LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Flashcards
Qual o imunofenótipo típico da leucemia linfoblástica de células B com t(1;19)/TCF3-PBX1?
A) B maduro
B) Pré-B
C) Pró-B
D) B comum
PRÉ-B
A t(1;19)(q23;p13.3) produz o gene de fusão TCF3-PBX1 e define uma entidade específica de leucemia linfoblástica de células B com alteração genética recorrente.
Ocorre em cerca de 6% dos casos de LLA B na infância, mas é rara na idade adulta.
O gene TCF3 está localizado no cromossomo 19 e também é conhecido como E2A.
A LLA com t(1;19)/TCF3-PBX1 tipicamente se apresenta com o imunofenótipo PRÉ-B, definido pela presença de cIgM (imunoglobulina intracitoplasmática) na ausência de imunoglobulina de superfície.
O marcador CD10 é frequentemente expresso.
Antigamente, a t(1;19) era associada a mau prognóstico. Entretanto, com os esquemas de quimioterapia intensiva modernos, o risco é considerado STANDARD.
Na recaída, existe risco aumentado de infiltração de sistema nervoso central.
Key Points:
- A LLA B com t(1;19)/TCF3-PBX1 tipicamente apresenta imunofenótipo pré-B.
Qual subtipo de leucemia linfoblástica B está associado à EOSINOFILIA?
A) t(9;22)/BCR-ABL1
B) t(12;21)/ETV6-RUNX1
C) Hipodiploidia
D) t(5;14)/IL3-IGH
D) t(5;14)/IL3-IGH
A leucemia linfoblástica B com t(5;14)(q31.1;q32.1) apresenta uma translocação entre o gene da IL3 e o gene da IGH.
A IL3 tem efeito proliferativo sobre todas as linhagens da medula óssea, sendo denominada multi-CSF.
Entretanto, os eosinófilos são especialmente sensíveis ao efeito da IL3 e o aumento desta citocina provoca frequentemente EOSINOFILIA.
Nesses casos, a apresentação clínica pode ser atípica, com eosinofilia assintomática e pequena quantidade de blastos em circulação.
O risco deve ser considerado standard e não há necessidade de consolidação do tratamento com TMO alogênico se não houverem fatores de risco adicionais.
Key Points:
- A LLA B com t(5;14)/IL3-IGH está associada a eosinofilia.
Homem, 23 anos, portador de leucemia linfoblástica de células B, risco standard, em tratamento conforme o protocolo CALGB 10403 para adolescentes e adultos jovens. No ciclo atual, deve receber Metotrexato em altas doses e PEG-Asparaginase. Neste caso, qual a melhor ORDEM para administração dessas drogas?
A) Deve-se evitar administrar Metotrexato e PEG-Asparaginase no mesmo ciclo
B) Preferencialmente, o Metotrexato deve preceder a PEG-Asparaginase
C) Preferencialmente, a PEG-Asparaginase deve preceder o Metotrexato
D) Não existe ordem preferencial para administração dessas drogas
B) PREFERENCIALMENTE O MTX DEVE PRECEDER A PEG
O Metotrexato é um antagonista de folato que foi introduzido pela primeira vez em 1948 especificamente para o tratamento da leucemia linfoblástica de células B e ainda faz parte da maioria dos esquemas baseados em quimioterapia convencional.
Uma vantagem dos protocolos com altas doses de Metotrexato (≥500 mg/m², sendo geralmente ≥1000 mg/m²) é a capacidade de penetração no sistema nervoso central, contribuindo para a profilaxia de acometimento leptomeníngeo.
Para entrar nas células, o Metotrexato depende da ação do transportador natural de folato, que realiza TRANSPORTE ATIVO e pode ser saturado.
Mesmo assim, DOSES ELEVADAS de Metotrexato podem penetrar na célula por meio de DIFUSÃO PASSIVA, ainda que o transporte ativo seja predominante.
Após entrar na célula, o Metotrexato sofre um processo de POLIGLUTAMIZAÇÃO (assim como os folatos normais), garantindo sua permanência no citoplasma.
