QUIMIOTERÁPICOS Flashcards
Qual dos quimioterápicos abaixo tem MAIOR efeito IMUNOSSUPRESSOR?
A) Ciclofosfamida
B) Etoposídeo
C) Citarabina
D) Fludarabina
FLUDARABINA
Os análogos de nucleosídeo de PURINA, como a Fludarabina e a Cladribina, são drogas extremamente LINFOTÓXICAS e possuem efeito IMUNOSSUPRESSOR importante.
Estão associadas a altas taxas de reativação viral e infecções oportunistas, incluindo PNEUMOCISTOSE.
Após o tratamento, é frequente LINFOPENIA prolongada.
Recomenda-se, portanto, profilaxia com Aciclovir e Bactrim durante todo o período de tratamento e por período adicional de pelo menos 6 meses.
Nesse período, também existe risco aumentado de doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão, sendo indicado o uso de hemocomponentes IRRADIADOS.
Por suas propriedades imunossupressoras, a Fludarabina frequentemente faz parte de regimes de condicionamento de INTENSIDADE REDUZIDA no transplante de medula óssea alogênico.
Qual o alvo de ação do agente BH3-mimético Venetoclax?
A) BCL2
B) TP53
C) MDM2
D) IDH1
O Venetoclax é uma droga oral da classe dos BH3-miméticos que se liga à molécula anti-apoptótica BCL2 e INIBE sua função.
Está atualmente APROVADO para tratamento de leucemia linfoide crônica e leucemia mieloide aguda.
Apesar disso, também possui efeito terapêutico em outras doenças, como o linfoma de células do manto.
Na LLC, deve ser utilizado nos seguintes casos que tenham INDICAÇÃO de tratamento:
- Pacientes não elegíveis à terapia de alta intensidade;
- Status não-mutado do IGHV;
- Disfunção do TP53 (mutação e/ou deleção do 17p13).
Na LMA, deve ser utilizado no seguinte caso:
-Pacientes não elegíveis à terapia de alta intensidade (devido idade ≥75 anos ou presença de comorbidades).
Key Points:
- O Venetoclax atua inibindo a molécula anti-apoptótica BCL2.
Qual dos quimioterápicos convencionais está relacionado à MENOR incidência de alopécia?
A) Etoposídeo
B) Bendamustina
C) Ciclofosfamida
D) Doxorrubicina
BENDAMUSTINA
Na maioria das vezes, a alopecia induzida por quimioterapia é transitória e ocorre por efeito direto de agentes citotóxicos nas células em proliferação da matriz do folículo piloso.
O mecanismo mais comum é o eflúvio ANÁGENO, que é proporcional à intensidade do agente utilizado.
Em geral, esquemas mais potentes estão associados tanto a surgimento mais rápido de alopécia quanto a crescimento mais acelerado dos pelos após sua recuperação.
A região mais sensível à alopécia é o escalpo, sobretudo nas áreas com menor densidade de folículos pilosos.
A perda de pelos em outras áreas, como sobrancelhas, axilas e pelo pubianos é variável, pode ocorrer mais tardiamente e tem potencial de recuperação mais rápido.
Na maioria das vezes, a alopécia do escalpo ocorre após 2 semanas de início do tratamento.
Esquemas menos intensos e frequentes podem levar à alopécia incompleta e, inclusive, permitir o crescimento parcial dos folículos durante o tratamento em curso.
Como regra, a maioria dos quimioterápicos tradicionais provoca alopecia, com destaque para os agentes alquilantes (Ciclofosfamida endovenosa e Bussulfan), antraciclinas (Doxorrubicina e Daunorrubicina) e o inibidores de topoisomerase (Etoposídeo).
Outros agentes, como os alcaloides da vinca (Vincristina), Bleomicina, Melfalan oral e Ciclofosfamida oral, apresentam menor incidência de alopécia.
Já a Bendamustina, apesar de também ser um agente alquilante, raramente provoca alopecia. E caso ocorra, tende a ser leve e de curta duração.
Key Points:
- A Bendamustina é um agente alquilante associado a baixa incidência de alopecia.
Referências:
- Rugo HS, et al. Alopecia related to systemic cancer therapy. Uptodate. 2020.
Qual das neoplasias abaixo apresenta MENOR sensibilidade ao tratamento com Venetoclax?
