso pré-TMO).
- Critério de Baltimore: bilirrubina total >2 mg/dl e presença de dois ou mais dos seguintes itens até o D+21: hepatomegalia, ascite e/ou ganho ponderal >5%.
A SOS ocorre com maior frequência, mas não exclusivamente, no contexto de TMO alogênico.
O uso de anticorpos monoclonais conjugados com ozogamicina, como o Inotuzumab (anti-CD22) e o Gemtuzumab (anti-CD33) também podem causar essa complicação, com maior risco nos casos que serão submetidos a TMO alogênico em sequência.
O tratamento depende da gravidade e da evolução da doença, sendo que as formas leves e moderadas podem resolver somente com suporte clínico.
A forma grave exige medidas específicas e se define por: bilirrubina total > 8 mg/dl, aumento de TGO > 8 vezes, ganho de peso > 5% e/ou evolução rápida.
O suporte clínico consiste em manter o paciente rigorosamente euvolêmico, evitar drogas hepatotóxicas, controlar a dor abdominal e realizar paracentese de alívio, se necessário.
Nos casos graves, recomenda-se uso do agente fibrinolítico Defibrotide.
Como efeito adverso, essa droga pode provocar hipotensão arterial, hipersensibilidade, diarreia, náuseas, vômitos e hemorragia.
Por isso, pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo não devem receber a medicação.
Key Points:
- A síndrome de obstrução sinusoidal é uma microangiopatia trombótica hepática e se manifesta por dor em hipocôndrio direito, hepatomegalia, ascite, ganho ponderal, icterícia e elevação de transaminases;
- A forma grave apresenta bilirrubina total > 8 mg/dl, aumento de TGO > 8 vezes, ganho de peso > 5% e/ou evolução rápida;
- Além das medidas de suporte (balanço hídrico neutro, analgesia otimizada, suspensão de drogas hepatotóxicas e paracentese de alívio), recomenda-se uso de Defibrotide nas formas graves, contraindicado na presença de sangramento significativo.
Referências:
- Negrin RS, et al. Hepatic sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease) in adults. Uptodate. 2021.
(DASA 2022) Em relação a linfohistiocitose hemofagocítica (HLH), assinale a alternativa INCORRETA:
A) Infecções virais, em particular EBV, HIV, CMV ou influenza, são desencadeadores comuns de HLH. Nas HLH induzida por infecções intracelulares, como tuberculose, leishmaniose ou doenças pela Rickettsia, geralmente não é necessário o tratamento específico com o protocolo HLH-94, pois respondem bem ao tratamento antimicrobiano direcionado
B) Dentre os critérios diagnosticados da HLH incluem: Baixa ou nenhuma atividade de células NK; Ferritina > 500 mg/L (geralmente acima de 2000mg/L) e sCD25 (ou seja, receptor de IL-2 solúvel) > 2400 U/ml
C) A HLH primária e secundária, incluindo a síndrome de ativação macrofágica (MAS), são síndromes hiperferritinêmicas inflamatórias com uma via terminal comum, mas com diferentes origens patogênicas (A MAS ocorre quase que exclusivamente nas doenças infecciosas/medicamentosas)
D) Cerca de 40-70% dos casos de HLH em adultos são associadas a neoplasias malignas, desencadeada pela própria malignidade na apresentação ou visto após o início da quimioterapia; uma taxa entre sCD25/ferritina elevado foi relatada nesses casos
C) A HLH primária e secundária, incluindo a síndrome de ativação macrofágica (MAS), são síndromes hiperferritinêmicas inflamatórias com uma via terminal comum, mas com diferentes origens patogênicas (A MAS ocorre quase que exclusivamente nas doenças infecciosas/medicamentosas)
Comentário:
Letra A- Existem diversas doenças desencadeante de HLH, sendo que os pacientes com suspeita devem ser testados para uma extensa lista de infecções: virais (EBV, CMV, HSV, HHV6, parvovirus), leishmaniose, bactérias e fungos. Assim que diagnosticada a infecção o paciente deve ser tratado o mais rápido possível. Pacientes que estão clinicamente estáveis e respondem rapidamente (dentro de 2-3 dias) apenas com o tratamento direcionado para a infecção podem não ter necessidade de serem tratados com o protocolo específico HLH quimioterápico. Portanto, essa alternativa está correta (apesar de que mesmo se o paciente apresentar HLH secundária a causa infecciosa e o paciente apresentar-se instável clinicamente o tratamento quimioterápico deve ser iniciado, sem precisar esperar resposta do paciente ao tratamento infeccioso).
