NEUTROPENIAS Flashcards
Qual gene está relacionado à NEUTROPENIA CÍCLICA?
A) CSF3R
B) TINF2
C) TERC
D) ELANE
ELANE
A neutropenia cíclica é uma doença rara provocada por mutação do gene ELANE, localizado no cromossomo 19p13.3, que codifica a ELASTASE NEUTROFÍLICA, uma enzima com função de serina protease.
Tem padrão de herança AUTOSSÔMICO DOMINANTE, porém pode ocorrer de maneira esporádica.
Classicamente, os pacientes apresentam neutropenia grave e recorrente em INTERVALOS REGULARES com média de 21 dias, podendo variar entre 14 a 35 dias. Para o mesmo indivíduo, o intervalo tende a ser CONSTANTE.
Por definição, o nadir da neutropenia deve ser OBRIGATORIAMENTE < 200 neutrófilos/mm³.
Nesses períodos, é frequente a ocorrência de febre, mal estar, úlceras orais, dor de garganta e infecções em pele, vias aéreas e região perianal.
O diagnóstico é confirmado com identificação de variantes patogênicas do gene ELANE em heterozigose por método molecular (sequenciamento simples ou NGS).
Mutações nesse mesmo gene também podem provocar outra doença conhecida como NEUTROPENIA CONGÊNITA GRAVE, em que a contagem de neutrófilos é persistentemente reduzida e o prognóstico muito pior.
O tratamento é baseado no uso de G-CSF CONTINUAMENTE, com frequência semanal variável conforme a resposta. A utilização de G-CSF exclusivamente nos períodos de neutropenia deve ser evitada por ter menor eficácia.
O objetivo é manter a contagem de neutrófilos sempre maior ou igual a 500/mm³.
Key Points:
- A neutropenia cíclica é causada por mutação do gene ELANE;
- Por definição, a contagem de neutrófilos no período de nadir deve ser inferior a 200/mm³.
Uma mulher de 34 anos é encaminhado para avaliação por causa de neutropenia. Ela não tem histórico recente de infecções, perda de peso não intencional. Sudorese noturna ou febre. Ao exame físico não apresenta alterações. Exames laboratoriais são os seguintes:
Um polimorfismo em qual dos seguintes genes é o mais provável de ser encontrado neste paciente?
A) ACKR1
B) DKC1
C) FANCD
D) GATA2
E) TERT
A) ACKR1
Comentário:
Objetivo da questão - Reconhecer neutropenia constitucional benigna
A apresentação dessa paciente é mais consistente com neutropenia constitucional benigna por conta da ausência de infecções significativas, anormalidades associadas ao exame físico e ESP sem alterações. Neutropenia benigna constitucional é associada com polimorfismos no gene ACKR1, também associada com perda do antígeno Duffy nos eritrócitos. GATA2 é associado com linfopenia B, monocitopenia e distúrbios mieloides. FANCB é associado com anemia de Fanconi. DKC1 é associado com diskeratosis congênita, assim como TERT.
Reference
Rappaport N, Simon AJ, Amariglio N, Rechavi G. The Duffy antigen receptor for chemokines, ACKR1,—‘Jeanne DARC’ of benign neutropenia. Br J Haematol. 2019;184(4):497-507.
Um homem de 24 anos é trazido para a emergência após ser atingido por um carro enquanto andava de bicicleta. Exame físico mostra fratura aberta no úmero D e clavícula, com necessidade de cirurgia. A FC é de 125bpm. Sem outras alterações em sinais vitais. Ele recebeu 2mg sw morfina EV e 1L de cristalóides. Duas horas após, exames laboratoriais são os seguintes:
Qual das seguintes é a melhor explicação para a neutrofilia desse paciente?