Esse processo exige pelo menos 6 horas de nível sérico elevado para ocorrer adequadamente, motivo pelo qual a infusão de Metotrexato em altas doses deve ter duração entre 4 e 24 horas, variando conforme o protocolo específico.
O uso sequencial de Metotrexato seguido de Asparaginase (nativa ou peguilada) possui efeito SINÉRGICO por mecanismos desconhecidos.
Já o inverso NÃO é recomendado, havendo evidências in vitro de que a administração da Asparaginase atenua o efeito terapêutico do Metotrexato.
Acredita-se que isso ocorra devido à REDUÇÃO da SÍNTESE PROTEICA promovida pela Asparaginase, o que prejudica o transporte ativo do Metotrexato para o interior da célula e reduz o processo de poliglutamização.
Raros protocolos, entretanto, como o Dana-Farber ALL Protocol, administram PEG-asparaginase antes do Metotrexato, sem evidência de prejuízo terapêutico.
Key Points:
- O Metotrexato depende de transporte ativo para entrar na célula e deve ser submetido a poliglutamização para permanecer no citoplasma;
- O uso de PEG-Asparaginase interfere na síntese proteica e pode prejudicar o efeito do Metotrexato, motivo pelo qual a maioria dos esquemas recomenda sua administração após o Metotrexato.
Referências:
- Buaboonnam J, et al. Sequential Administration of Methotrexate and Asparaginase in Relapsed or Refractory Pediatric Acute Myeloid Leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2013.
- LaCasce AS, et al. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate. Uptodate. 2020.
Menino, 13 anos, diagnosticado com leucemia linfoblástica de células B. Hb 8,4 g/dl, GB 5.000/mm³, Neu 400/mm³ e Plq 32 mil/mm³. Mielograma identificou a presença de 98% de blastos. Foi realizado FISH para pesquisa da t(12;21)/ETV6-RUNX1 (mostrado abaixo). Neste caso, qual a melhor classificação e estratificação de risco da doença?
A) LLA B com hiperdiploidia, risco standard
B) LLA com mutação germinativa do RUNX1, alto risco
C) LLA B com t(12;21)/ETV6-RUNX1, risco standard
D) LLA B com iAMP21, alto risco
D) LLAB COM iAMP21, ALTO RISCO
A leucemia linfoblástica de células B com iAMP21 (intrachromosomal Amplification of Chromosome 21) é uma leucemia linfoide caracterizada pela amplificação de uma porção do cromossomo 21 e geralmente é detectada inadvertidamente por meio do FISH realizado na intenção de pesquisar a t(12;21)/ETV6-RUNX1, que é muito mais frequente.
Nesse caso, a sonda para RUNX1 revela incidentalmente a presença de 5 ou mais cópias do gene na mesma CÉLULA ou 3 ou mais cópias do gene no mesmo CROMOSSOMO.
É importante observar que, apesar do RUNX1 estar envolvido na região crítica amplificada, ele NÃO contribui para a patogênese da doença.
Essa leucemia representa cerca de 2% dos casos de LLA B, é mais comum em criancas mais velhas e se manifesta com baixa contagem de glóbulos brancos ao diagnóstico.
Indivíduos com um tipo raro de translocação cromossômica constitucional (Robertsoniana), identificada como rob(15;21)(q10;q10), tem risco AUMENTADO de desenvolver esse tipo de leucemia.
Não há nenhuma especificidade morfológica ou imunofenotípica.
O prognóstico se assemelha a outras formas de LLA B de ALTO risco e o maior problema ocorre quando essa alteração molecular NÃO é identificada e o paciente é tratado inadequadamente como risco standard.
