DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS Flashcards
Homem, 50 anos, sem comorbidades, encaminhado para investigação de bicitopenia. Hb 7,8 g/dl, GB 25.000/mm³ e Plq 75 mil/mm³. Esfregaço de sangue periférico mostrado abaixo. Neste caso, qual dos esquemas disponíveis seria mais adequado para tratamento de primeira linha?
A) TMO Auto
B) VMP
C) VTD-PACE
D) MPT
C) VTD-PACE
O diagnóstico de leucemia plasmocitária é baseado na avaliação de sangue periférico, mielograma, biópsia de medula óssea e eletroforese de proteínas.
O diagnóstico é confirmado pela presença de população monoclonal de plasmócitos em sangue periférico com número absoluto >2.000/mm³ e/ou representando 20% ou mais do total de glóbulos brancos.
Não existem estudos prospectivos e randomizados sobre o melhor tratamento, porém recomendam-se esquemas de alta intensidade baseados em Bortezomib para pacientes elegíveis, ou seja, com idade menor que 65 anos, ausência de comorbidades relevantes e bom performance status.
Esses pacientes apresentam alto risco para síndrome de lise tumoral e devem receber profilaxia adequada.
Os esquemas mais utilizados para terapia de indução são: VTD-PACE (Bortezomib, Talidomida, Dexametasona, Cisplatina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida e Etoposídeo), VTD, VCD ou VRD.
Após terapia de indução, recomenda-se consolidação com TMO autólogo com esquema MEL200.
Qual o tratamento preferencial para profilaxia de eventos ósseos em portadores de mieloma múltiplo com disfunção renal grave não-dialítica?
A) Calcitonina
B) Ácido zoledrônico
C) Pamidronato
D) Denosumab
D) DENOSUMAB
No grupo de pacientes portadores de mieloma múltiplo com clearance de creatinina ≤60 mL/min, recomenda-se uso PREFERENCIAL de DENOSUMAB para profilaxia de eventos ósseos ao invés dos bisfosfonatos endovenosos, que são drogas nefrotóxicas.
O Denosumab é um anticorpo monoclonal inibidor do RANK-ligante (RANK-L) administrado via subcutânea na dose de 120 mg a cada 4 semanas, sem ajuste para a função renal e sem risco de nefrotoxicidade.
Caso não esteja disponível devido ao alto custo, orienta-se os seguintes ajustes para os bisfosfonatos:
- Ácido zoledrônico: redução de dose conforme o clearance no intervalo de 30-60 ml/min. Infusão preferencial em 60 minutos. Não administrar em pacientes não-dialíticos com clearance menor que 30 ml/min.
- Pamidronato: infusão em intervalo estendido: ≥2 horas para clearance entre 30-60 ml/min e 4-6 horas para clearance inferior a 30 ml/min.
No caso de pacientes já dialíticos e com lesão renal IRREVERSÍVEL, pode-se utilizar ácido zoledrônico sem ajuste, na dose de 4 mg com infusão em 60 minutos, preferencialmente após a sessão de hemodiálise.
Key Points:
- Recomenda-se preferência para uso de Denosumab em substituição aos bisfosfonatos em pacientes portadores de mieloma múltiplo e doença renal (clearance de creatinina ≤60 mL/min) não-dialítica.
Referências:
- Berenson JR. Multiple myeloma: The use of osteoclast inhibitors. Uptodate. 2020.
No estudo BELLINI, qual foi o impacto da combinação de Venetoclax com o esquema Bortezomib + Dexametasona no tratamento do mieloma múltiplo recaído ou refratário?
A) Menor sobrevida livre de progressão
B) Menor incidência de infecções bacterianas
C) Maior sobrevida global
D) Maior mortalidade
MAIOR MORTALIDADE
O estudo de fase 3 BELLINI avaliou a combinação VENETOCLAX (inibidor de BCL2) ou placebo + Bortezomib e Dexametasona no tratamento de pacientes portadores de mieloma múltiplo recaído ou refratário a pelo menos 1 linha de tratamento prévio.
Foram randomizados 291 pacientes com mediana de idade de 66 anos e citogenética de alto risco em 17% dos casos.
No seguimento mediano de 28 meses, foi observada MELHOR sobrevida livre de progressão nos pacientes que receberam Venetoclax, entretanto houve em paralelo AUMENTO de mortalidade (33% no grupo intervenção versus 25% no grupo controle).
Em relação aos efeitos adversos, houve maior taxa de NEUTROPENIA no grupo tratado com Venetoclax (21% versus 8%).
Na análise de subgrupos, o grupo com melhor taxa de resposta ao uso de Venetoclax foi aquele com HIPEREXPRESSÃO de BCL2, concordante com o mecanismo de ação da droga.
Key Points:
- A combinação Venetoclax + Bortezomib + Dexametasona é efetiva para pacientes portadores de mieloma múltiplo, porém provocou aumento de mortalidade relacionada a mielotoxicidade excessiva.
- O subgrupo com melhor custo-benefício para a combinação Venetoclax + Bortezomib + Dexametasona é representado pelos pacientes com hiperexpressão de BCL2.
Referências:
- Kuma s, ET AL. Updated results from BELLINI, a phase III study of venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2019.
Qual alteração genética, apesar de caracterizar pior prognóstico, NÃO faz parte da estratificação de risco do mieloma múltiplo pelo R-ISS?
