LEUCEMIA LINFOCITICA CRÔNICA Flashcards
Homem, 72 anos, portador de leucemia linfoide crônica, estadio Binet C, com IGHV mutada e FISH mostrando deleção do 17p. Hb 7,8 g/dl, Linfócitos 80.000/mm³ e Plq 30 mil/mm³. Exame físico sem linfonodomegalia palpável. Optado por tratamento com Obinutuzumab + Venetoclax com duração fixa de 12 meses. Neste caso, qual exame deve ser realizado para avaliação do RISCO de síndrome de lise tumoral com a terapia proposta?
A) Biópsia de medula óssea
B) Dosagem de LDH
C) Dosagem de ácido úrico
D) TC de tórax, abdome e pelve
TC de tórax, abdome e pelve
O uso de Venetoclax no tratamento de leucemia linfoide crônica está associado à alta incidência de SÍNDROME DE LISE TUMORAL.
Para isso, existe uma avaliação própria de risco baseada na CONTAGEM DE LINFÓCITOS e no TAMANHO das massas linfonodais.
- Alto risco: Massas > 10cm ou linfocitose > 50.000
- Moderado risco: Massas entre 5-10cm com linfocitose > 25.000.
- Baixo risco: Massas < 5cm + linfocitose < 50.000
Portanto, recomenda-se avaliação com TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA antes do tratamento, sendo esta uma das POUCAS indicações de exame de imagem em LLC.
Em seguida, são necessárias as seguintes precauções:
- Manter hidratação adequada (oral e/ou endovenosa);
- Dosar ácido úrico pré-tratamento (para definir sobre o uso de alopurinol ou rasburicase);
- Monitorizar rigorosamente eletrólitos após início do Venetoclax (eventualmente em regime hospitalar);
- Administrar Obinutuzumab ISOLADAMENTE no primeiro ciclo;
- Introduzir Venetoclax somente no SEGUNDO CICLO;
- Progredir semanalmente a dose de Venetoclax (ramp-up), iniciando com 20 mg e aumentando até 400 mg/dia.
O exame de imagem pode ser realizado no momento da indicação terapêutica ou antes do segundo ciclo, pensando que o risco de lise tumoral pode reduzir após efeito do Obinutuzumab.
Homem, 72 anos, portador de leucemia linfoide crônica, Binet A, em seguimento ambulatorial há 2 anos. Comparece a retorno com queixa de astenia e dispneia aos moderados esforços. Hb 6,8 g/dl, Neu 5.000/mm³, Ly 55.000/mm³ e Plq 102 mil/mm³. Neste caso, qual o exame prioritário para definição terapêutica?
A) Pesquisa de deleção e mutação do TP53 e status da IGVH
B) Contagem de reticulócitos e teste de Coombs direto
C) Tipagem ABO/RhD e pesquisa de anticorpos irregulares
D) Biópsia de medula óssea
B) CONTAGEM DE RETICULÓCITOS E TESTE DE COOMBS DIRETO
É muito frequente a ocorrência de citopenias IMUNOMEDIADAS na leucemia linfoide crônica.
Nos casos em que não existem outras indicações para tratamento antineoplásico, recomenda-se imunossupressão ISOLADA, geralmente baseada em corticoterapia.
Portanto, sempre que for identificada ANEMIA em paciente portador de LLC, deve-se DESCARTAR anemia hemolítica autoimune como diagnóstico diferencial de infiltração medular pela doença de base.
Nesses casos, a contagem de reticulócitos, as provas de hemólise e o teste de Coombs direto são essenciais.
Situações como plaquetopenia imune, neutropenia imune e aplasia pura de série vermelha também podem ocorrer e apresentam diagnóstico diferencial mais difícil, visto a ausência de exames específicos capazes de diferenciar entre citopenia imune e infiltração medular.
Key Points:
- Deve-se descartar citopenia imune antes de indicar terapia antineoplásica para pacientes portadores de leucemia linfoide crônica quando a indicação de tratamento for exclusivamente a presença de citopenias, sobretudo quando tratar-se de citopenias isoladas.
Referências:
- Rai R, et al. Overview of the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Uptodate. 2021.
