SÍNDROME MIELODISPLÁSICA Flashcards
Qual das alterações citogenéticas abaixo é DEFINIDORA de síndrome mielodisplásica no contexto adequado?
A) Trissomia do 8
B) Deleção do 5q
C) Perda do Y
D) Deleção do 20q
B) DELEÇÃO DO 5q (-5q)
O diagnóstico de SMD é baseado na presença de CITOPENIA em sangue periférico associada a:
- Displasia em uma ou mais linhagens na medula óssea (NÃO necessariamente a mesma linhagem da citopenia observada), excluindo-se outras causas para displasia (como carência vitamínica, uso de drogas e doenças sistêmicas);
e/ou
- Excesso de blastos (porém com contagem inferior a 20%);
e/ou
- Presença de alterações citogenéticas (alterações cromossômicas) DEFINIDORAS de SMD, que podem confirmar o diagnóstico mesmo na AUSÊNCIA de displasia ou aumento de blastos.
Alterações como trissomia do cromossomo 8, deleção do 20q ou perda do cromossomo Y são frequentes e NÃO definem SMD, sobretudo porque podem ocorrer em outras doenças ou mesmo em indivíduos saudáveis.
A perda do cromossomo Y, por exemplo, é comum em homens idosos.
Cerca de 14 alterações citogenéticas específicas, entretanto, são definidoras de SMD.
Em ordem de prevalência, as mais frequentes são:
- del(5q);
- del(7)/del(7q);
- Isocromossomo 17q ou t(17p).
A del(5q), por sua vez, define uma entidade particular reconhecida como “síndrome mielodisplásica com deleção do 5q isolada”, caracterizada por anemia desproporcional às demais citopenias e presença de megacariócitos hipolobulados. Geralmente apresenta bom prognóstico e baixo risco de transformação para leucemia mieloide aguda.
Qual a quantidade MÍNIMA de DISPLASIA exigida para o diagnóstico de síndrome mielodisplásica?
A) 20%
B) 10%
C) 50%
D) 5%
10%
A síndrome mielodisplásica (SMD) constitui um grupo de doenças clonais da célula tronco hematopoética caracterizado por citopenias, displasia em uma ou mais linhagens mieloides, hematopoese ineficaz, alterações genéticas recorrentes e aumento do risco de evolução para leucemia mieloide aguda.
Por definição, considera-se um valor MÍNIMO de 10% de células displásicas para caracterizar displasia de determinada linhagem.
Como regra, nenhum paciente deve ser diagnosticado com SMD pelo critério MORFOLÓGICO caso exista potencial etiologia sistêmica capaz de provocar displasia na medula óssea, incluindo drogas, uso de fatores de crescimento (eritropoetina), infecções, doenças metabólicas e doenças imunomediadas.
Key Points:
- Define-se como displasia a presença de pelo menos 10% de células displásicas em determinada linhagem;
- A presença de displasia só tem valor diagnóstico na SMD caso sejam excluídas outras etiologias sistêmicas para displasia de medula óssea.
Homem, 64 anos, portador de síndrome mielodisplásica com displasia de múltiplas linhagens, risco intermediário pelo IPSS-R, em uso de suplementação com Eritropoetina devido anemia sintomática. Evoluiu nos últimos meses com perda de resposta ao fator de crescimento e piora das citopenias. Hb 7,0 g/dl, VCM 105, Neu 600/mm³ e Plq 80 mil/mm³. Foi encaminhado para avaliação de transplante de medula óssea alogênico com doador aparentado haploidêntico, porém ainda não realizou mielograma para reestadiamento. Neste caso, a partir de qual porcentagem de infiltração por BLASTOS na medula óssea seria recomendável terapia CITORREDUTORA antes do transplante?
A) ≥30%
B) ≥20%
C) ≥10%
D) ≥5%
C) > 10%
O transplante de medula óssea alogênico é a única terapia CURATIVA disponível para tratamento de síndrome mielodisplásica e está indicado para pacientes com boa performance e sem comorbidades significativas que apresentam doença avançada, definida por:
- IPSS: risco intermediário 2 ou alto risco;
- IPSS-R: risco alto ou muito alto.