A) Ganho do 1q
B) del(17p)
C) t(4;14)
D) t(14;16)
A) Ganho do 1q
Para otimizar a performance do score de risco ISS (International Staging System) criado em 2003 para estratificação de risco no mieloma múltiplo ao diagnóstico, o International Myeloma Working Group (IMWG) propôs uma revisão em 2015 (conhecido como ISS revisado ou R-ISS).
Além dos valores de albumina e B2-microglobulina presentes na edição anterior, foi acrescentado: alterações citogenéticas de alto risco e LDH elevado.
O resultado é estratificado conforme três categorias:
- Estágio I: ISS estágio I + ausência de citogenética de alto risco + LDH normal;
- Estágio II: não preenche critério para as demais categorias.
- Estágio III: ISS estágio III + alterações citogenéticas de alto risco e/ou LDH elevado.
As alterações citogenéticas de alto risco incluídas no R-ISS são:
- t(4;14);
- t(14;16); e
- del(17p).
Essas alterações constituem, portanto, o painel mínimo recomendado para estratificação de risco no mieloma múltiplo e devem ser pesquisadas por método de iFISH (interphase fluorescent in situ hybridization), mais sensível que o cariótipo convencional.
Key Points:
- As alterações citogenéticas de alto risco incluídas no R-ISS são: t(4;14), t(14;16) e del(17p).
Referências:
- Palumbo A et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2015.
Qual alteração genética está relacionada à MAIOR sensibilidade do MIELOMA MÚLTIPLO ao tratamento com Venetoclax?
A) t(11;14)
B) Del17p13
C) t(6;14)
D) Ganho 1q
A) t(11;14)
O mieloma múltiplo com t(11;14) apresenta a MAIOR expressão de BLC2 e a MAIOR sensibilidade ao uso de Venetoclax em relação aos demais subtipos da doença.
Além disso, nos casos de mieloma múltiplo sem t(11;14), porém com alta relação da concentração BCL2/BCL2L1 (BCLxL), também se observa boa sensibilidade ao uso da droga.
Atualmente, o uso de Venetoclax no mieloma múltiplo não foi aprovado devido ao baixo índice terapêutico, já que os efeitos colaterais predominam sobre o efeito antineoplásico nos pacientes sem t(11;14).
Key Points:
- O mieloma múltiplo com t(11;14) apresenta a maior sensibilidade ao uso de Venetoclax.
Referências:
- Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition. ASH Educational. 2020.
Hemoterapia
Qual alteração genética está associada à expressão de CD20 pelo MIELOMA MÚLTIPLO?
A) Del17p13
B) t(4;14)
C) t(14;20)
D) t(11;14)
D) t(11;14)
O mieloma múltiplo com t(11;14) apresenta características morfológicas e IMUNOFENOTÍPICAS típicas, entre as quais se destaca a alta frequência de marcadores de linhagem B, como o CD20 e o CD79a, tradicionalmente ausentes em outras formas de mieloma múltiplo.
Também é frequente a AUSÊNCIA do marcador anômalo CD56, habitualmente presente no mieloma múltiplo.
Morfologicamente, pode se apresentar com diferenciação linfoplasmocítica, sendo importante o diagnóstico diferencial com linfoma linfoplasmocítico.
Pacientes portadores de mieloma múltiplo com t(11;14) são estratificados como risco STANDARD, exceto se houver alteração genética ou clínica adicional relacionada a alto risco.
Key Points:
- O mieloma múltiplo com t(11;14) tradicionalmente expressa marcadores de linhagem B, como CD20 e CD79a, e não expressa CD56.
- Pode apresentar morfologia linfoplasmocítica.
Referências:
- Gang An, et al. t(11;14) multiple myeloma: a subtype associated with distinct immunological features, immunophenotypic characteristics but divergent outcome. Leuk Res. 2013.
Homem, 58 anos, sem comorbidades, portador de mieloma múltiplo IgG Kappa, R-ISS estadio III. Realizou terapia de indução com 4 ciclos do esquema KRD (Carfilzomib, Lenalidomida e Dexametasona) e evoluiu com resposta completa. Pesquisa de DRM por citometria de fluxo em medula óssea: negativa. Neste caso, qual a conduta recomendada?
A) Encaminhar para TMO autólogo, protocolo Mel140
B) Completar total de 12 ciclos de KRD, sem TMO autólogo
C) Iniciar manutenção com Lenalidomida, sem TMO autólogo
D) Encaminhar para TMO autólogo, protocolo Mel200
D) ENCAMINHAR PARA TMO AUTÓLOGO, PROTOCOLO MEL200
O tratamento padrão atualmente recomendado para pacientes portadores de mieloma múltiplo estratificados como ALTO risco pelo Revised Multiple Myeloma International Staging System (R-ISS) é baseado em esquemas com três ou quatro drogas, incluindo:
- Inibidor de proteassoma: Bortezomib ou Carfilzomib;
- Imunomodulador: Lenalidomida ou Talidomida;
- Corticosteroide; e
- Anticorpo monoclonal anti-CD38: Daratumumab ou Isatuximab.
Nesse grupo de alto risco, o melhor prognóstico está associado à obtenção de doença residual mensurável (DRM) NEGATIVA após o tratamento de indução.
Mesmo assim, para pacientes elegíveis à terapia de alta intensidade, ainda se recomenda INTENSIFICAÇÃO com transplante de medula óssea autólogo com protocolo de condicionamento baseado em Melfalan.
No caso de pacientes jovens e sem comorbidades (sobretudo sem disfunção renal), a dose recomendada é 200 mg/m².