A) Desidratação
B) Desmarginalização dos neutrófilos das paredes dos vasos
C) Aumento de produção de neutrófilos pela MO
D) LMC previamente não diagnosticada
E) Sepse
B) Desmarginalização dos neutrófilos das paredes dos vasos
Comentário:
Dor e estresse severo associado com lesões traumáticas estimulam liberação de adrenalina e noradrenalina, além de outros hormônios adrenérgico, resultando em desmarginalização do pool de neutrófilos que estão fracamente aderidos ao endotélio vascular dentro de minutos a horas. Apesar de estresse crônico e inflamação puderem eventualmente aumentar a produção de neutrófilos pela MO, o tempo necessário geralmente é na escala de dias e não minutos a horas. LMC é um disturbio raro e é caracterizado também pela circulação de formas mais jovens e imaturas, além de basofilia. Sepse pouco provavelmente seria desenvolvida dentro de horas de uma lesão de partes moles com fratura óssea. A ureia e creatinina normais podem ajudar na diferenciação de um quadro de desidratação como causa de neutrofilia.
- Um homem de 66 anos é trazido ao PS com dor abdominal. Duas semanas atras ela tinha sido vista por um médico com sintomas de hipertireoidismo, com TSH suprimido e nódulo de tireoide de 2cm. Foi prescrito metimazol para controle de sintomas antes de uma cirurgia. Algumas semanas após ela foi novamente ao PS por dor oral e dor de garganta com ulcerações. Depois começou uma história de dois duas de febres, calafrios e dor abdominal grave que levou a sua apresentação atual no PS. Ela tem antecedente de LES com controle no momento. Nos últimos 10 anos ela vinha tomando atenolol por HAS. No exame físico não tem alterações cutânea. Múltiplas ulcerações orais e edema faríngeo são notados. Na palpação abdominal, rigidez difusa que é mais notadano quadrante abdominal inferior D. RHA apresentam-se diminuídos. Notada hepatoesplenomegalia.
Qual das seguintes causas é a mais comum pela neutropenia do paciente?
A) Anemia aplásica adquirida
B) Atenolol
C) Hipertireoidismo
D) Metimazol
E) LES
D) Metimazol
Comentário:
Muitas medicações estão relacionadas a agranulocitose idiossincrasia grav, embora um número muito pequeno de medicações está associada na maioria dos casos. Dentre essas medicações podem estar: Metimazol, Clozapina, Dapsona, Dipirona, Penicilina, Procainamida, Propiltiuracil, Rituximab e Sulfassalazina. O intervalo entre a administração e a agranulocitose é tipicamente de 3 meses de iniciar uma nova medicação. Portanto, nesse paciente, metimazol é mais provável de ter sido a causa do que o atenolol em termos de cinética. O diagnóstico de uma anemia aplástica adquirida é improvável pela Hb e plaquetas normais. Hipertireoidismo pode ser associado com neutropenia leve, mas não agranulocitose. LES pode ser associado com neutropenia leve a moderada, mas geralmente não agranulocitose, particularmente na ausência de outros achados que indiquem atividade de doença.
Uma mulher de 23 anos com história de neutropenia de longa data é avaliada por causa de distrai e ulceras orais recorrentes há 2 semanas. Com 3 meses de idade ela teve pneumonia com neutropenia de 20 e permaneceu com neutropenia apesar de hemoglobina e plaquetas normais. Tratamento com G-CSF foi iniciado e apresentou aumento de neutrofilos par > 500 sem mais apresentar infecções ameaçadoras vida. Hoje apresenta menstruação importante com anemia ferropriva tratada com sucesso com ferro VO e ACO. Ela vem usando Bactrim após início da disuria. Ela não esquece de administrar as doses de G-CSF.
Qual dos seguintes é o próximo passo mais adequado no manejo desse paciente?