Tradicionalmente, pacientes com idade até 70 a 75 anos devem ser avaliados quanto a ELEGIBILIDADE para TMO alogênico.
Após essa avaliação, o próximo passo é determinar o melhor momento para o transplante e a necessidade de terapia citorredutora.
Para pacientes com indicação de TMO, existe benefício de SOBREVIDA global com a realização PRECOCE do procedimento. Entretanto, o processo de escolha do doador e a disponibilidade de leito para o transplante podem gerar atrasos nessa programação.
Análises retrospectivas NÃO demonstraram benefício na realização de quimioterapia de rotina antes do transplante, podendo inclusive prejudicar a performance do paciente.
Dessa forma, recomenda-se terapia citorredutora como PONTE para o transplante sempre que houver expectativa de ATRASO ≥3 meses para realização do procedimento ou em casos de doença AVANÇADA, com quantidade de blastos ≥10% em sangue periférico e/ou medula óssea, sobretudo nos casos não elegíveis a regimes de condicionamento mieloablativos (pacientes idosos, por exemplo).
Como não há consenso na literatura sobre a indicação de terapia citorredutora e faltam estudos de boa qualidade, fica a critério do especialista individualizar essa decisão.
Key Points:
- O transplante de medula óssea alogênico é a única terapia curativa para síndrome mielodisplásica e está indicado para pacientes com IPSS intermediário 2 ou alto risco e/ou IPSS-R alto ou muito alto risco;
- Em geral, recomenda-se terapia citorredutora antes do transplante nos casos com ≥10% de blastos, sobretudo quando o regime de condicionamento não for mieloablativo.
Referências:
- Estey EH, et al. Treatment of high or very high risk myelodysplastic syndromes. Uptodate. 2020.
- Platzbecker U. Treatment of MDS. Blood. 2019.
Homem, 74 anos, portador de síndrome mielodisplásica com excesso de blastos 1, risco intermediário pelo IPSS-R. Hb 9,0 g/dl, Neu 400/mm³ e Plq 80 mil/mm³. Mielograma com presença de diseritropoese, disgranulopoese e 8% de blastos. Cariótipo de medula óssea: 46, XY [20]. Foi iniciado tratamento com Decitabina via endovenosa. Hemograma após 2 ciclos de tratamento: Hb 9,2 g/dl, Neu 400/mm³ e Plq 70 mil/mm³. Neste caso, qual a conduta recomendada?
A) Manter Decitabina e acrescentar Venetoclax
B) Substituir terapia atual por Azacitidina
C) Interromper o tratamento e reestadiar medula óssea
D) Continuar com o tratamento atual
D) CONTINUAR COM O TRATAMENTO ATUAL
A Decitabina (5-aza-2’-desoxicitidina) é um análogo de nucleosídeo de pirimidina que inibe a metilação do DNA, promove a diferenciação celular e pode ser utilizado no tratamento de síndrome mielodisplásica, leucemia mielomonocítica crônica e leucemia mieloide aguda.
A Decitabina é administrada habitualmente por via endovenosa ou subcutânea por 5 ou 10 dias, em ciclos com intervalo de 4 a 6 semanas.
Atualmente, existe preferência para o esquema endovenoso na dose de 20 mg/m²/dia durante 5 dias por ciclo, que parece ser o protocolo mais eficaz.
É importante observar que o tempo para resposta aos agentes hipometilantes na síndrome mielodisplásica é LENTO.
Portanto, recomenda-se o tempo MÍNIMO de 4 ciclos de tratamento antes de se considerar como eventual falha terapêutica.
Key Points:
- O uso de Decitabina parenteral deve ser feito preferencialmente por via endovenosa;
- O tempo mínimo para resposta à monoterapia com agentes hipometilantes na síndrome mielodisplásica é 4 meses.
Referências:
- Elihu H EsteTreatment of lower-risk myelodysplastic syndromes (MDS). Uptodate. 2020.