Em estudos comparando indução com KRD seguida de TMO autólogo versus 12 ciclos de KRD sem TMO autólogo, analisando-se o grupo específico de pacientes que alcançaram DRM negativa ao longo do tratamento, houve MAIOR probabilidade de manutenção de DRM NEGATIVA em análise após 1 ano naqueles pacientes submetidos ao transplante (manutenção de DRM negativa em 90% versus 72%).
Portanto, para pacientes jovens e elegíveis à terapia de alta intensidade, portadores de mieloma múltiplo de alto risco conforme estratificação pelo ISS-R, recomenda-se intensificação com TMO autólogo mesmo nos casos com boa resposta à terapia de indução.
Key Points:
- Pacientes portadores de mieloma múltiplo de alto risco devem ser tratados com poliquimioterapia, preferencialmente com 4 drogas;
- Recomenda-se intensificação com TMO autólogo de rotina para todos os pacientes elegíveis à terapia de alta intensidade.
Referências:
- Educational Updates in Hematology Book. 25th Congress of the European Hematology Association. 2020.
Um homem de 74 anos foi encaminhado para avaliação após o seu médico ter notado um pico monoclonal em exames laboratoriais de rotina. O paciente refere nenhum novo sintoma. Não existe dor óssea ou perda de peso não intencional. Exame fisico mostra nenhuma anormalidade. Estudos laboratoriais são os seguintes: EFP mostra pico M de 0,4 g/dL e IF mostra IgM kappa
Qual dos seguintes passos em diferenciação de células B provavelmente a população clonal desse paciente não foi submetida?
A) Recombinação com mudança de classe
B) Hipermutação somática
C) Expressão de anticorpo de superfície
D) Rearranjo VDJ
A) Recombinação com mudança de classe
Comentário:
Desenvolvimento de células B para plasmócitos ocorre na medula óssea e no centro germinativo, onde após o rearranjo VDJ e expressão de imunoglobulina de superfície se inicia o desenvolvimento de linfócitos B dependente do antígeno. Isso leva a hipermutação somática e por fim recombinação com mudança de classe. Essa recombinação resulta em uma mudança na cadeia pesada da imunoglobulina de IgM ou IgD para IgG, IgA ou IgE
Uma mulher de 64 anos se apresentou com dor óssea em região lombar e lesão lítica em L1 em exames de imagem. Não tem nenhum outro local de dor óssea. Exame físico mostra nenhuma anormalidade. Exames laboratoriais: Eletroforese de proteínas séricas mostra um pico monoclonal de 3,4 g/dL e IF mostra IgG kappa. Foi realizada avaliação medular para investigação diagnóstica. Qual das seguintes alterações citogenéticas no FISH identificaria esse paciente como doença de alto risco?
A) Amplificação de 1q
B) Del13
C) Hiperdiploidia
D) Cariótipo normal
A) Amplificação de 1q
Comentario:
O achado de amplificação de 1q no cariótipo é uma característica citogenética de alto risco e é parte do chamado “mieloma duble hit” junto da inativação do TP52. Hiperdiploidia, cariótipo normal e del13 são associados com doença de risco padrão.
Uma mulher de 62 anos de idade com mieloma múltiplo IgG kappa com cariótipo normal passa por um TMO autólogo com esquema de condicionamento com melfalano 200mg/m2 seguido de infusão de 4,5 x 106 CD34+/kg. Antes do procedimento, a paciente recebeu quimioterapia com VRD e obteve resposta completa. Três meses após o TMO, a avaliação da MO mostra aumento de plasmócitos sem paraproteína detectável. Terapia de manutenção com lenalidomida 10mg/dia é iniciada. Seis meses após o TMO, EFP mostra pico monoclonal 0,2 g/dL IgG lambda. FLC normal. Hemoglobina, creatinina e cálcio sem alterações. Avaliação da MO mostra nenhum clone anormal de plasmócitos. Em 9 meses após TMO, nova EFP mostra ainda 0,2g/dL de pico monoclonal IgG lambda. Qual dos seguintes é o passo mais apropriado para manejo desse paciente?
A) Daratumumab mensal
B) Continuar terapia atual
C) Aumentar lenalidomida para 25mg/dia
D) Repetir autoTMO
E) Reiniciar VRD
B) Continuar terapia atual
Comentário:
Esse paciente tem um mieloma IgG kappa e após o transplante é identificado um pico monoclonal IgG lambda sem evidencia de disfunção orgânica ou achados de alto risco. MGUS secundário é associado a resposta mais favorável e tratamento não deve ser mudado na sua presença.
Um homem de 72 anos com MM recaído teve progressão de doença com um pico monoclonal crescente de IgG kappa 1,8g/dL e kappa livre 350 com relação K/L 175. Ele tem sido tratado com outras 4 linhas de terapia anteriores e terapia com belantamab mafodotin é recomendado. Qual das seguintes toxicidade não hematológicas o paciente mais provavelmente vai desenvolver com essa terapia?
A) Cardiomiopatia
B) Ceratopatia
C) Miopatia
D) Neuropatia
E) Trombose
B) Ceratopatia
Comentário:
Belantamab é um anti-BCMA (B cell Maturation Antigen) conjugado com o inibidor de microtubulos mafodotin ligado. É associado com toxicidade ocular significante em aproximadamente 70% dos casos, embora geralmente seja reversível com redução de dose ou interrupção de doses. O risco trombótico é mais significante em terapia com drogas imunomodulatórias, cardiotoxicidade é mais comumcom uso de Carfilzomib e neuropatia mais comum com Bortezomib. Miopatia é comum com corticosteroides. Avaliação oftalmológica antes de iniciar belantamab mafodotin é recomendada.