Homem, 72 anos, diagnosticado com LLC, Binet C devido anemia, em tratamento com Ibrutinib 420 mg por dia, mantendo resposta parcial estável há 3 anos. Evoluiu há 2 meses com astenia, perda ponderal e surgimento de linfonodomegalia inédita em região cervical, axilar e inguinal. Hb 9,2 g/dl, Neu 1.800/mm³ e Plq 99 mil/mm³. Biópsia da lesão nodal com maior crescimento no período confirmou o diagnóstico inicial, sem sinais de transformação histológica. Foi solicitado tratamento de segunda linha com Venetoclax + Obinutuzumab, o qual estará disponível somente daqui a 4 semanas. Nesse intervalo, qual a melhor estratégia?
A) Suspender Ibrutinib por progressão de doença
B) Manter Ibrutinib e acrescentar Clorambucil
C) Manter tratamento com Ibrutinib
D) Iniciar monoterapia com Clorambucil
C) MANTER TRATAMENTO COM IBRUTINIB
Pacientes portadores de leucemia linfoide crônica que apresentam progressão de doença durante o tratamento com inibidores de BTK (Ibrutinib ou Acalabrutinib), podem apresentar flare tumoral com a descontinuação da droga, o que pode ser ameaçador à vida.
- Discontinuation of BTK inhibitors can lead to a disease flare due to the rapid progression of the underlying malignancy. - This phenomenon is well-documented in the literature.
- The primary mechanism behind this flare is the rebound activation of the B-cell receptor (BCR) signaling pathway. BTK is a crucial component of the BCR pathway, which is essential for the survival and proliferation of B-cells. When BTK inhibitors are discontinued, the inhibition of this pathway is lifted, leading to a sudden resurgence in B-cell activity and disease progression.
- A study conducted at the Mayo Clinic found that approximately 25% of patients with CLL experienced a disease flare upon temporary interruption of ibrutinib therapy. These flares were characterized by the rapid worsening of disease-related symptoms, laboratory changes, and radiographic findings. The study highlighted that resuming ibrutinib therapy led to the resolution of these flares, underscoring the importance of continuous treatment to maintain disease control.
- Additionally, the rapid disease progression following discontinuation is more pronounced in patients with high-risk features, such as those with del(17p) or complex karyotypes. This suggests that the underlying aggressive nature of the disease contributes to the severity of the flare upon cessation of BTK inhibition.
- In summary, the flare upon discontinuation of BTK inhibitors is primarily due to the rebound activation of the BCR signaling pathway, leading to rapid disease progression. Continuous administration of BTK inhibitors is crucial to prevent these flares and maintain disease control in patients with CLL and other B-cell malignancies
Portanto, apesar da progressão de doença, deve-se manter o inibidor de BTK até que a próxima terapia esteja disponível.
Recomenda-se inclusive considerar breve período de superposição dos tratamentos ou ponte para o novo tratamento com corticosteroide na intenção de evitar esse fenômeno.
Qual agente disponível para o tratamento de leucemia linfoide crônica induz LINFOCITOSE?
A) Ibrutinib
B) Venetoclax
C) Obinutuzumab
D) Fludarabina
A) IBRUTINIB
O uso de Ibrutinib está associado à inibição da via de sinalização da tirosina quinase de Bruton por meio de ligação irreversível da molécula ao resíduo de cisteína localizado na posição 481, inativando sua função catalítica.
Quando isso ocorre, há mudança na expressão da integrina CD49d (VLA-4) e do receptor de quimiocina CXCR4, que são importantes para a adesão linfocitária nos órgãos linfoides secundários.
Por isso, a linfocitose induzida pelo tratamento é uma característica de classe dos inibidores de BTK utilizados no tratamento da LLC.
O aumento da contagem de linfócitos é IMEDIATO e ocorre por efluxo dos linfócitos de outros compartimentos celulares (como a medula óssea e os linfonodos), concomitante à redução das massas tumorais.
A cinética da linfocitose é muito variável, havendo desde casos autolimitados ainda no primeiro ciclo até casos que persistem por longos períodos.
A resolução das linfonodomegalias concomitante ao aumento da contagem de linfócitos é um forte indicador de que se trata de linfocitose induzida pelo tratamento e não progressão de doença. Nesses casos, a linfocitose significa somente redistribuição dos linfócitos e não deve indiciar suspensão do medicamento.
Key Points:
- A inibição da tirosina quinase de Bruton provoca redistribuição dos linfócitos, o que leva simultaneamente à linfocitose em sangue periférico e à redução das linfonodomegalias.