Homem, 77 anos, encaminhado para investigação de anemia persistente há 2 anos. Hb 9,8 g/dl, VCM 92, Neu 3.000/mm³ e Plq 200 mil/mm³. Demais exames complementares sem alterações. Dosagem de eritropoetina dentro da faixa de normalidade. Foi realizado mielograma que evidenciou medula óssea normocelular para a idade, sem displasia e sem excesso de blastos. Cariótipo de medula óssea (mostrado abaixo): 45, X [6]/46, XY [14]. Sequenciamento genético com painel de NGS para neoplasias mieloides não identificou variantes patológicas. Neste caso, qual o diagnóstico mais provável?
A) Síndrome mielodisplásica
B) Hematopoese clonal de significado indeterminado
C) Citopenia clonal de significado indeterminado
D) Citopenia idiopática de significado indeterminado
C) CITOPENIA CLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO
O diagnóstico de anemia, conforme recomendação da Organização Mundial de Saúde, estabele o valor de 13 g/dl para homens e 12 g/dl para mulheres como limite inferior da normalidade.
Utilizando esse critério, cerca de 17% dos idosos apresentam anemia, com aumento da prevalência proporcional à idade.
Ao contrário do que se observa na população jovem, a prevalência de anemia em idosos é MAIOR em indivíduos do sexo MASCULINO.
A rotina diagnóstica segue a investigação de rotina.
Para os casos em que não foi possível identificar a etiologia, recomenda-se a realização de punção de medula óssea para avaliação morfológica (mielograma) e genética (cariótipo e sequenciamento) em todos os pacientes com expectativa de vida superior a 3 meses.
Nesse cenário, informações adicionais como funcionalidade e comorbidades são importantes para orientar a propedêutica.
A presença de citopenia periférica SEM critérios para síndrome mielodisplásica na medula óssea e SEM alterações genéticas caracteriza a entidade “citopenia idiopática de significado indeterminado (ICUS)”.
Quando, além da citopenia periférica, também identificamos alguma alteração CLONAL na medula óssea, porém sem critérios para síndrome mielodisplásica, temos a “citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS)”.
Caso seja identificada alguma alteração clonal, porém na AUSÊNCIA de citopenias ou critérios para síndrome mielodisplásica, temos a “hematopoese clonal de significado indeterminado (CHIP)”.
Key Points:
- A citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS) é caracterizada pela presença de citopenia periférica e alteração genética na medula óssea, sem critérios para SMD ou outra doença hematológica.
Referências:
- Stauder R, et al. Anemia at older age: etiologies, clinical implications,
and management. Blood. 2018.
(HIAE 2022) Feminina, 68 anos, assintomática. Realiza hemograma com Hb 10, Leuco 2650 (900 Neutro) e Plaq 100.000. Realizou BxMO que mostrou hipercelularidade, displasia de 3 linhagens. Apresentou cariótipo com perda de cromossomo 21. Nesse caso
(A) Deve-se questionar na história clínica outras neoplasias, já que na SMD secundária, o uso de score prognóstico preconizado é o IPSS-R
(B) Citogenética e gravidade de citopenias devem ser critérios avaliados no score prognóstico de SMD
(C) Trata-se de SMD de alto risco e não há padronização da realização de NGS
(D) O IPSS e R-IPSS são sistemas de estratificação de risco usados para orientar o curso clínico potencial e não impactam no tratamento
(B) Citogenética e gravidade de citopenias devem ser critérios avaliados no score prognóstico de SMD
Trata-se de uma paciente idosa com pancitopenia e MO com displasia multilinhagem e alteração cromossômica. Apresenta diagnóstico compatível com SMD.