Um homem de 79 anos com MM IgA kappa é avaliado por piora progressiva de dor em vértebras torácicas nas ultimas semanas. Os exames laboratoriais são os seguintes:
EFP mostra um pico monoclonal de IgA de 2,8g/dL.
Foi iniciado tratamento com Daratumumab e dexametasona. O paciente tolerou bem o tratamento e os sintomas apresentaram melhora gradual. Hoje, depois de 8 semanas de tratamento, novos exames laboratoriais mostram melhora da anemia, melhora da função renal e ausência de citopenias. Nova EFP mostra IgA kappa de 0,8g/dL e um novo pico monoclonal IgG kappa. Qual dos seguintes é o próximo passo mais adequado na terapia deste paciente?
A) Adicionar Ixazomib
B) Adicionar lenalidomida
C) Continuar terapia atual
D) Mudar para Elotuzumab
E) Mudar para Pomalidomida
C) Continuar terapia atual
Comentário:
Renhoceimento de picos monoclonais associados a terapia baseada em anticorpos.
Esse paciente teve uma boa resposta clínica com uso de Daratumumab, que reduziu a sua paraproteinemia IgA kappa. Daratumumab é um anticorpo monoclonal IgG kappa humano que tem alvo o CD38. Por ser um anticorpo IgG ele pode ser detectado na eletroforese e pode confundir a interpretação da monitorização de doença e avaliação de resposta. Nesse paciente, a adição de uma paraproteinemia IgG depois do início de Daratumumab no contexto de boa resposta não é consistente com progressão de doença e, portanto, não é necessária mudança do tratamento.
Uma mulher de 62 anos com MM IgA lambda é avaliada após progressão de doença após tratamento inicial com VRd e transplante autólogo e manutenção. Na próxima linha de tratamento, a paciente foi tratada com Dara-Kd. Tratamento com venetoclax foi planejado. Qual das alterações citogenéticas melhor prediz que o paciente vai ter uma maior probabilidade de resposta com esse agente?
A) Amplificação de 1a
B) Del13
C) Del17p
D) Hiperdiploidia
E) t(11;14)
E) t(11;14)
Comentário:
Reconhecimento de achados genéticos associados com resposta a venetoclax.
Venetoclax é associado com uma pior resposta quando avaliado em todos os pacientes com MM (ORR de aproximadamente 20%). No entanto, resposta em pacientes com t(11;14) são bem maiores, cerca de 86%, mesmo no contexto de monoterapia. Nenhuma das outras alterações citogenéticas é associada com atividade diferencial com resposta de venetoclax em pacientes com MM
Um homem de 75 anos é hospitalizado por causa de um MM IgG lambda recaído. Foi iniciado tratamento com Dara-Rd. Estudos laboratoriais mostram um pico M de 3,4 g/dL e anemia com Hb 8,4 g/dL. Oito semanas após, a concentração de Hb caiu para 6,9 g/dL. Na avaliação antes da transfusão, o banco de sangue comunicou a presença de anticorpo pan-reativo que impede transfusão compatível. Um anticorpo direcionado contra quais moléculas é mais provável de causar incompatibilidade imuno-hematológica?
A) BCMA
B) CD38
C) Duffy
D) Kell
E) Kidd
B) CD38
Comentário:
CD 38 é fracamente expressado na superfície dos eritrócitos e, portanto, tratamento com anti-CD38 pode interferir com a detecção clinicamente significante de aloanticorpos na prova cruzada. Um Coombs indireto geralmente é positivo. Nenhum dos outros antígenos eritrocitários é associado com a terapia de mieloma múltiplo. Realizar uma fenotipagem/genotipagem eritrocitária estendida antes de começar o CD38 pode reduzir a interferência e pode ajudar a encontrar bolsas compatíveis com esse paciente.
Um homem de 65 anos com história de HAS é encaminhado para avaliação após evidencia de alteração em EFP durante avaliação anual de rotina. Ele não refere queixa de dor óssea, perda de peso ou fadiga. Sem alterações no exame físico. Os exames laboratoriais mostram:
EFP mostra um pico-MO de 2,6 g/dL IgM lambda, com relação kappa/lambda 29 (acometida sobre não acometida - k 1,1 e lambda 32,8) Avaliação de SP mostra formação de Rouleaux e MO mostra 33% de plasmócitos clonais com restrição de lambda, com FISH demonstrando nenhuma alteração citogenética. RNM de corpo inteiro não mostra nenhuma lesão lítica. O paciente é diagnosticado com SMM e mantido em observação. Qual dos seguintes é o risco de progressão para MM em 2 anos?