Letra B - Dentro os critérios estabelecidos para o diagnóstico conforme o HLH-94 estão (5/8): Febre, esplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia ou hipofibrinogenemia, hiperferritinemia (>500), hemofagocitose na MO, baixa atividade de NK e sCD25 > 2400. Portanto, a alternativa encontra-se correta.
Letra C - O termo “síndrome de ativação macrôfágica” refere a um subgrupo de pacientes com HLH secundário a um background de doença autoinflamatória/autoimune sistêmica e deve ser restrito a pacientes com essas doenças autoimunes, porque o tratamento pode ser diferente. Ao contrário do que foi colocado na questão (de ser causado apenas por doenças infecciosas/medicamentosas) - Essa alternativa foi diretamente retirada do manual de recomendações da ASH de HLH publicado em 2019
Letra D - Essa alternativa também foi retirada do manual de recomendações da ASH, indicando que 40-70% dos casos em adultos são desencadeados por neoplasias, sendo necessário rastrieio oncológico, com atenção especial para linfomas.
Um homem de 18 anos é trazido para avaliação por quadro de fadiga, dor abdominal e saciedade precoce com aumento gradual. Apresentou perda de peso de 5kg no ultimo ano e vem apresentando queixa de dor óssea difusa, principalmente nos quadris e membros inferiores. Ao exame fisico apresenta palidez, magreza e estatura menor para a idade. Apresenta algumas equimoses nos braços e hepatoesplenomegalia importante. Raio-X das pernas mostra afilamento de cortical e osteopenia. Um ESP não demonstra alterações. O paciente é encaminhado para o hematologista para avaliação de pancitopenia e é submetido a um mielograma e BxMO. Uma mutação de perda de função em qual dos seguintes genes é a mais provável causa das manifestações clinicas desse paciente?
A) BRAF
B) CYBB (citocromo b245)
C) GATA2
D) GBA
E) PRF1
D) GBA
Objetivo da questão: Reconhecer as manifestações hematológicas e de MO da doença de Gaucher.
Comentários:
Doença de Gaucher é a doença de depósito lisossomal mais comum, com um padrão de herança autossômica recessiva e resulta de mutações de perda de função no gene GBA que codifica a enzima glucocerebrosidase, que é necessária para o procedimento de glucocerebrosideo resultante de processamento de células senescentes nos macrófagos. Esse metabólito se acumula no citoplasma macrofagos, resultando no acumulo de células com característica de “papel enrugado” na MO, baço, fígado e outros tecidos. A forma mais comum, tipo 1, se apresenta na infância e no início da idade adulta com dor óssea, afilamento de cortical, fraturas, citopenias e hepatoesplenomegalia importante. Pode ser tratado eficazmente com reposição da enzima iy terapia de redução do substrato.
Pacientes com HLH familiar causada por mutações do gene PRF1 que codifica a peregrina pode ser apresentar com citopenias e hepatoesplenomegalia mas é caracterizada por início bem mais jovem do que esse pacientes, associado a febre e sintomas sistêmicos e hemofagocitose na avaliação de medula óssea (LETRA D INCORRETA). Mutações na NADPH oxidase resultam em doença granulomatose crônica, que não é caracterizada por citopenia e hepatoesplenomegalia, mas costuma apresentar-se com infecções recorrente por disfunção de neutrófilos (LETRA B INCORRETA). Deficiência de GATA2 resulta em citopenia e infecções incomuns, mas não apresenta anormalidades ósseas ou hepatoesplenomegalia e a MO mostra hipocelularidade e progressão para SMD/LMA (LETRA C INCORRETA). Mutações adquiridas no BRAF são comuns em tricoleucemia e podem ocorrer com citopenia e esplenomegalia, mas a morfologia da MO é muito diferente da doença de Gaucher, e essa doença é muito incomum em adolescentes. Histiocitose de Langerhans também pode estar relacionada a mutações no BRAF, no entanto os achados incluem anormalidades em pele, pulmão, linfonodos ao invés de citopenias precocemente no curso da doença (LETRA A INCORRETA).