(A) INCORRETA: A paciente não apresenta nenhuma informação na alternativa que nos leve a pensar em uma SMD relacionada a terapia e não uma SMD primária. E sim, IPSS-R pode ser usado para estratificar pacientes com SMD relacionada a terapia
**(B) CORRETO: Quando avaliamos o prognóstico de pacientes com SMD devemos levar em consideração critérios do paciente (idade, PFS), critérios clínicos (gravidades da citopenia, presença de blastos) e achados citogenéticos e moleculares. Dentre os modelos prognósticos estabelecidos, podemos usar o IPSS-R ou o IPSS-M. O IPSS-R utiliza critérios clínicos e patológicos mas não inclui achados moleculares. Por exemplo: Contagem de blastos, grau de citopenia e gravidade de alteração citogenética.
C) INCORRETA: Levando em consideração o IPSS-R (questão não traz nenhuma informação referente a achados moleculares para M-IPSS) o paciente apresenta score de 2 compatível com baixo risco
D) INCORRETA: O uso de scores prognósticos serve para escolher o tratamento mais adequado para o paciente.
Quais os achados citogenéticos são associados a prognóstico ruim e muito ruim para pacientes com SMD conforme o IPSS-R?
Ruim:
* -7
* inv(3)/t(3q)
* -7/del(7q) + 1 anormalidade adicional
Muito ruim:
- Cariótipo complexo
Quais os achados citogenéticos são associados a prognóstico intermediário para pacientes com SMD conforme o IPSS-R?
- del(7q)
- +8
- +19
- i(17q)
- Outras anormalidades que não estejam em outros grupos
Quais alterações citogenéticas são caracterizadas como prognóstico bom ou muito bom para pacientes com SMD conforme o IPSS-R?
Bom:
- Kt normal
- Del(5q)
- Del(12p)
- Del(20q)
- Del (5q) + Uma anormalidade adicional (que não seja -7/Del(7q)
Muito bom:
- -Y
- Del (11q)
(HIAE 2022) Sobre mutações somáticas relevantes nas síndromes mielodisplásicas, é INCORRETO afirmar:
(A) SF3B1 está associada a sideroblastos em anel, eritropoiese ineficaz e curso clínico indolente.
(B) Mutações TP53 estão associadas com citogenética complexa e sobrevida global ruim.
(C) RUNX1 e TP53 tendem a se correlacionar com trombocitose.
(D) Mutações TET2 têm uma melhor resposta a agentes hipometilantes.
(C) RUNX1 e TP53 tendem a se correlacionar com trombocitose
LETRA A - CORRETA: Pacientes com mutação SF3B1 compreende 1/3 dos casos de SMD e está associado a > 5% de siberoblastos em anel e em relação a prognóstico é alteração molecular sugestiva de melhor prognóstico.
LETRA B - CORRETA: Mutação TP53 está sempre associada a prognóstico mais reservado
LETRA C - INCORRETA: A mutação de RUNX1 é um achado molecular de prognóstico mais reservado e é mais comum em SMD relacionada a terapia. No entanto também está relacionada a distúrbios familiares associados a SMD e LMA e nesses casos frequentemente se apresenta com TROMBOCITOPENIA.
LETRA D - CORRETA: A mutação do TET2 é uma alteração neutra em relação ao prognóstico por si só, mas estudos na Blood sugerem que essa mutação está mais associada a melhor resposta com HMA.
(HIAE 2022) Feminina, 81 anos, foi ao pronto-socorro há 6 dias com dor abdominal e febre que ocorreu um dia após a administração de sua primeira dose de uma vacina de mRNA Covid-19. Na admissão: hemoglobina: 10,4 g/dL, leucócitos: 7,6 × 109/L, plaquetas: 147 × 109/L e com volume corpuscular médio de 104,1 fL. A paciente foi tratada empiricamente com tazocin EV e cuidados de suporte. No segundo dia de internação, evoluiu com Hb: 8,2 g/dL, leucócitos: 3,7 × 109/L, plaquetas: 74 × 109/L e anemia macrocítica persistente. Reticulócitos: 40.000/mm3, DHL: 800 U/L, haptoglobina: normal, perfil hepático normal. Nesse caso,
(A) Provável reação à vacina de mRNA Covid.
(B) Síndrome mielodisplásica é um possível diagnóstico.