A) Linfoma folicular
B) Leucemia mieloide aguda
C) Linfoma de células do manto
D) Leucemia linfoide crônica
A) LINFOMA FOLICULAR
O Venetoclax é um BH3-mimético inibidor seletivo de BCL2 atualmente aprovado para tratamento de LLC e LMA.
O BCL2 é uma proteína antiapoptótica que se liga às moléculas BAX e BAK impedindo a ativação da apoptose pela via intrínseca (mitocondrial).
Na ausência de BCL2, as proteínas pró-apoptóticas BAX e BAK se formam homodímeros ou heterodímeros na membrana externa da mitocôndria, gerando poros que permeabilizam e despolarizam a organela, liberando citocromo C e ativando a via das caspases.
Ao ligar seletivamente ao BCL2, o Venetoclax desbloqueia a via do BAX/BAK. A partir disso, a apoptose ocorre rapidamente, com permeabilização da mitocôndria em minutos e morte das células suscetíveis em horas. Por esse motivo, o uso de Venetoclax está associado a lise tumoral e pode exigir citorredução prévia.
O linfoma folicular, apesar da alta taxa de expressão de BCL2, é POUCO responsivo ao uso de Venetoclax.
Esse paradoxo ainda não foi resolvido, mas acredita-se que outros mecanismos oncogênicos tenham maior importância, com destaque para as alterações epigenéticas.
O linfoma de células do manto, por outro lado, apresenta alta sensibilidade ao efeito do Venetoclax, com taxa de resposta de 75% mesmo em pacientes com doença recaída ou refratária.
Key Points:
- Apesar da alta expressão de BLC2, provocada pela t(14;18), o linfoma folicular apresenta pouca sensibilidade ao tratamento com Venetoclax.
Referências:
- Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition. ASH Educational. 2020.
Em caso de extravasamento, qual dos quimioterápicos abaixo exige aplicação de compressa QUENTE no local?
A) Vincristina
B) Bendamustina
C) Dacarbazina
D) Doxorrubicina
A) VINCRISTINA
Alguns quimioterápicos podem causar dano tecidual quando extravasam do acesso venoso, sendo classificados da seguinte maneira:
- Vesicantes: provocam NECROSE tecidual; e
- Irritantes: provocam INFLAMAÇÃO no local de administração e na veia, mas raramente estão associados à ocorrência de necrose.
Os principais agentes VESICANTES são as antraciclinas (exemplo: Daunorrubicina e Doxorrubicina) e os alcaloides da vinca (exemplo: Vincristina e Vimblastina).
Alguns agentes irritantes, entretanto, podem causar lesão tecidual grave dependendo do volume extravasado: Bendamustina, Cisplatina, Oxaliplatina, Dacarbazina, Doxorrubicina lipossomal, Mitoxantrone e Melfalan.
A conduta imediata no extravasamento de quimioterápico vesicante é interromper a infusão, NÃO lavar a via, ELEVAR a extremidade, ASPIRAR o máximo possível do conteúdo extravasado através do mesmo cateter utilizado para infusão, infundir antídoto (se disponível) e aplicar compressa local.
Em geral, recomenda-se aplicação de compressa FRIA, com EXCEÇÃO para casos de extravasamento de alcaloides da vinca e epipodofilotoxinas (Etoposídeo).
A aplicação de compressa FRIA contribui para LOCALIZAR a substância extravasada e conter a extensão do dano tecidual, enquanto a compressa QUENTE tem objetivo de DISPERSAR o agente e evitar alta concentração no local extravasado.
No caso específico de extravasamento por alcaloide da vinca ou Etoposídeo, o uso de compressa fria pode ACENTUAR o dano tecidual.
As compressas são aplicadas por períodos de 20 minutos, cerca de 4 vezes ao dia, por 1 a 2 dias.
Caso o extravasamento seja identificado após 24h de administração da droga, não há mais benefício em aplicar compressa local.
Key Points:
- O extravasamento de alcaloides da vinca ou Etoposídeo deve ser tratado com aplicação local de compressas quentes, ao contrário dos demais quimioterápicos.
Referências:
- Buter J, et al. Extravasation injury from chemotherapy and other non-antineoplastic vesicants. Uptodate. 2020.
Qual inibidor de BTK tem MENOR biodisponibilidade quando associado a inibidor de bomba de prótons?