A) Descontinuar bactrim
B) Dobrar dose de G-CSF
C) Obter contagem de neutrofilos 2x por semana por 4 semanas
D) Realizar estudo medular e painel de mutações mieloides
E) Reiniciar reposição de ferro VO
Objetivo: Reconhecer o risco de neoplasias mieloides secundárias em pacientes com neutropenia congênita
Comentário:
O histórico da paciente é consistente com neutropenia congênita grave devido a uma mutação autossômica dominante no gene ELANE, que codifica elastase. O tratamento com G-CSF cronicamente é eficaz em elevar contagem de neutrofilos e prevenir infecções nesses pacientes. No entanto, entre 20-25% dos pacientes eventualmente desenvolvem LMA associada a mutações adquiridas no gene receptor de G-CSF (CSF3R) ou RUNX1. A presença de pancitopenia e blastos circulantes é um sinal dessa evolução e o próximo passo deve ser um estudo medular para avaliar LMA em conjunto com rastreio de furacões somáticas em RUNX1, CSF3R ou outros genes de malignidade mieloides atraves de um painel de mutações mieloides. Alguns pacientes com neutropenia congênita grave podem apresentar aumento de doses de G-CSF para manter uma contagem de neutrofilos adequada, mas isso é um sinal de mal prognostico e pode predizer progressão para LMA. No contexto de anemia e trombocitopenia, em conjunto com a neutropenia grave, aumentar a dose de G-CSF sem antes examinar a MO para progressão em LMA é inapropriado (B INCORRETA). Anemia ferropriva recorrente ou anticorpos contra G-CSF não explicariam a plaquetopenia e nem VCM elevado (E INCORRETA). Pancitopenia dentro de 24h do início do Bactrim é muito rápido para atribuir a droga (A INCORRETA). Embora mutações do gene ELANE possam estar associadas com neutropenia ciclica além da neutropenia congênita grave, os pacientes com mutações específicas se apresentam ou com um ou com outro fenótipo (C INCORRETA)
(HIAE 2018) Neutropenia é caracterizada por número de neutrófilos absolutos < 1500. É INCORRETO afirmar:
(A) Na neutropenia crônica isolada no adulto, não se deve investigar em LGL − leucemia linfocítica granular, uma vez que a neutropenia crônica isolada é um achado incomum nesta patologia.
(B) Neutropenia geralmente não é clinicamente significante quando neutrófilos estão > 500células/uL.
(C) Risco de infecções graves ou oportunistas está associado com neutrófilos < 200células/uL.
(D) Adultos com neutropenia autoimune/idiopatica tendem a não apresentar infecções graves mesmo com neutrófilos muito baixos.
(E) Na investigação de neutropenia crônica, a mensuração da presença de anticorpos contra granulócitos tem pouco ou nenhum valor diagnostico.
(A) Na neutropenia crônica isolada no adulto, não se deve investigar em LGL − leucemia linfocítica granular, uma vez que a neutropenia crônica isolada é um achado incomum nesta patologia.
LETRA A - INCORRETO
LGL é uma doença clonal de linfócitos grandes granulares caracterizado por presença dessas células em SP, infiltração de MO, esplenomegalia e citopenia. Dentre as citopenias, a mais comum é a neutropenia.
LGL é uma neoplasia linfoide caracterizada por linfócitos grandes e com grânulos azurófilos contendo hidrolises.
Maioria dos pacientes com LGL se apresentam com sintomas relacionados a neutropenia (84%), com febre e infecções em 20-40% dos casos. Aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentam-se assintomáticos, com neutropenia em exames de rotina. A neutropenia desses pacientes apresenta-se de forma crônica, sendo sim um diagnóstico diferencial nessa ocasião.
LETRA B/C/D CORRETAS
Disturbios da produção de neutrófilos e sua liberação da MO trazem um risco consideravelmente maior de infecção bacterianas e fúngicas e bacterianas do que causas de neutropenia associadas a destruição periférica com MO normal. O risco de infecções em distúrbios de produção na MO geralmente acontecem com contagens 200-500.
LETRA E CORRETA
Em algumas situações podem surgir anticorpos contra alguns antígenos neutrofílicos, podendo levar a neutropenia.
No entanto, a identificação desses anticorpos não contribui muito para o diagnóstico e manejo dos pacientes adultos. Além disso, a avaliação de doenças autoimunes sistêmicas não requerem identificação de anticorpos anti-neutrófilos. A situação que essa identificação pode ser útil é nos pacientes com suspeita de neutropenia aloimune neonatal.