(DASA PROVA 2023) Homem, 67 anos, sem comorbidades prévias, apresentava tosse produtiva há 3 semanas, febre vespertina de 38oC, associado a sudorese noturna e perda de 5% do peso nesse período. No momento evoluindo com piora do estado geral e necessidade de internação em unidade de terapia intensiva. Ao exame físico apresentava baço palpável a 3cm do rebordo costa esquerdo e adenomegalia em cadeias cervicais e axilares bilateralmente.Exames laboratoriais: Hb 6,7 g/dL, VCM 90 fL, leucócitos 1890/mm³, neutrófilos 730/mm³, linfócitos 840/mm³, monócitos 10/mm3e plaquetas 63.000/mm³. DHL 450U/L, INR 1,2, TTPa ratio 1,3, fibrinogênio 120mg/dL. Vitamina B12 514pg/mL, ferritina 5000 ng/mL. Iniciado antibioticoterapia com cefepime. Realizado mielograma (imagem abaixo).Descreva o mielograma e o diagnóstico:
Gabarito: Descrever figuras de hemofagocitose - Síndrome hemofagocítica
(DASA PROVA 2023) Homem, 67 anos, sem comorbidades prévias, apresentava tosse produtiva há 3 semanas, febre vespertina de 38oC, associado a sudorese noturna e perda de 5% do peso nesse período. No momento evoluindo com piora do estado geral e necessidade de internação em unidade de terapia intensiva. Ao exame físico apresentava baço palpável a 3cm do rebordo costa esquerdo e adenomegalia em cadeias cervicais e axilares bilateralmente.Exames laboratoriais: Hb 6,7 g/dL, VCM 90 fL, leucócitos 1890/mm³, neutrófilos 730/mm³, linfócitos 840/mm³, monócitos 10/mm3e plaquetas 63.000/mm³. DHL 450U/L, INR 1,2, TTPa ratio 1,3, fibrinogênio 120mg/dL. Vitamina B12 514pg/mL, ferritina 5000 ng/mL. Iniciado antibioticoterapia com cefepime. Realizado mielograma (imagem abaixo).Qual o tratamento para este paciente?
Gabarito: O tratamento da linfohistiocitose hemofagocítica secundária baseia-se no tratamento da doença de base. No caso, visto a gravidade do paciente, poderíamos iniciar tratamento com dexametasona, imunoglobulina, etoposídeo e ciclosporina.
(HIAE 2022) Feminino, 45 anos, comparece ao consultório do hematologista por achado de elevação de ferritina em exames de rotina. Nega outras comorbidades. Apresenta ferritina de 600 ng/mL sem outras alterações relevantes.
Conduta apropriada:
(A) Paciente deverá ser submetida a flebotomia apenas se achado de HFE C282Y em homozigose.
(B) Por achado de ferritina abaixo de 1.000 ng/mL, não há necessidade de investigação adicional.
(C) Paciente deverá ser orientada sobre uso de quelantes orais de ferro para reduzir risco de complicações por depósito de ferro.
(D) Poderá ser investigada mutação HFE, que, se presente, está relacionada a níveis inapropriados baixos de hepcidina.