Referências:
- Barrientos JC, et al. Characterizing the kinetics of lymphocytosis in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with single-agent ibrutinib. Leukemia & Lymphoma. 2019.
Qual alteração citogenética está relacionada a MELHOR prognóstico na leucemia linfoide crônica?
A) Deleção do 17p
B) Deleção do 11q
C) Trissomia do 12
D) Deleção do 13q
D) DELEÇÃO DO 13q
Dentre as principais alterações citogenéticas recorrentes identificadas na leucemia linfoide crônica, são considerados marcadores de MAU prognóstico:
- Deleção do 11q (onde está localizado o gene ATM);
- Deleção do 17p (onde está localizado o gene TP53); e
- Cariótipo complexo.
Por outro lado, a deleção isolada do 13q14 se correlaciona com comportamento clínico mais indolente e melhor resposta à quimioimunoterapia convencional.
Outra alteração frequente é a trissomia do cromossomo 12, que interfere pouco no prognóstico e pode ser interpretada como risco intermediário.
Key Points:
- São marcadores de mau prognóstico na leucemia linfoide crônica: del(11q), del(17p) e cariótipo complexo;
- A del(13q) isolada uma marcador de bom prognóstico.
Referências:
- Hallek M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018.
Homem, 69 anos, assintomático, diagnosticado com leucemia linfoide crônica durante avaliação pré-operatória para hérnia de disco lombar. Exame físico evidenciou múltiplas linfonodomegalias de até 4 cm em região cervical, axilar e inguinal bilateral e discreta esplenomegalia. Hb 11 g/dl, Linfócitos 180.000/mm³, Neu 5.000/mm³ e Plq 250.000/mm³. Exames complementares para estratificação de risco mostraram beta-2 microglobulina elevada, cariótipo complexo, deleção do 17p13 e IGHV não-mutada. Avaliação prognóstica pelo score CLL-IPI indicou muito alto risco. Neste caso, qual das alterações genéticas identificadas justificaria iniciar tratamento imediato?
A) Não há indicação de tratamento neste momento
B) Deleção do 17p13
C) IGHV não-mutada
D) Cariótipo complexo
A) NÃO HÁ INDICAÇÃO DE TRATAMENTO NESTE MOMENTO
O CLL-IPI (Chronic Lymphocytic Leukemia International Prognostic Index) utiliza informações relacionadas à biologia da doença para estimar o prognóstico em termos de sobrevida global em 5 anos.
Os fatores de mau prognóstico avaliados são:
- Idade >65 anos (1 ponto);
- Estadiamento Binet B ou C/Rai I a IV (1 ponto);
- Dosagem de beta-2 microglobulina > 3.500 ng/dl (2 pontos);
- Status da IGHV não-mutada (2 pontos);
- Deleção do 17p ou mutação do TP53 (4 pontos).
Além disso, informações adicionais como cariótipo complexo e deleção do 11q (deleção do gene ATM) também são marcadores de mau prognóstico.
Entretanto, até o momento, NÃO há evidência de benefício no tratamento precoce de pacientes assintomáticos, INDEPENDENTE dos marcadores prognósticos identificados.
Portanto, no caso apresentado, recomenda-se manter observação clínica (watch and wait) até evolução para doença sintomática, com sintomas constitucionais, compressão por linfonodomegalia visceromegalia sintomática ou citopenias não imunomediadas.
Key Points:
- É importante não confundir a presença de marcadores de mau prognóstico com as indicações de tratamento na LLC;
- O status funcional do TP53 e o status mutacional da IGHV somente influenciam na decisão terapêutica dos pacientes que já possuem indicação de tratamento por doença sintomática.
Referências:
- The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncology. 2016.
- Hallek M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018.
Homem, 76 anos, diagnosticado com leucemia linfoide crônica, Binet A, em seguimento semestral há 2 anos. Retorna para consulta de rotina assintomático, porém com plaquetopenia inédita. Hb 13,2 g/dl, GB 70.000/mm³, Neu 8.000/mm³, Linfócitos 60.000/mm³ e Plq 20 mil/mm³. Foi realizada biópsia de medula óssea, que identificou infiltração por 30% de linfócitos pequenos, CD20 positivo, CD5 positivo e CD23 positivo. Neste caso, qual a conduta recomendada?