A) 2%
B) 20%
C) 50%
D) 80%
C) 50%
Comentário:
No espectro de doença que vai de MGUS para MM existe um estágio intermediário pré-maligno assintomático, conhecido como mieloma múltiplo smouldering. Comparado com MGUS, o SMM carrega um risco significativamente maior de progressão para MM. Em 2014, o IMWG atualizou o critério diagnóstico para MM ao incluir alguns parâmetros laboratoriais ou de imagem para identificar pacientes que se beneficiariam de início de terapia apesar de permanecer assintomáticos. Esses critérios (eventos definidores de mieloma) compreendem paciente sem necessariamente apresentar lesões de órgão alvo (CRAB) e podem ser identificados pelo acrônimo SLiM (Sessenta porcento de plasmocitos clonais em MO, Light Chain - FLC > 100 e MRI com > 1 lesão). Esses eventos, apesar de não demonstrarem sintomas, traduzem um risco elevado de progressão para mieloma (aproximadamente 80%) e dessa forma esses pacientes se beneficiam de tratamento. Além disso, sem contar esses pacientes de “ultra alto risco”, existe outro modelo para predizer evolução de SMM para MM, que é a regra do 20-20-20 (Plasmocitose MO > 20% / pico M > 20g/dL / FLC > 20). Esse paciente possui os 3 fatores, levando a um risco de aproximadamente 50% de progressão em 2 anos. A letra A (2%) indica o risco de progressão de MGUS para MM e a letra B (20%) indica o risco de progressão para MM dos pacientes com SMM sem nenhum desses fatores de risco
Um homem de 73 anos é hospitalizado por causa de piora progressiva de extremidade de membros inferiores e dispneia aos esforços. ECOG 1. Exames laboratoriais mostram:
Não foi detectado pico monoclonal na EFP. Imunofixação é consistente com cadeia leve lambda. Kappa livre sérica é de 34mg/L, lambda livre é 1227 mg/L e a relação K/L é 0,03. Resultado de uma coleta de urina de 24h mostra mais de 8g de albumina. Avaliação por biópsia renal mostra deposição amilóide nos glomérulos, sem evidencia de nefropatia por cadeia leve ou deposição de cadeia leve. Espectometria de massa confirma amiloidose de cadeia leve. Troponina é 49ng/L e NT pró-BNP é 6500 ng/L. RNM cardíaca mostra evidencia de cardiomiopatia restritiva. Avaliação de MO mostra 8% de plasmócitos. Qual das seguintes é a terapia mais apropriada para este paciente.
A) Vd
B) KRd
C) Dara-VCd
D) Melfalano em altas doses e TMO autólogo
E) Rd
C) Dara-VCd
Comentários:
Embora poucas terapias sejam aprovadas para amiloidose AL, combinações baseadas em bortezomibe, particularmente ciclofosfamida, bortezomib e dexametasona (Vcd/CyBorDex) são considerados tratamento padrão de acordo com o resultado de um estudo clínico fase II. Em um estudo fase III recente randomizado (ANDROMEDA trial), pacientes recém diagnosticados com amiloidose AL (excluindo pacientes com NT-próBNP > 8500 ng/L, PAS < 90mmHg ou NYHA IIIb ou IV no rastreio) foram randomizados para 6 ciclos de VCd (sozinho ou com Dara subcutâneo) seguindo de Daratumumab monoterapia a cada 4 semanas até 24 ciclos. A adição de Daratumumab ao VCd foi associado a maiores taxas de resposta hematológica completa e atraso em lesão de órgão alvo. Opções B e E são incorretas pois drogas imunomoduladoras não são bem toleradas em pacientes com amiloidose AL. Opção B também é incorreta por causa do perfil de efeito colateral evidente do Carfilzomib, com repercussões cardíacas.
Um homem de 60 anos vem para avaliação por causa de um achado de galopatia monoclonal com pico de 1g/dL. Ele relata não apresentar neuropatia periférica ou dor óssea. No exame físico, não existem queixas de dor óssea, fraqueza ou parestesias em extremidades. Imunofixação é consistente com IgG kappa. FLC é 1,2. Sem outras alterações laboratoriais. Qual dos exames seguintes seria o mais apropriado para esse paciente nesse momento?
A) EFP urina 24h
B) Biópsia de MO
C) Concentração de imunoglobulinas séricas
D) Estudo com inventário ósseo
E) Nenhum exame adicional
E) Nenhum exame adicional
Comentário:
Objetivo da questão - Selecionar o estudo diagnóstico mais apropriado para um paciente com MGUS de baixo risco.
MGUS é um disturbio proliferativo de plasmócitos assintomático e pré-maligno com um risco de progressão para MM ou outras discrasias plasmocitárias. No entanto, a maioria dos pacientes com MGUS (75-90) não progridem para distúrbio sintomático. Pacientes com os 3 fatores de risco (não-IgG, FLC alterada, pico monoclonal > 1,5 g/dL) tem um risco de 58% de progressão em 20 anos (alto risco). Caso nenhum desses fatores estejam presentes, o risco de progressão é de 5%. Em um estudo com 1271 pacientes, a probabilidade de encontrar plasmócitos de 10% na MO em pacientes com MGUS IgG e pico monoclonal de 1,5g/dL foi < 5%. A possibilidade de encontrar lesões ósseas com pico monoclonal de 1,5g/dL foi 2,5%. Biópsia de MO e inventário ósseo podem ser evitados em pacientes com MGUS de baixo risco.
Uma mulher de 81 anos é encaminhada para avaliação por suspeita de MM. Ela tem antecedente de HAS, epilepsia pelo qual usava levetiracetam, neuropatia diabética e doença arterial coronariana. Possui FEVE de 45% no ecocardiograma. Ela usa um andador em casa, mas comparece a consulta com uma cadeira de rodas por conta de dor lombar severa. Estudos laboratoriais incluem:
Avaliação de MO mostra hipercelularidade com envolvimento de 22% de plasmócitos clonais com restrição kappa. Citometria de fluxo mostra plasmocitose de 4,4%. FISH mostra t(11;14). RNM mostra múltiplas lesões líticas na pelve e coluna. A paciente é diagnosticada com MM ISS I. Qual das seguintes é a terapia mais apropriada para esta paciente?