Key Points:
- A leucemia linfoblástica de células B com iAMP21 é uma variante rara típica de crianças mais velhas;
- A melhor forma de identificá-la na avaliação de rotina é através da pesquisa da t(12;21)/ETV6-RUNX1 por FISH, que é capaz de demonstrar amplificação do RUNX1 no cromossomo 21.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
(DASA PROVA 2023) Um paciente masculino, 42 anos, comparece ao Pronto Socorro com queixa de astenia e sangramento cutaneomucoso. Hemograma realizado na admissão com Hb 8,0g/dL, VCM 96, leucócitos 32.000/uL, neutrófilos 1.200/uL, linfócitos 3.900/uL, 80% de blastos e plaquetas 15.000/uL. Realizado citometria de fluxo e imunofenotipagem de medula óssea com presença de 85% de células de médio tamanho, com baixa complexidade interna, CD45+ com o seguinte perfil: CD19+, CD 22+, TdT+, HLA-DR+, CD38+, CD20+, CD3-, CD10-, Ig citop-, MPO-, CD13+. Qual diagnostico e classificação
Leucemia Linfoide Aguda pró B
(DASA PROVA 2023) Um paciente masculino, 42 anos, comparece ao Pronto Socorro com queixa de astenia e sangramento cutaneomucoso. Hemograma realizado na admissão com Hb 8,0g/dL, VCM 96, leucócitos 32.000/uL, neutrófilos 1.200/uL, linfócitos 3.900/uL, 80% de blastos e plaquetas 15.000/uL. Realizado citometria de fluxo e imunofenotipagem de medula óssea com presença de 85% de células de médio tamanho, com baixa complexidade interna, CD45+ com o seguinte perfil: CD19+, CD 22+, TdT+, HLA-DR+, CD38+, CD20+, CD3-, CD10-, Ig citop-, MPO-, CD13+. Qual tratamento em primeira linha e consolidação mais adequado para o caso em questão?
Primeira linha: induçao com GRAALL e consolidaçao com TMO Alogenico
(DASA PROVA 2023) Um paciente masculino, 42 anos, comparece ao Pronto Socorro com queixa de astenia e sangramento cutaneomucoso. Hemograma realizado na admissão com Hb 8,0g/dL, VCM 96, leucócitos 32.000/uL, neutrófilos 1.200/uL, linfócitos 3.900/uL, 80% de blastos e plaquetas 15.000/uL. Realizado citometria de fluxo e imunofenotipagem de medula óssea com presença de 85% de células de médio tamanho, com baixa complexidade interna, CD45+ com o seguinte perfil: CD19+, CD 22+, TdT+, HLA-DR+, CD38+, CD20+, CD3-, CD10-, Ig citop-, MPO-, CD13+. Caso paciente apresente refratariedade ao tratamento inicial , indique sua terapia de segunda linha e justifique?
Blina ou inotuzumabe como ponte pra TMO Alo / Cart
(HIAE 2021) Em relação à leucemia linfoblástica de células T (LLA-T), é CORRETO:
(A) Pela alta taxa de refratariedade dessa doença, o uso em primeira linha de tratamento com Cart-cell deve ser uma opção.
(B) Pacientes com doença DRM positiva no final da indução devem seguir imediatamente para o transplante de medula óssea alogênico.
(C) É curável para grande parte das crianças, adolescentes e adultos jovens com regimes de quimioterapia de primeira linha como o BFM, associado à nelarabina.
(D) Aproximadamente 10% dos pacientes adultos terão doença residual mínima (DRM) positiva após a indução e consolidação com protocolo de quimioterapia padrão.
(E) O uso de daratumumabe na LLA-T demonstrou respostas prolongadas e está padronizado como terapia de resgate.
(C) É curável para grande parte das crianças, adolescentes e adultos jovens com regimes de quimioterapia de primeira linha como o BFM, associado à nelarabina
A LLA-T representa aproximadamente 12-15% dos casos de LLA recen diagnosticados em pacientes pediátricos. Embora historicamente os desfechos sejam inferiores ao de pacientes com LLA-B, com os recentes avanços no tratamento, houve em EFS e OS. A cura, no entanto, só é atingida as custas de elevada toxicidade com terapia mais intensiva.
LETRA A - INCORRETA:
Apesar de possuir altas taxas de remissão com a terapia inicial, muito pacientes acabam recaindo, indicando que muitos deles ainda tenham alguma doença residual.