A) Acalabrutinib
B) Ibrutinib
C) Zanubrutinib
D) Nenhum
A) ACALABRUTINIB
Os inibidores de BTK apresentam poucas interações farmacológicas relevantes e são uma classe bastante segura.
Seu primeiro representante foi o Ibrutinib, que sofre metabolização pelo citocromo P450 CYP3A.
Embora os ensaios clínicos tenham excluído o uso concomitante de inibidores ou indutores fortes do CYP3A, estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis confirmaram variações de biodisponibilidade relevantes no contexto de associação dessas drogas.
Consequentemente, recomenda-se evitar a administração Ibrutinib junto com inibidores ou indutores fortes do CYP3A e considerar redução de dose se houver necessidade de utilizar um inibidor moderado.
De maneira semelhante, os inibidores de BTK de segunda geração Acalabrutinib e Zanubrutinib também são metabolizados pelo CYP3A e seguem a mesma recomendação.
Além disso, a solubilidade do Acalabrutinib diminui quando ocorre aumento do pH gástrico, resultando em REDUÇÃO significativa de sua biodisponibilidade na presença de antiácidos e inibidores de bomba de prótons.
Portanto, a recomendação é que o Acalabrutinib não seja coadministrado com inibidores da bomba de prótons (devido ao efeito de longa duração da classe), enquanto os antiácidos e antagonistas dos receptores H2 podem ser administrados pelo menos 2 horas após o inibidor de BTK.
Key Points:
- O uso concomitante de inibidores de bomba de prótons prejudica a absorção do Acalabrutinib e deve ser evitada.
Referências:
- Stathis A. New drugs and pharmacological interactions in real life. Hematol Oncol. 2021 Jun;39 Suppl 1:78-82. doi: 10.1002/hon.2859. PMID: 34105810.
(HIAE 2018) NÃO é complicação habitualmente encontrada na terapia de indução da LMA
(A) Plaquetopenia.
(B) Conjuntivite química.
(C) Neutropenia febril.
(D) Náuseas e vômitos.
(E) Alopécia.
(B) Conjuntivite química
Trata-se de uma questão que pergunta sobre principais efeitos colaterais relacionados a terapia de indução de LMA (D3A7).
A e C) CORRETAS
- Citopenias profundas e prolongadas são quase universais com terapia intensiva de remissão para LMA, sendo necessário monitoramento diário de hemograma e suporte transfusional regularmente. Além disso, pela queda de neutrófilos pode haver risco de NF, sendo necessários cuidados com higiene e outras medidas hospitalares para prevenir infecções.
B) INCORRETA
- A conjuntivite química é uma complicação ocular comumente relacionada a citarabina (que compõe esse esquema). Geralmente se manifesta com toxicidade de córnea (ceratite), hemorragia conjuntivas, perda transitória de visão ou outros sintomas. Essa toxicidade ocorre por excreção de citarabina nos dutos lacrimais e sua incidencia e toxicidade estão diretamente relacionadas a sua dose. No entanto, a dose de citarabina usada na indução (D3A7) é baixa (100mg/m2). Com doses mais próximas de 2g/m2 a incidencia se torna maior. Portanto, é mais comum de ocorrer em pacientes realizando tratamento de consolidação com HiDAC (1,5g/m2), ocorrendo 6-8 dias após a administração. Nesses pacientes é importante a administração de colírios com corticoide na tentativa de prevenir o seu acontecimento.
D) CORRETA
- Nauseas e vomito são efeitos comuns, sendo indicado seu manejo para melhorar conforto do paciente, manter hidratação e nutrição adequada e evitar complicações.
E) CORRETA
- Alopecia também pode ocorrer, sendo geralmente um efeito colateral tardio nesses pacientes (semanas a meses)
(AC 2023) Paciente em acompanhamento por MM lambda, ISS-1, e doença óssea no início alcançou VGPR após TMO autólogo. No quarto mês de uso de lenalidomida como terapia de manutenção, passou a queixar-se de desconforto geral mal definido, ganho de peso e sonolência. Também se observou queda da taxa de hemoglobina de 1 g/dL. Não houve alteração do componente monoclonal nesse período
Nesse caso, deve-se investigar:
(A) Hipomagnesemia.
(B) Neuropatia periférica.
(C) Insuficiência renal.
(D) Insuficiência hepática.
(E) Hipotireoidismo.