(D) Poderá ser investigada mutação HFE, que, se presente, está relacionada a níveis inapropriados baixos de hepcidina
complementar
(HIAE 2021) Paciente masculino, 40 anos, com antecedente de bariátrica há 10 anos, com reposição regular de ferro e zinco. Apresenta fraqueza, astenia e ataxia sensorial e espástica. Apresenta Hb: 7,0 g/dL, Leucócitos: 1.000 uL, Neutrófilos: 700 uL, Linfócitos: 300 uL, Plaquetas: 80.000 uL. Dosagem sérica de ferro, vitamina B12, ácido fólico normais e dosagem de zinco elevada. Ressonância nuclear magnética de coluna sem alterações relevantes. Realizado mielograma, com precursores eritroides e mieloides com citoplasma vacuolizado e plasmócitos (4% do total celular) com sideroblastos em anel. O tratamento do qual esse paciente mais possivelmente se beneficiaria é:
(A) Reposição de vitamina B12 associada a ácido fólico.
(B) Aumentar reposição de vitamina B12, via intramuscular.
(C) Transplante alogênico de medula óssea.
(D) Esquema de indução para Mieloma Múltiplo.
(E) Suspensão do zinco e reposição de cobre.
(E) Suspensão do zinco e reposição de cobre
Trata-se de um pacinte pós bariátrica com sintomas de síndrome anêmica, pancitopenia e sintomas neurológicos. A primeira hipótese é claramente deficiência de B12, que durante investigação apresentou-se normal, com paciente fazendo reposição regular. No entanto, na dosagem de micronutrientes, percebe-se altas quantidades de zinco.
A suplementação de suplementos com zinco de longa data pode estar relacionada a deficiência de cobre e desenvolvimento de anemia sideroblastica adquirida.
A anemia sideroblástica é considerada como diagnóstico diferencial de anemia inexplicada depois da exclusão de causas mais comuns. A contagem de reticulócitos geralmente é baixa/normal, consistente com hematopoiese ineficaz. Nos pacientes com anemia sideroblastica por deficiência de cobre, pode haver manifestação com pancitopenia e alterações neurológicas.
O diagnóstico das anemias sideroblásticas geralmente é feito ao investigar esses pacientes com MO e presença de sideroblastos em anel. Ocasionalmente pode ser necessário alguns testes genéticos mais específicos para identificar causas hereditárias, principalmente em pacientes mais jovens. É importante, obviamente diagnóstico diferencial entre esses casos e SMD com sideroblastos em anel.
Na deficiencia de cobre as anormalidades hematológicas são geralmente corrigidas com a reposição. Nesse caso, como a deficiência é decorrente do excesso de zinco, deve-se cessar a reposição.
(HIAE 2021) Masculino, 40 anos, apresenta hiperferritinemia de 3.000 ug/L, saturação de 80%, TGO 76U/L, TGP 100 U/L, mutação C282Y/C282Y e histórico familiar de pai falecido de cirrose hepática. A conduta mais apropriada é:
(A) Sangrias terapêuticas mensais e, após 1 ano, reavaliação laboratorial
(B) Sangria terapêutica com objetivo de manter ferritina < 500 ug/L.
(C) Terapia inicial com quelante oral.
(D) Sangria terapêutica com objetivo de atingir no primeiro momento ferritina < 50 ug/L e saturação < 50%.
(E) Avaliar sobrecarga férrica hepática por meio de imagem e se detecção de sobrecarga, iniciar sangrias terapêuticas.
(D) Sangria terapêutica com objetivo de atingir no primeiro momento ferritina < 50 ug/L e saturação < 50%
Trata-se de um paciente com quadro de sobrecarga de ferro, história familiar de provável quadro semelhante e evidencia de homozigose em mutação HFE C282Y. O objetivo de tratamento nesses pacientes é de prevenir disfunção orgânica por deposição de ferro ou para melhora disfunções orgânicas caso já tenham ocorrido.