A) KRd
B) VCd
C) Dara-Rd
D) Rd
C) Dara-Rd
Comentário:
Objetivo da questão: Selecionar o tratamento mais apropriado para paciente recém diagnosticados com MM inelegíveis a TMO
Essa paciente é inelegível a TMO baseado na sua PS e suas comorbidades. O estudo MAIA randomizou > 700 pacientes inelegíveis a TMO para receber Rd vs Dara-Rd. Aproximadamente metade dos pacientes tinha mais de 75 anos. Tratamento foi continuado em ambos os braços até que houvesse evidencia de progressão. Pacientes no braço Dara tiveram mais taxa de resposta e melhora em sobrevida. Tratamento com VCd é incorreto por que essa paciente já possui neuropatia de base. Tratamento com KRd é incorreto por causa do efeito colateral cardiovascular evidente do Carfilzomib, especialmente em pessoas com mais de 75 anos.
(DASA 2022) Um homem de 67 anos, com mieloma múltiplo de cadeia lambda livre, apresenta progressão de doença após tratamento com bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (VRD) e TMO autólogo há 2 anos. Sua dosagem de cadeia lambda livre vinha aumentando progressivamente, com o último resultado de 29 mg/dL (normal 0,57-2,63mg/dL) e EFP normal. Hb atual caiu para 9 g/dL e surgiram novas lesões ósseas a TC, associadas a dor óssea. Começou tratamento tratamento com Isatuximab, Carfilzomib e dexametasona. A dosagem de cadeias leves livres normalizou após 1 ciclo, além de normalização da Hb e melhora das dores ósseas. Entretanto, a eletroforese de proteínas séricas identificou um pico monoclonal novo de 0,1g/dL, repetido após 30 dias com aumento para 0,3g/dL. Qual o próximo passo mais adequado para o manejo do paciente nesse momento
A) Modificar tratamento para um esquema baseado em pomalidomida por progressão de doença
B) Solicitar um PET-TC e repetir avaliação medular para verificar se há um novo clone
C) Realizar EFP com Hydrashift e imunofixação sérica
D) Encaminhar paciente para um tratamento de resgate baseado em CART ou biespecíficos, visto que o mesmo é considerado triplo refratário nesse momento
C) Realizar EFP com Hydrashift e imunofixação sérica
Comentário:
Daratumumab, Isatuximab e Elotuzumab são imunoglobulinas (IgG kappa) monologais que podem ser detectadas na EFP e imunofixação. Dessa forma, eles podem ofuscar a avaliação de resposta desses pacientes com MM IgG kappa. No caso de pacientes com outro subtipo de imunoglobulina, pode surgir um pico monoclonal discreto novo IgG kappa. O laboratório pode ser capaz de modificar o tipo de ensaio para melhor estimar o pico M nesse cenário. Existem testes específicos como o Hydrashift, que podem ser específicos para Daratumumab ou isatuximab e assim consegue-se identificar se o pico é decorrente de doença ou secundário ao uso da medicação.
(DASA 2022) Sobre mieloma múltiplo assinale a alternativa correta:
A) Nos estudos Maya (DRd vs Rd) e Alcione (Dara-VMp vs VMp) para pacientes inelegíveis ao TMO, atingir a doença residual mínima negativa trouxe ganhos significativos de sobrevida livre de progressão em comparação com aqueles que mantinham positiva independente do esquema quimioterápico realizado
B) Em pacientes elegíveis ao transplante de medula óssea o esquema Dara-VTD trouxe ganho significativo de PFS e OS em relação ao esquema VTD conforme estudo Cassiopeia
C) O esquema VTD trouxe ganho significativo de PFS e taxas de resposta em relação ao esquema VCD conforme estudo IFM2013-04
D) Nos pacientes inelegíveis ao transplante em primeira linha os esquemas com 3 drogas como DRd, VRd e IRd trouxeram ganho significativo de PFS em relação ao esquema Rd em primeira linha, com taxas de resposta superiores e ganho em qualidade de vida
D) Nos pacientes inelegíveis ao transplante em primeira linha os esquemas com 3 drogas como DRd, VRd e IRd trouxeram ganho significativo de PFS em relação ao esquema Rd em primeira linha, com taxas de resposta superiores e ganho em qualidade de vida
Comentário:
Sabe-se que em pacientes com Mieloma Múltiplo, uma doença incurável e com altas taxas de recaída no curso da doença, atingir uma resposta mais profunda está relacionada com maior PFS e OS. Por isso, objetiva-se sempre que possível consolidação e manutenção após tratamento inicial. Dessa forma, o status de DRM é estabelecido como fator prognóstico, com DRM negativa associada a maior PFS e OS (refletindo profundidade de resposta). No entanto, o uso de DRM como guia de terapia fora de trials clínicos não é validado. A letra B é incorreta pois, apesar do CASSIOPEIA mostrar beneficio de PFS com Dara-VTD, os dados do estudos foram imaturos com follow up insuficiente, sem mostrar benefício em OS (apesar de mostrar menos mortes no grupo Dara-VTD). O estudo IFM 2013-04 mostrou maiores taxas de CR e VGPR em VTD em comparação com VCD, além de menores taxas de toxicidade hematológica. A alta taxa de resposta com VTD confirma o sinergismo de atividade de um imunomodulador com Bortezomib e dexa. No entanto, o desenho do estudo avaliou até as taxas de resposta pré-TMO, e o esquema de condicionamento e manutenção pós TMO foi muito heterogêneo, a depender do centro transplantador. Dessa forma, dados de PFS e OS não foram coletados, sendo o principal viés do estudo. Portanto, é incorreto dizer que mostrou maior PFS. A letra D está incorreta pois o esquema IRd não é aprovado para tratamento de primeira linha, sendo reservado para casos R/R. O estudo que avaliou o IRd foi o TOURMALINE-MM2 (IRd vs Placebo-RD) em 705 pacientes inelegíveis a TMO em primeira linha. O IRd não atingiu aumento de PFS estatisticamente significativa em todos os subgrupos (incluindo citogenética de alto risco). Além disso, apesar de não ter sido diretamente comparado com VRd ou Dara-Rd, uma comparação de estudos (apesar das limitações dessa comparação) mostra que o benefício de PFS com IRd parece ser menor que Dara-Rd (MAIA) ou VRd (SWOG0777).