Pacientes com LLA-T são tipicamente tratados de acordo com o risco e com esquema de poliquimioterapia. O preditor de desfechos mais significante é a DRM, e muitas vezes ela é usada como guia para manejar o tratamento.
Dessa forma, apesar do elevado risco de recaída, o tratamento indicado ainda é quimioterapia de primeira linha e consolidação com TMO em pacientes de maior risco, sempre avaliando a necessidade de aprofundar ainda mais a resposta antes do TMO através da DRM.
O CAR-T é uma forma de imunoterapia autólogo que pode ser direcionada contra antígenos B e pode ser usado em pacientes com LLA B. Dois exemplos são Tisagenlecleucel e Brexucabtagene (CD19).
LETRA B - INCORRETA:
A presença de DRM após a indução é um importante fator de prognostico negativo, sendo possivelmente necessário transplante para controle de doença.
No entanto, na população de AYA, os pacientes tem alta taxa de remissão com esquemas de indução pediátricos, com alta PFS e OS. Nesse cenário, a indicação para transplante nessa população vem diminuindo. Persistência de DRM positiva (10-3 ou 10-4) pós CONSOLIDAÇÃO permanece como uma das indicações para TMO. Ou seja, DRM positivo pós indução por si só não é uma indicação. Outra indicação poderia ser em pacientes de doença de muito alto risco.
*LETRA C - CORRETA:
Crianças, adolescentes e adultos jovens (AYA) compreendem maioria dos pacientes com LLA-T. Historicamente, desfecho de população AYA com LLA-T sempre foi ruim, inferior a LLA-B. No entanto, com terapia intensiva moderna, baseada em esquemas pediátricos de alta intensidade, o prognóstico desses pacientes melhorou bastante, com a maioria das crianças curadas, sem necessidade de transplante.
Os melhores desfechos publicados para AYA com LLA-T foram no estudo do COG AALL0434, no braço MTX capizzi e Nelarabina.
LETRA E - INCORRETO:
Daratumumab e Isatuximab, anti-CD38, são amplamente usados em MM. Modelos pré-clínicos e relatos de casos demonstram alguma eficácia em LLA-T. Baseado nisso, um estudo fase II está sendo realizado em pacientes com LLA-T R/R. Portanto, não é um tratamento padrão.
(HIAE 2021) Em relação ao uso de blinatumomab no tratamento da LLA, é correto:
(A) Há benefício nos pacientes em primeira remissão com doença residual mínima persistente, e quando atinge resposta completa evita-se a realização de transplante de medula óssea alogênico.
(B) Tem indicação como monoterapia em adultos recaídos/refratários Ph−, CD19+.
(C) A síndrome de citocinas está relacionada à elevação da IL 6/10 e independe da quantidade de doença.
(D) A profilaxia com defibrotide é mandatória nos pacientes, principalmente após transplante de medula óssea, pelo alto risco de doença veno-oclusiva.
(E) Mesmo na doença recaída CD19− pode ser usado com grande eficácia.
(B) Tem indicação como monoterapia em adultos recaídos/refratários Ph−, CD19+
Blina é um BiTE direcionado contra CD19 no blasto da LLA e com o CD3 nas células T citotóxicas. É uma medicação aprovada para LLAB R/R.
LETRA A - INCORRETA:
O Blina é uma medicação utilizada como resgate de pacientes com LLA R/R, para obtenção de CR, com tentativa de negativas DRM e prosseguir para consolidação com TMO. Dessa forma, o Blina é utilizado como uma PONTE para TMO. Por isso, mesmo atingindo CR com Blina, ainda sim indica-se TMO.
LETRA C - INCORRETA:
A Síndrome de liberação de citadinas é uma condição potencialmente fatal caracterizada por resposta sistema com liberação de citadinas (tempestade de citocinas) que ocorre em resposta a imunoterapia. As citadinas envolvidas incluem:
- IL1
- IL6
- IL8
- IL10
- IL15
- TNF-a
- Proteina proinflamatória de macrofagos
Sabe-se que uma alta carga tumoral e imunossupressão profunda de hematopoiese aumenta o risco de CRS. Não existe uma definição universal de alta carga tumoral em pacientes com LLA, mas alguns trial descreveram como uma porcentagem de blastos > 50%,
LETRA D - INCORRETA::
O BiTE relacionado com VOD é classicamente o Inotuzumab por conta da Ozogamicina, anticorpo ligado a caliqueamicina. Ainda assim, não é indicado defibrotide profilático.