Lesão orgânica (ou deposição de ferro significativa que provavelmente irá causar lesão) são interpretadas como uma das seguintes:
- Variante bialelica (ou variantes patogênicas) + Ferritina > 1.000
- Ferro hepático > 3mg por grama de peso seco em biópsia ou RNM; Fibrose por FibroScan; Alteração de exames hepáticos laboratoriais sem uma causa evidente
- Ferro cardíaco < 20 msec na RNM, ICFER no ECOTT ou depósito de ferro em biópsia de endomiocardio (não costuma ser realizada pelos riscos)
O fato do paciente já apresentar alteração de transaminases e ferritina > 1000 já sugere que o paciente tenha lesões, e portanto, não é necessário exame de imagem, sendo indicado tratamento (LETRA E INCORRETA).
Além disso, outras condições indicam flebotomias com objetivo de prevenir lesões orgânicas:
- Ferritina > 300 em homens OU > 200 em mulheres (especialmente se > 1000)
Individuos com sobrecarga de ferro (ou com risco de sobrecarga por elevada ferritina) são tratados com flebotomias. Aqueles que não toleram flebotomias podem ser tratados com quelantes (LETRA C INCORRETA).
Quando indicado início de flebotomias, maioria dos especialistas indica regime semanal inicialmente. Flebotomias mais frequentes são apropriadas para pacientes com sobrecarga mais intensa, se tolerado. Pacientes com sinais de lesão de órgão alvo devem deletar o excesso de ferro o mais rápido sem causar efeitos colaterais. Flebotomias 2-3x por semanas podem ser possíveis conforme a tolerância, desde que mantenha Hb > 11. Em um estudo, pacientes que não conseguiram deletar excesso de ferro dentro de um período de 18 meses tiveram pior prognostico do que pacientes que não conseguiram. (LETRA A INCORRETA).
Os pacientes em realização de flebotomias devem ser monitorados quanto ao estado clínico, além de alguns parâmetros laboratoriais:
- Hemograma mensal ou no momento da flebotomia
- Ferritina sérica mensal até o nível desejado. No entanto, ao contrário da ferritina, maioria dos guidelinas não recomenda monitorar o IST como alvo terapêutico, pelas possíveis flutuações e falta de evidencia. IST pode permanecer elevado mesmo com ferritina no alvo terapêutico.
A flebotomia deve continuar a ser realizada até redução dos estoques, tipicamente correlacionados pelo nível sérico de ferritina. O Guideline da Associação Europeia do estudo do fígado de 2022 usa um alvo de ferritina entre 50-150. (LETRA D CORRETA e LETRA B INCORRETA)
(HIAE 2018) Sobre aplasia de medula óssea, é INCORRETO afirmar:
(A) Na atualidade, o tratamento inicial preconizado para anemia aplásica grave deve ser realizado com globulina antitimocítica, ciclosporina e eltrombopag.
(B) Pancitopenia e biópsia de medula óssea hipocelular para a idade são critérios necessários para diagnosticar anemia aplásica.
(C) Fazem parte do critério de gravidade: neutrófilos < 500/uL, reticulócitos absolutos < 60.000/uL, número de plaquetas < 20.000/uL.
(D) Tratamento é sempre indicado para anemia aplásica grave.
(E) Recaída da doença após tratamento imunossupressor, ocorre em 1/3 dos pacientes respondedores.
(A) Na atualidade, o tratamento inicial preconizado para anemia aplásica grave deve ser realizado com globulina antitimocítica, ciclosporina e eltrombopag
(HIAE 2018) Nos casos de pacientes com sobrecarga de ferro, em relação ao diagnóstico de hemocromatose hereditária, é correto afirmar:
(A) Quando indicado, o tratamento da HH visa realizar flebotomia com o objetivo de atingir ferritina < 50 μg/L.
(B) Pacientes com HH devem evitar ingestão de alimentos que contenham ferro.
(C) Qualquer pessoa portadora da mutação C282Y na forma heterozigótica deve realizar flebotomia periódica, para manu- tenção de ferritina abaixo de 50 μg/L.
(D) Qualquer pessoa portadora da mutação H63D na forma homozigótica deve realizar flebotomia periódica, para manutenção de ferritina abaixo de 50 μg/L.