- (DASA PROVA 2023) Mulher, 67 anos, durante aula de pilates paciente notou dor torácica, devido a persistência da dor por 3 semanas procurou PS, solicitado Raio X de tórax (laudo sem alterações). Procurou ortopedista que solicitou RNM que demonstrou lesões osteolítica em corpo esternal, T1 e T2. Encaminhada para o Hematologista para investigação, que observou anemia, e proteína M em eletroforese de proteínas, segue perguntas, quanto ao caso:
Descreva os achados do esfregaço de sangue periférico (Imagem):
Gabarito: Empilhamento de hemácias, rouleaux
(DASA PROVA 2023) Mulher, 67 anos, durante aula de pilates paciente notou dor torácica, devido a persistência da dor por 3 semanas procurou PS, solicitado Raio X de tórax (laudo sem alterações). Procurou ortopedista que solicitou RNM que desmonstou lesões osteolítica em corpo esternal, T1 e T2. Encaminhada para o Hematologista para investigação, que observou anemia, e proteína M em eletroforese de proteínas. Quais os exames laboratoriais você solicitaria para esse caso?
Gabarito: Hemograma, ureia, creatinina, sódio, potássio, cálcio, albumina, DHL, b2mcg, eletroforese de proteínas sérias e urinárias, imunofixação de proteínas, cadeia leve livre, mielograma, biópsia de medula óssea, imunofenotipagem, FISH.
(DASA PROVA 2023) Mulher, 67 anos, durante aula de pilates paciente notou dor torácica, devido a persistência da dor por 3 semanas procurou PS, solicitado Raio X de tórax (laudo sem alterações). Procurou ortopedista que solicitou RNM que desmonstou lesões osteolítica em corpo esternal, T1 e T2. Encaminhada para o Hematologista para investigação, que observou anemia, e proteína M em eletroforese de proteínas. Descreva dois achados encontrados na citogenética desse paciente que o classificariam como alto risco:
Gabarito: t(4;14) / t(14;16) / t(14;20) / Del 17p / Gain 1q
(DASA PROVA 2023) Mulher, 67 anos, durante aula de pilates paciente notou dor torácica, devido a persistência da dor por 3 semanas procurou PS, solicitado Raio X de tórax (laudo sem alterações). Procurou ortopedista que solicitou RNM que desmonstou lesões osteolítica em corpo esternal, T1 e T2. Encaminhada para o Hematologista para investigação, que observou anemia, e proteína M em eletroforese de proteínas. Quais exames de imagem você solicitaria para este caso?
Gabarito: PET, RNM ou TC
(DASA PROVA 2023) Mulher, 67 anos, durante aula de pilates paciente notou dor torácica, devido a persistência da dor por 3 semanas procurou PS, solicitado Raio X de tórax (laudo sem alterações). Procurou ortopedista que solicitou RNM que desmonstou lesões osteolítica em corpo esternal, T1 e T2. Encaminhada para o Hematologista para investigação, que observou anemia, e proteína M em eletroforese de proteínas. Descreva duas opções de tratamento para essa paciente considerando ela com bom status performance
Gabarito: D-VRD, D-VTD, VRD / TMO autólogo / +/- consolidação / Manutenção Lenalidomida
(DASA PROVA 2023) Mulher, 67 anos, durante aula de pilates paciente notou dor torácica, devido a persistência da dor por 3 semanas procurou PS, solicitado Raio X de tórax (laudo sem alterações). Procurou ortopedista que solicitou RNM que desmonstou lesões osteolítica em corpo esternal, T1 e T2. Encaminhada para o Hematologista para investigação, que observou anemia, e proteína M em eletroforese de proteínas. Descreva duas opções de tratamento para ela paciente considerando ela com status performance ruim
Gabarito: DRd, VRD
(DASA PROVA 2023) Mulher, 67 anos, durante aula de pilates paciente notou dor torácica, devido a persistência da dor por 3 semanas procurou PS, solicitado Raio X de tórax (laudo sem alterações). Procurou ortopedista que solicitou RNM que desmonstou lesões osteolítica em corpo esternal, T1 e T2. Encaminhada para o Hematologista para investigação, que observou anemia, e proteína M em eletroforese de proteínas. Além do tratamento da doença, quais as terapias de suporte e medidas auxiliares que são necessárias nesse caso?