(E) Hipotireoidismo
Hipotireoidismo já foi relatado como efeito colateral possível de talidomida ou lenalidomida. O mecanismo preciso não é conhecido, mas são propostos:
- Dano direto celular
- Início de resposta imune direcionada contra a tireoide
- Menor absorção de iodo
- Menor capacidade secretória da glândula.
Hipotireoidismo não detectado pode levar a sintomas como fadiga, constipação, derrame pericárdico e bradicardia. Muitos desses sintomas são inespecíficos e podem ser atribuidos a doença de base ou outras entidades.
Por causa dos potenciais efeitos da lenalidomida na função da tireoide, alguns investigadores recomendam vigilancia com função tireoidiana realizada antes e durante o tratamentom, pelo menos a cada 2 meses
Qual a incidência de mucosite em pacientes tratados com R-DA-EPOCH?
APROXIMADAMENTE 10%
A incidencia de mucosite oral em pacientes recebendo R-DA-EPOCH não é especificamente detalhado nos estudos direcionados. No entanto, podemos obter informações de esquemas semelhantes.
De acordo com os guidelines publicados pela International Society for Oral Oncology, a ASCO e American Cancer Society, a incidência de mucosite oral graus 3-4 para o protocolo CHOEP-14 é de aproximadamente 10,4%.
Tendo em vista as similaridades entre os dois esquemas, podemos inferir que esta é a incidência esperada de mucosite graus 3-4 com R-DA-EPOCH.
- Updated Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Mucositis. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, et al. Cancer. 2007;109(5):820-31. doi:10.1002/cncr.22484.
Qual o mecanismo de constipação após uso de alcaloides da vinca?
Embora os mecanismos de constipação não sejam cumulativos e costumam reduzir dentro de algumas semanas, maioria dos protocolos de tratamento requerem doses repetidas da medicação, impedindo o dano neurológio mioentérico de se recuperar.
O mecanismo de constipação em pacientes em uso de alcaloides da vinca envolve alguns mecanismos:
A) Sensibilidade aferente mesentérica:
Tratamento a longo prazo com vincristina demonstrou redução de sensibilidade aferente mesentérica por reduzir a expressão de um receptor (TRPV1 - Transient Receptor Potencial Vanilloid 1) no colon. Essa redução na sensibilidade pode contribuir por impedir a motilidade gastrintestinal normal.
B) Sinalização canabidinoide:
Acredita-se que a dismotilidade gastrintestinal pode envolver o tonus endocanabinoide. Os endocanabinoides ativam receptores CB1 localizados nos nervos entéricos e inibem a motilidade intestinal. Esse mecanismo é sugerido pelo fato que antagonistas de receptor canabinoide podem mitigar os efeitos colaterais da vincristina no TGI.
C) Lesão neuronal mioentérica:
A vincristina pode levar a lesão de neuronios mioentéricos colônicos através da ativação de macrófagos pro-inflamatórios. Esse processo envolve a liberação de citocinas pro inflamatórias e ativação de vias de sinalização que levam a apoptos neuronal e atraso no transito gastrintestinal.
D) Fezes endurecidas
Uma peristalse prejudicada de forma continua leva a um transito colonico mais lento do bolo fecal. Isso leva a uma maior absorção de água desse bolo fecal, tornando-o mais ressecado e com maior dificuldade de eliminação (principalmente num paciente com motilidade colônica já reduzida). Dessa forma, os mecanismos de constipação se perpetuam, levando a um ciclo vicioso e pontencial de intratabilidade desse quadro.
REFERÊNCIAS:
1. Downregulation of Mesenteric Afferent Sensitivity Following Long-Term Systemic Treatment of Vincristine in Mice.
Li S, Yang M, Shi Y, Li J, Liu C. Toxicology and Applied Pharmacology. 2024;484:116887. doi:10.1016/j.taap.2024.116887.
- Involvement of Cannabinoid Signaling in Vincristine-Induced Gastrointestinal Dysmotility in the Rat. Vera G, López-Pérez AE, Uranga JA, et al. Frontiers in Pharmacology. 2017;8:37. doi:10.3389/fphar.2017.00037.
- Vincristine Leads to Colonic Myenteric Neurons Injury via Pro-Inflammatory Macrophages Activation. Gao Y, Tang Y, Zhang H, et al. Biochemical Pharmacology. 2021;186:114479. doi:10.1016/j.bcp.2021.114479.