(E) Pacientes com hemocromatose hereditária devem fazer flebotomia com o objetivo de manter ferritina abaixo de 200 μg/L.
(A) Quando indicado, o tratamento da HH visa realizar flebotomia com o objetivo de atingir ferritina < 50 μg/L.
O objetivo do tratamento de pacientes com HH é prevenir disfunção orgânica pelo excesso de ferro ou melhorar leão de órgão alvo já estabelecida.
No entanto, nem todos os pacientes com HH necessitam realizar o tratamento e podem apenas ser monitorizados:
A) LESÃO DE ORGÃO ALVO
- Necessidade de início de tratamento mais rápido e agressivo
- Lesão de órgão alvo pode ser interpretada como:
A.1 - Figado: Aumento de ferro em biópsia hepática ou evidente na RNM. Elastografia (fibroScan alterado) ou alterações em exames laboratoriais sem outra causa aparente
A.2 - Coração: RNM alterada, FEVE reduzida sem outra causa ou ferro aumentado em biópsia endomiocardica
A.3 - Ferritina: Ferritina > 1000 geralmente é bem associada com lesão de órgão alvo
B) HIPERFERRITINEMIA ISOLADA E/OU ISAT
- A decisão deve ser individualizada nesses pacientes, sempre tentando descartar outras causas (doença hepática alcoólica ou não alcoólica). Além disso, apesar da alteração de ferritina, não existe certeza que esse paciente irá desenvolver sobrecarga e lesão de órgão alvo em algum momento (estudos sugerem que indivíduos que possuem um histórico familiar positivo de sobrecarga de ferro tem maior risco de disfunção orgânica do que pessoas sem histórico familiar)
- O paciente geralmente é tratado com flebotomias caso ferritina > 300 em homens ou 200 em mulheres, mas pode-se optar por conduta expectante em alguns casos, observando a tendencia da ferritina e se estiver crescente iniciar a flebotomia.
C) HOMOZIGOTOS HFE C282Y/H63D SEM SOBRECARGA DE FERRO
- O ISAT pode estar alterado nesses pacientes (inclusive levando a investigação), mas um ferritina normal geralmente não indica aumento de estoques de ferro. Alguns desses pacientes podem desenvolver sobrecarga com o tempo e monitoramento de rotina de perfil de ferro (principalmente ferritina) é recomendada, sem necessidade de flebotomias
- LETRA D INCORRETA: Nem todos os pacientes necessitam de tratamento só pelo carater genético
D) INDIVIDUOS HETEROZIGOTOS
- Sobrecarga de ferro é raro nos pacientes heterozigotos para HFE C282Y ou H63D, no entanto encontrar níveis moderadamente aumentados de ferritina (acima do normal, mas < 1000) é relativamente comum
- O tratamento deve ser individualizado dependendo do estado clinico e comorbidades
- Se esses pacientes apresentarem sobrecarga de ferro importante (ISAT > 45%; Ferritina > 1000; Evidencia de alteração da RNM de fígado ou coração ou outros achados de lesão de órgão alvo), devemos questionar se de fato esses pacientes são heterozigotos ou se são heterozigotos com um componente alelico de uma variante HFE. Devemos confirmar o perfil com genotipagem idealmente.
- Se ferritina < 1000 e sem sinais de deposição de ferro na RNM, um período de observação pode ser apropriado (LETRA C INCORRETA)
SE INDICADO TRATAMENTO - FLEBOTOMIA:
- Tratamento de escolha é com flebotomia por ser muito efeito e evitar toxicidade, desde que o paciente não esteja anêmico
- A eficacia nunca foi estudada em estudos randomizamos, mas diversos estudos observacionais mostram melhora em diversos parâmetros, incluindo expectativa de vida e qualidade de vida
- Procedimento semelhante a doação de sangue, com remoção de 1 unidades de sangue em 1-2h
- Alguns pacientes podem necessitar de retirada mais cautelosa (peso < 50kg, idade avançada, doença cardiopulmonar)
- A frequência vai ser individualizada. Geralmente é começada 1x por semana e depois ajustada, sendo possível ser mais frequente em casos de sobrecarga mais importante (até 2x por semana, desde que Hb > 11 e que o paciente tolere)
- O monitoramento e alvo são baseados na ferritina e não na ISAT (pode flutuar)
- Os guidelines de tratamento orientam manter flebotomias com objetivo de atingir ferritina < 50 (LETRA A CORRETA e LETRA E INCORRETA)
E QUANTO A DIETA?