A) Iniciar tratamento com Ibrutinib
B) Observação clínica
C) Iniciar tratamento com Venetoclax + Obinutuzumab
D) Iniciar tratamento com corticosteroide isolado
D) INICIAR TRATAMENTO COM CORTICOIDE ISOLADO
A leucemia linfoide crônica é caracterizada por alta prevalência de citopenias IMUNES, incluindo púrpura trombocitopênica imune, anemia hemolítica autoimune, neutropenia imune e aplasia pura de série vermelha.
A dificuldade nesses casos reside na diferenciação entre citopenia imunomediada e citopenia secundária à infiltração medular por progressão de doença.
No caso da anemia hemolítica autoimune, o diagnóstico diferencial é mais simples, uma vez que podemos identificar marcadores de hemólise e teste da antiglobulina direta positivo.
Na plaquetopenia imune, entretanto, não existem testes disponíveis que confirmem o diagnóstico e diferenciem de infiltração medular.
Portanto, pacientes com LLC que evoluem com plaquetopenia isolada (geralmente menor que 30 mil/mm³) podem ser submetidos a tratamento empírico com Prednisona antes da realização de terapia antineoplásica específica.
Um dado informativo, mas não obrigatório, é o grau de infiltração medular, considerando que a probabilidade de tratar-se de plaquetopenia imune é maior quanto menor for a infiltração neoplásica. Entretanto, é preciso cuidado nessa interpretação, visto que mesmo casos de infiltração maciça podem estar associados a fenômenos imunes.
Reserva-se tratamento antineoplásico para casos corticorrefratários ou corticodependentes.
Key Points:
- A leucemia linfoide crônica está associada a fenômenos autoimunes, como púrpura trombocitopênica imune e anemia hemolítica autoimune;
- Na plaquetopenia imune secundária à LLC, recomenda-se tratamento habitual com corticoterapia isolada, seguido de terapia antineoplásica nos casos corticorrefratários ou corticodependentes.
Referências:
- Rai KR, et al. Overview of the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Uptodate. 2020.
(HIAE 2022) Masculino, 68 anos, apresenta diagnóstico de LLC em seguimento clínico há 2 anos, sem outras comorbidades. Evoluiu com duplicação de linfócitos nos últimos 6 meses, esplenomegalia e linfonodomegalias volumosas. Na avaliação, presença de del(17p) por FISH, IGHV não mutada e mutação TP53 com cariótipo complexo. Optado por iniciar tratamento com inibidor de BTK contínuo (BTKi). Nesse caso,
(A) É esperada erradicação completa da doença, com o status de doença residual mínima indetectável (uMRD; definido como < 1 célula de LLC por 10.000 leucócitos).
(B) Os efeitos colaterais do tratamento podem impactar a qualidade de vida, sendo que aproximadamente 10% dos pacientes descontinua a medicação após o primeiro ano de tratamento.
(C) No caso do acalabrutinib, a adição do anti-CD20-obinutuzumab deve provocar melhora da sobrevida global.
(D) O tratamento contínuo com ibrutinib não mostra inferioridade quando comparado com venetoclax-obinutuzumab de duração limitada.
(D) O tratamento contínuo com ibrutinib não mostra inferioridade quando comparado com venetoclax-obinutuzumab de duração limitada
LETRA A INCORRETA
Os iBTKs são altamente eficazes no tratamento de LLC mas não são capazes de induzir uma DRM negativa. O mecanismo dos iBTKs primariamente atrapalham a sinalização de BRC (B cell receptor), levando a inibição de proliferação das células de LLC. Esse mecanismo é importante para sobrevivencia e proliferação dessas células. No entanto, essa classe de medicações não erradicam as células leucemicas, porque não induzem apoptose, deixando o clone leucêmico em um estado quiescente. Por isso o tratamento deve ser realizado de forma indefinida.
- Prolonged Lymphocytosis During Ibrutinib Therapy Is Associated With Distinct Molecular Characteristics and Does Not Indicate a Suboptimal Response to Therapy.
Woyach JA, Smucker K, Smith LL, et al.
LETRA B INCORRETA
A taxa de descontinuação de iBTK em pacientes em tratamento para LLC varia dependendo do iBTK específico e a população estudada.