(C) O diagnóstico provável é de pancitopenia induzida por piperacilina/tazobactam.
(D) Trata-se de um quadro de anemia hemolítica imune mediada
(B) Síndrome mielodisplásica é um possível diagnóstico
Trata-se de paciente idosa, com pancitopenia e VCM discretamente elevado, com Ret normal. Durante internação evolui com certa piora nos índices hematimétricos em vigência de quadro infeccioso.
LETRA A - INCORRETA: Sem nenhuma evidencia de que seja a causa. A vacina até pode estar relacionada a eventos imunes, mas não é o caso
LETRA B - CORRETA: Idosa com citopenias e VCM levemente aumentado é com certeza uma HD para se levar em conta
LETRA C - INCORRETA: Pouco provavel a etiologia ser de causa medicamentosa por Tazo. O tazo pode sim estar relacionado a citopenias, como plaquetopenia, mas a evolução é muito rápida após o início da medicação
LETRA D - INCORRETA: O fato de não ter reticulocitose e principalmente haptoglobina normal, sugere não se tratar de evento imune
(HIAE 2021) Masculino, 50 anos, vai à consulta com os seguintes exames: Hemograma: Hb: 13g/dL; leucócitos: 5.000/uL; 1.000/uL neutrófilos, 50.000/uL plaquetas. BxMo com displasia em série megacariocítica e granulocítica, sem aumento de blastos e com cariótipo complexo. Exame foi repetido e confirmado. Sem outras comorbidades. Nesse caso:
(A) A conduta expectante e repetição de estudo de medula óssea em 6 meses é preconizada.
(B) Por apresentar somente 1 citopenia, apresenta baixo risco de transformação leucêmica a curto prazo.
(C) Se possuir doador compatível, a terapia indicada é transplante de medula óssea alogênico.
(D) O uso do azacitidina é o tratamento de escolha.
(E) A terapia com fator de crescimento trombogênico visa a adiar progressão da doença.
(C) Se possuir doador compatível, a terapia indicada é transplante de medula óssea alogênico
Trata-se de um paciente com bicitopenia que apresenta investigação medular com displasia e alterações citogenéticas. Deve-se suspeitar de SMD. Para decidir o tratamento desses pacientes devemos estratifica-lo quanto ao risco de progressão para LMA. O score utilizado para isso é o IPSS-R (Ou idealmente o IPSS-M que introduz achados moleculares). Esse paciente, pela plaqueta de 50.000 e com cariótipo complexo é caracterizado como alto risco (4,5 pontos) - LETRA B INCORRETA.
Nos pacientes com SMD e candidatos a terapia intensiva (o paciente da questão tem 50 anos, assume-se que seja candidato), deve-se fazer o tratamento intensivo, com HMA ou aloTMO. Não existe consenso entre essas terapia, mas a presença de achados citogenéticos adversos (como cariótipo complexo, monossomia7, del7p) sugere-se TMO - LETRA C CORRETA e LETRA D INCORRETA.
(HIAE 2018) Na SMD, são achados favoráveis:
(A) −7/del(7q).
(B) del(11q).
(C) monossomia do 7.
(D) inv(3)/t(3q)/del(3q).
(E) Cariótipo complexo.
(B) del(11q)
O prognóstico de pacientes com SMD é baseado em:
- Critérios clínicos (idade, PS, gravidade de citopenias)
- Comportamento da doença (numero de blastos)
- Aspectos citogenéticos e moleculares
Levando em consideração esses aspectos, foram propostos modelos prognósticos, sendo os mais utilizados o IPSS-R e o IPSS-M. O IPSS-M é o melhor, já que inclui aspectos moleculares e portanto traz um conhecimento melhor em relação a doença. Ambos utilizam também aspectos citogenéticos com mostrado na questão.