LETRA E - INCORRETA:
Não faz sentido usar Blina em pacientes com CD19-, pois o mecanismo envolve esse marcador para os linfócitos T citotóxicos encontrarem os blastos CD19+.
(HIAE 2018) Paciente de 25 anos, previamente hígida, tem diagnóstico de LLA B Ph+. Foi tratada com Hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato e citarabina) associado a imatnib. Teve como complicações neutropenia febril sem foco determinado e diabetes induzido pelo uso de corticoesteróide. Atingiu remissão molecular após término do tratamento. Dispõe de um irmão HLA-compatível.
A melhor conduta a partir de então é:
(A) Manutenção com dasatinib.
(B) Manutenção com metotrexate, 6-mercaptopurina, prednisona e imatnib.
(C) TMO autólogo.
(D) TMO alogênico mieloablativo.
(E) Manutenção com imatinib e TMO alogênico mieloablativo somente em caso de recidiva.
(D) TMO alogênico mieloablativo.
Trata-se de um paciente jovem com diagnóstico recente de LLA Ph+. Esse subgrupo de pacientes com LLA é historicamente associado a pior prognóstico (alto risco), com incidencia maior proporcional com a idade (> 50% dos pacientes com mais de 60 anos). No entanto, a introdução dos ITK ao esquema de tratamento mudou o desfecho desse tipo de leucemia, pelo menos a curto prazo. A presença do BCR::ABL1 permite tratamento com drogas alvo (ITK) e esquemas de indução que contenham essa medicação são recomendados baseados em maiores taxas de resposta e OS com pouco acréscimo de toxicidade (taxas de CR > 90%). Não existem estudos randomizamos comparando essas abordagens, mas comparando com controles históricos a taxa de CR é maior (antes de ITK 60-70%). No entanto, apesar de ser um componente chave dos esquemas de indução, não é suficiente isoladamente para atingir respostas profundas, sendo necessário associar a algum esqueleto de QT para indução.
O tratamento com ITK deve ser iniciado após o diagnóstico e mantido durante a indução e manejo pós indução, inclusive sendo indicada manutenção de longo prazo.
No entanto, apesar de boas respostas e taxas de remissão com ITK em primeira linha, eventualmente esses pacientes vão apresentar recaída. Dessa forma, o indicado é realização de tratamento consolidativo/manutenção para manter respostas profundas e remissões duradouras.
No caso de pacientes candidatos a TMO com RC molecular (>MR 4.5; BCR::ABL1 < 0,0032 IS) e candidatos a TMO, o mais indicado (apesar de não haver estudos randomizados), é proceder para TMO na primeira CR1. Considera-se que o risco de recaída (cerca de 25% se não realizado TMO) supera o risco de toxicidade e TRM nesses pacientes. Esse seria o caso da paciente em questão, portanto LETRA D CORRETA.
Durante o período de TMO até enxertia geralmente o paciente é mantido sem ITK.
O TMO autologo tem um papel limitado no tratamento consolidativo de LLA Ph+, podendo ser considerado em pacientes com DRM negativa que não são considerados para TMO alo (LETRA C INCORRETA)
A terapia de manutenção consiste em tratamento prolongado com ITK, com ou sem quimioterapia e é indicado para pacientes que permanecem em remissão após TERMINAR A CONSOLIDAÇÃO. LETRAS A, B e E INCORRETAS
(ASCO 2019) Homem de 55 anos com alteração de hemograma. Ele não tem outras comorbidades e queixa-se apenas de fadiga. Ao exame fisico não tem alterações. O hemograma tem:
- Hb 7
- Leuco 50.000 (82% blastos)
- Plaq 55.000
Avaliação medular inclui achados compatíveis com LLA. Citogenética com evidencia de t(9;22). Qual seria o tratamento mais adequado a esse paciente?