- Ibrutinib: Taxas de continação mais importantes do que outros iBTKS, uma vez que tem uma particula menos seletiva e mais efeitos öff target”. Dessa forma, possui mais efeitos colaterais, principalmente cardíacos. O estudo RESONATE-2 de pacientes unfit com LLC e mais de 65 anos que liberou Ibrutinib para primeira linha demonstrou uma taxa de descontinuação de 12% por eventos adversos. No entanto, em uma análise de vida real de 616 pacientes tratados com Ibrutinib, 41% dos pacientes descontinuaram a medicação por eventos colaterais, com uma mediana de tempo apra descontinuação de 7 meses. Outro estudo mostra que 65,2% dos pacientes idosos com LLC descontinuaram o Ibrutinib em uma mediana de follow up de 2.1 anos, com 45% descontinuando dentro dos primeiros 12 meses.
- Acalabrutinib: Causa menos efeitos colaterais cardíacos, sendo mais bem tolerado. No estudo ELEVATE-TN a taxa de descontinuação foi de 10%. Em um outro estudo randomizado fase III a taxa de descontinuação por acalabrutinib ocorreu em 14,7% dos pacientes tratados, comparado com 23% dos pacidentes com ibrutinib.
- Toxicities and Outcomes of 616 Ibrutinib-Treated Patients in the United States: A Real-World Analysis. Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, et al. Haematologica. 2018;103(5):874-879. doi:10.3324/haematol.2017.182907.
- Ibrutinib Discontinuation and Associated Factors in a Real-World National Sample of Elderly Medicare Beneficiaries With Chronic Lymphocytic Leukemia. Huntington SF, de Nigris E, Puckett J, et al. Leukemia & Lymphoma. 2023;64(14):2286-2295. doi:10.1080/10428194.2023.2256911.
- Real-World Comparative Effectiveness of Acalabrutinib and Ibrutinib in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Roeker LE, DerSarkissian M, Ryan K, et al. Blood Advances. 2023;7(16):4291-4301. doi:10.1182/bloodadvances.2023009739.
LETRA C INCORRETA
No estudo ELETAVE-TN os pacientes foram tratados de forma comparativa com Acalabrutinib vs Acalabrutinib-Obinutuzumab vs Obinutuzumab-Clorambucil. O estudo demonstrou que Acalabrutinib-Obinutuzumab aumentou PFS de forma significativa em comparação a Acalabrutinib monoterapia.
De acordo com o update mais recente apresentado no ASH em 2023 (mediana de follow up de 74 meses), ambos A+O e A tiveram maior 6y PFS em comparação a O-Clb (78%, 62% e 18% respectivamente). A+O também foi estatisticamente superior a Acalabrutinib monoterapia (HR 0,58%, p=0,0229). Em termos de OS, A+O foi estatisticamente superior a O-Clb (6y OS 87% vs 80%, HR 0,62, p=0,039). Acalabrutinib monoterapia não teve benefício de OS em comparacão com O-Clb. A+O teve uma TENDENCIA a maior OS em relação a A monoterapia, mas não estatisticamente significativa (HR 0,69, p=0,122)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34310172/
(HIAE 2022) Feminina, 43 anos, sem comorbidades, com diagnóstico de LLC em seguimento há 3 anos. Vai ao consultório com fadiga, perda de 10 kg dos seus 50 kg e o exame de controle mostra duplicação do número dos linfócitos nos últimos 2 meses e esplenomegalia volumosa. Hb: 10 g/dL, leucócitos: 150.000 μL, linfócitos: 100.000 μL, plaquetas: 124.000 μL. FISH: 17p e pesquisa de mutação TP53 negativos, IgHV mutado. Nesse caso,
(A) A avaliação genética inicial preconizada deve obrigatoriamente conter cariótipo, FISH para del (17p) ou pesquisa de mutação TP 53 por NGS e pesquisa mutacional do IgHV.
(B) O tratamento de 1a linha deve ser com acalabrutinib e suspensão terapêutica, se doença residual mínima negativa na reavaliação em 1 ano de seguimento.
(C) Não há benefício de tratamento inicial com esquema quimioterápico FCR.
(D) Opção terapêutica com venetoclax-obinutuzumab por 12 meses é uma opção eficaz.