Gabarito: Zometa/Denusumab, Aciclovir, Bactrim(?), AAS (iMID), ortopedista (PI)
(HIAE 2022) Masculino, 82 anos, com antecedente de DM2 e hipotiroidismo bem controlados, apresenta história de alteração de equilíbrio há cerca de 2 anos, sem dor neuropática ou alteração de força. Refere alteração de sensibilidade em mãos (dificuldade para dar laço) e emagrecimento de 7 kg nos últimos 10 meses, sem dieta. Ao exame físico apresenta força preservada, reflexos hipoativos, aquileus abolidos. Hipoestesia distal discreta com melhora na altura joelhos. Em exames, Hb: 16 g/dL, leucócitos: 5.370 μL, neutrófilos: 4.258 μL, plaquetas: 445.000 μL, Cr: 0,87 mg/dL, EFP: pico monoglonal gama: 0,14 g/dL, imunofixação IgG Lâmbda, Kappa 16 mg/dL; Lâmbda: 10 mg/dL; relação 1,54; B2MG: 2,35 mg/L; IgG: 621 mg/dL (limite > 700), IgM e IgA normais; proteinúria: 0,15 g/24h, Bence Jones positivo; imunofixação urinária: discreto componente sugestivo de monoclonalidade Lâmbda; dosagem de B12 e ácido fólico normais, eletroneuromiografia (ENMG) com padrão desmielinizante. A respeito desse caso:
(A) Paciente apresenta 2 critérios obrigatórios (polineuropatia, desordem monoclonal), 1 critério maior (trombocitose) e 1 critério menor (endocrinopatia) para diagnóstico de síndrome de POEMS.
(B) Paciente deverá ser avaliado com relação à presença de lesões ósseas escleróticas, presente em 95% dos pacientes com síndrome de POEMS.
(C) Padrão desmielinizante na ENMG torna pouco provável o diagnóstico de síndrome de POEMS nesse caso, visto que o mais comum é o padrão axonal.
(D) Pico monoclonal Lambda torna pouco provável o diagnóstico de síndrome de POEMS nesse caso, visto que o mais comum é Kappa.
(B) Paciente deverá ser avaliado com relação à presença de lesões ósseas escleróticas, presente em 95% dos pacientes com síndrome de POEMS
Trata-se de um paciente de 82 anos com polineuropatia, com perda de sensibilidade em mão e hipestesia distal em MMII e perda de movimentos finos das mãos. A principio pensa-se talvez em polineuropatia diabética pelo antecedente descrito, mas a questão traz um bom controle glicêmico. Na investigação adicional, realizada pesquisa de EFP e cadeias leves, com evidencia de proteína monoclonal. De frente nessa situação, devemos ponderar a possibilidade de síndrome POEMS. Para o diagnóstico, é necessária a presença de dois critérios obrigatórios: Distúrbio monoclonal de proteínas + Polineuropatia.
Para fechar o diagnóstico devemos ter pelo menos um critério maior e um critério menor (vide tabela).
Dentre esses critérios maiores, encontra-se a presença de lesões osteoescleróticas no RX, TC ou PET. Essas lesões estáo presentes em virtualmente todos os pacientes com POEMS, com estudos demonstrando até 97% de incidencia, com os estudos com menores incidências sendo baseados em exames menos sensíveis (radiografia apenas) - LETRA B CORRETA.
LETRA A INCORRETA - O paciente apresenta os dois critérios obrigatórios (proteína monoclonal + polineuropatia) mas ainda é cedo para fechar o diagnóstico por não ter presença de critérios maiores ou menores. Trombocitose não é um critério diagnóstico e a endocrinopatia nos critérios exclui a presença de DM ou hipotireoidismo)
LETRA D INCORRETA - A proteína monoclonal geralmente é pequena e é detectável em IFX apenas em quase 40% dos pacientes. Menos de 10% dos pacientes tem um pico monoclonal < 2 g/dL. O tipo de cadeia leve é quase sempre LAMBDA
(HIAE 2018) Paciente de 46 anos, previamente hígido, foi investigado por queixa de parestesia e fraqueza em MMII há 6 meses, chegando a necessitar do uso de cadeira de rodas. Apresenta-se com hiperpigmentação cutânea, atrofia testicular, além da diminuição da força muscular e sensibilidade de membros inferiores, hepatomegalia e discreta esplenomegalia. Hb 18,5 g/dL, Plaquetas 620.000/mm3. Imunofixação mostrou IgA lambda de 1,6 g/dL. Exame do esqueleto mostrou lesão esclerótica na bacia.
O melhor exame para elucidar o diagnóstico deste paciente é:
(A) Pesquisa de mutação para hemocromatose familiar hereditária.
(B) Vermelho congo de tecido celular subcutâneo.
(C) Pesquisa de mutação do gene JAK-2.
(D) Fator de crescimento vascular endotelial.
(E) Citometria de fluxo.
(D) Fator de crescimento vascular endotelial
A síndrome POEMS é caracterizada pela presença de plasmocitose Monoclonal + Polineuropatia + 1 dos seguintes:
- Mieloma osteoesclerótico
- Doença de Castleman (hiperplasia linfonodal angiofolicular)
- Níveis aumentados de fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)
- Organomegalia
- Endocrinopatia
- Edema
- Alterações de pele - Skin
- Papiledema
A causa da sindrome é desconhecida, mas sabe-se que a superprodução de citadinas proinflamatorias como IL6 e VEGF tem sido implicada na sintomatologia.
Percebe-se, portanto, que dentre os sintomas apresentado pelo paciente podemos perceber: Plasmocitose IgA lambda monoclonal, polineuropatia, lesão esclerótica, alteração cutânea e organomegalias. Dessa forma, a anuncia alternativa que contempla a hipótese de POEMS é a letra D.