- Em geral não é indicada restrição dietética nesses pacientes, principalmente em pacientes submetidos a flebotomias regularmente
- Isso porque a quantidade de ferro absorvido na dieta, mesmo na HH (0,5-1mg/dia), é muito menor que o ferro deputado na flebotomia (200-250mg). LETRA B INCORRETA
(HIAE 2018) Paciente de 55 anos, com história de febre e tosse há 15 dias, foi internada aos cuidados da infectologia por apresentar quadro febril sem foco definido e pancitopenia severa (200 neutrofilos/mm3, 7.000 plaquetas/mm3, hemoglobina de 7 g/dL e reticulocitopenia). Após 10 dias de investigação extensa o diagnóstico de AA foi firmado. Recebeu 3U CH 3Ude plaquetas por aférese, ambos leucodepletados e irradiados. A melhor conduta terapêutica para a paciente é
(A) Imunossupressão com ciclosporina e ciclofosfamida.
(B) Transplante de medula óssea alogênico.
(C) Imunossupressão somente com ciclosporina pela idade da paciente.
(D) Imunossupressão com ciclosporina e imunoglobulina anti timocítica.
(E) Imunossupressão com ciclosporina e anticorpo monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab).
(D) Imunossupressão com ciclosporina e imunoglobulina anti timocítica.
Trata-se de um paciente com 55 anos e diagnostico recente de AA. Ele apresenta:
- Plaquetas 7000
- Neutro: 22
- Reticulócitos?
Pelas características descritas, podemos interpretar que o paciente apresenta AA muito grave, tendo apresentado dois critérios dos:
- Neutro < 200
- Plaquetas < 20.000
- Reticulocitos < 60.000 (?)
Para o tratamento de pacientes com AA grave ou muito grave com < 40 anos de idade e doador AP compatível, o tratamento de escolha de primeira linha é o TMO alogênico. Em maiores de 40 ou sem um doador aparentado HLA identico, indica-se ISS. O efeito da idade foi definido por diversos estudos, com impacto negativo para OS:
- 82% para < 20 anos
- 72% 20-40 anos
- 50% > 40 anos
Esse aumento de mortalidade está associado a falha de enxertia e GVHD
Obviamente, em alguns casos individualizados com mais de 40 anos e boa PS podemos optar por TMO, uma vez que é a opção de tratamento potencialmente curativo, com menor risco de recaída e sem risco de transformação clonal;
O paciente em questão, no entanto, possui 55 anos e o tratamento de escolha seria iniciar imunossupressão (idealmente tripla, com CsA + h-ATG + Eltrombopag). - Apesar de não incluir eltrombopag, a alternativa mais correta é a letra D. (LETRA D CORRETA e LETRA B INCORRETA).
Estudos fase III comparando ISS dupla com tripla (com EPAG) mostrou melhores taxas de resposta, respostas mais precoces e independência transfusional mais precoces, mas sem beneficio em OS 3y.
_LETRA A INCORRETA_: A ciclofosfamida pode ser usada em altas doses no contexto de AA R/R, no entanto, seu uso não é comum por conta da alta toxicidade nesse contexto.
_LETRA C INCORRETA_: ISS de menor intensidade com CsA em monoterapia é associada a menores taxas de resposta quando comparado a ISS dupla ou tripla.
_LETRA E_: Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal contra o CD52, presente em linfócitos e outras células hematopoiéticas. É indicado no contexto de AA R/R e pode ser feito em monoterapia ou em combinação com CsA.