(A) Multi-QT seguido de manutenção com ITK como imatinib
(B) Tratamento com ITK como Ponatinib apenas
(C) Multi-QT + ITK como dasatinib seguido de consideração para TMO alogênico
(D) Multi-QT seguido de tisagenlecleucel
(C) Multi-QT + ITK como dasatinib seguido de consideração para TMO alogênico
Trata-se de um paciente com LLA Ph+, 55 anos e sem comorbidades. Essa doença, pela presença o BCR::ABL1 é caracterizada como alto risco e traduz um prognóstico mais reservado. Ao mesmo tempo que apresenta esse comportamento mais agressivo, permite o tratamento com drogas alvo com ITK, sendo possível atingir boas taxas de resposta com QT intensiva + ITK após um período de citorredução com corticoterapia, além de terapia guiada para SNC. Independente da indução proposta, esses pacientes, se elegíveis, tem indicação para realizar terapia consolidativo com transplante alogênico, sendo essa a unica terapia potencialmente curativa e com possibilidade de reduzir riscos de recaída, principalmente guiado pela DRM.
CAR-T é um tratamento indicado para LLA no contexto de R/T. O tisagenlecleucel foi o primeiro aprovado para LLA, através do estudo fase 2 ELIANA em população pediátrica.
REFERENCIA
NCCN Guidelines.
Ravandi F. How | treat Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2019;133(2):130-136.
(ASCO 2019) Homem previamente hígido de 32 anos se apresenta ao PS com fadiga e palidez. Ao exame físico apresentava linfadenopatia difusa envolvendo região cervical, axilar e inguinal. O baço era palpável 4cm abaixo do RCE. O seu hemograma mostra:
- Hb 5,7
- Leuco 48.000
- Plaq 5.000
IFSP mostra células CD10, CD19, CD22 e TdT. Cariótipo mostra hiperdiploidia.
Foi iniciado tratamento com esquema pediátrico baseado no CALGB 10403, tendo tolerado bem o protocolo.
Após a consolidação proposta, foi realizada uma nova avaliação da MO com citometria de fluxo e DRM negativa.
Qual é o próximo passo mais adequado?
(A) Consolidação com Blinatumumab
(B) Continuar o curso de consolidação/intensificação proposto e follow up com terapia de manutenção
(C) Encaminhar para consideração de TMO alogênico
(D) Encaminhar para um trial clinico usando CAR-T
(B) Continuar o curso de consolidação/intensificação proposto e follow up com terapia de manutenção
Paciente jovem, sem citogenética de alto risco (hiperdiploidia), tratado com regime pediátrico e atingindo DRM negativa após a consolidação.
Atualmente, a DRM se tornou o principal indicador de prognóstico em pacientes com LLA B, sendo importante critério entre escolha da indicação de TMO em adultos com LLA tratados com esquemas pediátricos (exceção para Ph+ que tem indicação de TMO em todos os casos).
Pacientes adultos jovens, bons responderes a esquemas pediátricos com DRM negativa ao fim da consolidação pode ser tratados sem TMO em CR1. Ao contrário, mesmo que pacientes classificados como risco standard que se apresentem com DRM positiva ao final da consolidação, o TMO deve ser considerado.
Portanto, o paciente em questão tolerou bem o tratamento, sem outros critérios de alto risco citogenética e molecular, sem interrupções do protocolo e se apresentando com DRM negativa deve manter o tratamento atual, sem indicação de mudar terapia.
REFERENCIA
Curran, E. and W. Stock, How | treat acute lymphoblastic leukemia in older adolescents and young adults. Blood, 2015. 125(24): p. 3702-10
Quais as características citogeneticas e moleculares de alto risco em pacientes com LLA B?
- t(9;22) / BCR::ABL1
- t(4;11)
- Low hipodiploidia
- Cariotipo complexo
- Ph-like LLA
- DRM positiva principal indicador