Quanto a citogenética, os achados podem ser caracterizados de acordo com o risco:
A) PROGNÓSTICO MUITO BOM:
- -Y
- del11p (LETRA B INCORRETA)
B) PROGNÓSTICO BOM:
- Cariótipo normal;
- del5q
- del12p
- del20q
C) PROGNÓSTICO INTERMEDIÁRIO
- del 7q
- +8
- +19
- i17q
- Outras anormalidades não explicitadas aqui
D) PROGNÓSTICO RUIM
- -7 (LETRA C CORRETA)
- inv(3) / t(3q) - LETRA D CORRETA
- -7/del(7q) - LETRA A CORRETA
E) PROGNÓSTICO MUITO RUIM:
- Cariótipo complexo (LETRA E CORRETA)
(HIAE 2018) Paciente de 60 anos com história de neoplasia de mama tratada com cirurgia e radioterapia há 6 anos vem com quadro de as- tenia. O hemograma mostrou, além de anemia, plaquetopenia e leucopenia, presença de 10% de blastos imunofenotipicamente compatíveis com LMA.
A alteração citogenética ou molecular a mais provável neste caso é:
(A) Mutação JAK2 V617F.
(B) 11q23.
(C) Monossomia do cromossomo 7.
(D) Trissomia do cromossomo 5.
(E) Mutação DNMT3A.
(C) Monossomia do cromossomo 7.
Trata-se de um paciente idoso com antecedente de exposição a radiação ionizante e evolução em 6 anos para pancitopenia e 10% blastos mieloides em MO.
A radiação ionizante, assim como drogas alquilantes, possuem capacidade de gerar dano ao DNA através de quebras de dupla fita e favorecendo mutações. Isso foi primeiramente notado na incidencia proporcional de LMA a dose de radiação exposta em pacientes que sobreviveram a ataques nucleares ou radiologistas que trabalharam com exposição a raios X antes da década de 1950.
O risco de desenvolvimento de neoplasias mieloides por meio de radiação ionizante é maior em pacientes mais velhos e proporcional a dose cumulativa (> 20Gy)
Nesse caso, o paciente evolui com SMD/LMA (pela porcentagem de blastos de acordo com a classificação do ELN atualizada em 2022).
Anormalidades do cromossomo 7 são particularmente características de LMA relacionada a terapia (seja agente alquilante ou radiação ionizante).
(ASCO 2020) Um homem de 72 anos com antecedente de DM e HAS se apresenta com:
- Hb 11,3 (VCM 94)
- Leuco 1900
- Plaq 123.000
- Perfil de ferro normal
O hemograma foi repetido 3 meses após com os seguintes resultados:
- Hb 11,4
- Leuco 1740
- Plaq 122.000
O paciente foi encaminhado ao um hematologista que realizou o estudo medular, com demonstração de:
- Displasia mieloide
- Blastos 3%
- Sideroblastos em anel 6%
Dessa forma, foi confirmado o diagnóstico de SMD com sideroblastos em anel. Análise mutacional foi realizada. Baseado na apresentação do paciente, qual mutação genética é a mais provavel?
(A) ASXL1
(B) SF3B1
(C) TET2
(D) CSFR1
(B) SF3B
SMD com sideroblastos em anel deve ser diagnosticada com contagem de sideroblastos em anel > 15% na biópsia de MO, a não ser que o paciente tenha mutação do SF3B1. Nesse cenário, a contagem necessária é maior que 5% de sideroblastos em anel.
A mutação genética mais associada com SMD com sideroblastos em anel é SF3B1 e esse subgrupo de pacientes tem melhor sobrevida em comparação a outras mutações.
- TET2: Também associado a prognostico mais favorável
- ASXL1: 10-20% dos casos. Associado a pior prognostico, com maior progressão para LMA
REFERENCIAS:
Sperling AS, Gibson CJ, Ebert BL. The genetics of myelodysplastic syndrome: from clonal haematopoiesis to secondary leukaemia. Nat Rev Cancer. 2017;17(1):5-19.
Malcovati L, Karimi M, Papaemmanuil E, et al. SF3B1 mutation identifies a distinct subset of myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts. Blood. 2015;126(2):233-241. doi:10.1182/blood-2015-03-633537.