(DASA TMO 2021) Homem, 34 anos, tem diagnóstico de anemia aplásica grave há 10 meses. Realizou há 9 meses ISS com ATG de coelho e CsA com resposta parcial após 3 meses. Realizou novo tratamento ISS há 3 meses dessa vez com ATG de cavalo. Atualmente com recidiva dos sintomas relacionadas à plaquetopenia grave e anemia, mantendo necessidade transfusional quinzenal. Não possui irmãos HLA-idênticos. Foi encaminhado para segunda opinião. Foram solicitados os seguintes exames: Hb 5,4 VCM 98 Leuco 1820 neutro 980 plaq 19000 Reticulócitos 8500/mm3. Imunofenotipagem de MO: normal. Cariótipo: 46,XX[20]. Mielograma: MO intensamente hipocelular com aumento da atividade macrofágica. Biópsia de MO: celularidade de aproximadamente 5%, sem fibrose. Imunofenotipagem de SP: presença de clone HPN tipo III em 8% dos neutrófilos e 7% dos monócitos e clone tipo II em 2% dos neutrófilos e 3% dos monócitos. Qual seria a melhor conduta nesse momento?
(A) Tratamento com eculizumabe seguido de TMO alogênico de não-aparentado ou de doadores alternativos, em função da disponibilidade de doadores.
(B) Tratamento com eculizumabe e realizar TMO alogênico apenas se não responder ao eculizumabe.
(C) Nova ISS com ATG de cavalo e CsA ou alemtuzumabe e CsA, uma vez
que o paciente não tem doadores compatíveis.
(D) TMO alogênico não-aparentado ou a partir de outros doadores alternativos, em função
da disponibilidade de doadores.
(D) TMO alogênico não-aparentado ou a partir de outros doadores alternativos, em função
da disponibilidade de doadores.
Trata-se de um paciente jovem, < 40 anos, com história dfe anemia aplásica grave. Só com essa informação, sabemos que o tratamento ideal, caso o paciente possua algum doador aparentado HLA identico, já indicaria TMO alogenico em primeira linha. Alguns autores já indicam terapia com TMO com doadores alternativos (NAP ou Haplo) tendo em vista o benefício em menor taxa de infecção, menor necessidade de suporte transfusional e menor risco de evolução clonal para SMD ou LMA. No entanto, também estaria correto o tratamento com ISS (idealmente tripla com ATG, CsA e Eltrombopag) seja em primeira linha ou até definição de doadores alternativos.
A ISS em primeira linha traz resposta em 60-80% dentro de 10-12 semanas (resolução de suporte transfusional e perda de critérios para SAA).
No caso do paciente em questão, foi realizada ISS em primeira linha, sem sucesso e tentada novamente com troca do ATG. No cenário em questão, o ideal seria o TMO de doadores alternativos (LETRA D CORRETA)
O paciente trocou ATG de cavalo por ATG de coelho. Apesar do processo de manufatura ser semelhante, o ATG de coelho está relacionado a maior e mais prolongada ISS, com maior toxicidade quanto realizada em primeira linha de tratamento. Em pacientes com falha de terapia imunossupressora de primeira linha com CsA e ATG-h com 3 meses, pode ser tentado ATG-r com taxas de resposta adicionais em 35% dos pacientes.
Apesar da existencia de um pequeno clone HPN no paciente, este se apresenta apenas com manifestações de falência medular e anemia aplásica, sem sinais de hiperativação de complemento (hemólise intravascular/trombose). Portanto, não existe benefício da introdução de Eculizumab (LETRAS A e B INCORRETAS).
Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal anti CD52 que é expresso em linfócitos e outras células hematopoieticas. Pode ser realizado em monoterapia ou em associação com CsA. O Alemtuzumab pode ser dado para pacientes que não toleram CsA devido a disfunção renal. Sem indicação em tratamento de primeira linha e pode ser indicado em pacientes com SAA refratários que NÃO SEJAM CANDIDATOS A TMO (LETRA C INCORRETA)