(D) Opção terapêutica com venetoclax-obinutuzumab por 12 meses é uma opção eficaz
Trata-se de uma paciente jovem, 43 anos, sem comorbidades e sem limitações ao tratamento. Inicialmente sem indicação de tratamento em Watch and wait, evolui com necessidade de iniciar tratamento. No momento de que foi decidido iniciar o tratamento, devemos fazer a investigação do status mutacional de TP53(del17p) e IGHV (Já pode-se questionar a letra A que fala que a avaliação genética inicial deve conter esses estudos, mas a indicação dessa pesquisa deve ser quando indicado o tratamento). Nesse caso, paciente jovem sem comorbidades e com características de melhor prognostico (TP53 não mutado e IGHV nutado), com possíveis tratamentos FCR (letra C incorreta), iBTK ou veneto+obinuntuzumab com tempo definido de 12 meses (letra D correta). Outro detalhe que deixa a letra A incorreta é que ela afirma que deve obrigatoriamente ter pesquisa de TP53 por NGS e essa pesquisa pode ser por PCR.
A letra B é incorreta pois o tratamento com iBTK é contínuo até progressão ou intolerância ao medicamento
(HIAE 2022) Na LLC, há benefício de associação de anti-CD20 ao iBTK no seguinte cenário:
(A) Quando o objetivo for realizar tratamento de duração limitada
(B) Na citopenia autoimune ativa responsavas ao corticoide (AHAI ou PTI)
(C) Em pacientes que precisam de controle rápido de doença (por exemplo, linfadenopatia colocando em risco órgão crítico)
(D) Na associação com Ibrutinib em primeira linha
(C)Em pacientes que precisam de controle rápido de doença (por exemplo, linfadenopatia colocando em risco órgão crítico)
Apesar de alguns mostrarem que a adição de anti-CD20 ao iBTK pode aprofundar respostas e maior controle de doença, estudos falharam em traduzir esse benefício em ganho de PFS ou OS. Exemplos incluem o estudo ALLIANCE (Ibrutinib vs R-Ibrutinib vs BR em pacientes unfit - Sem beneficio de adicionar rituxi).
A letra A está incorreta, pois estudos que adicionaram rituxi a Ibrutinib por exemplo utilizaram ibrutinib + Veneto por 6 ciclos e posteriormente mantendo ibrutinib continuamente.
A letra B está incorreta pois nesses casos de citopenias autoimunes (não por infiltração e insuficiência medular) responsivas a corticoide não há nem indicação de tratamento da LLC.
(HIAE 2021) Paciente masculino, 55 anos, chega ao consultório com linfocitose em hemograma, assintomático, sem adenomegalias, baço ou fígado palpável. Apresenta Hb: 10,5 g/dL, Leuco: 25.000/uL, às custas de 20.000/uL linfócitos maduros, plaquetas: 145.000/uL. Provas de hemólise negativas. IFSP apresenta: CD19, CD20, CD22 e CD79b positivos, IgM superfície fraco, CD5, CD43, CD23 e CD200 positivos, CD10 e FMC7 negativos. Com relação a esse caso:
(A) O paciente apresenta diagnóstico de LLC Binet A Rai I, devendo permanecer em observação clínica.
(B) Para confirmação diagnóstica, é necessária a realização de estudo de medula óssea e tomografias de corpo inteiro.
(C) Caso o paciente apresente IGHV não-mutado, sem outras alterações genéticas, apresentará bom prognóstico.
(D) O diagnóstico é de LLC Binet A Rai III.
(E) O diagnóstico mais provável é Leucemia de Células Pilosas, devendo permanecer em seguimento clínico.
(D) O diagnóstico é de LLC Binet A Rai III
Trata-se de um paciente de 55 anos com linfocitose isolada, assintomático. A IFSP confirma o diagnóstico de LLC. O diagnóstico de LLC é estabelecido com:
- Positivo: CD19, CD20 (fraco), CD22, CD23, CD5, CD200, CD23 e IgM superfície fraco
- Negativo: CD10, CD103, FMC7
Apenas isso, com confirmaçao de clonalidade nesse paciente com restrição de cadeia leve de superfície, já é suficiente para o diagnóstico, sem necessidade de investigação medular ou exames de imagem.
LETRA E INCORRETA: O diagnostico de tricoleucemia pode ser suspeitado em paciente com linfocitose, sintomas consitucionais, esplenomegalia e monocitopenia no hemograma. O perfil de IFSP é CD5 e CD10 negativo, com CD103 positivo, diferente do que foi apresentado pelo paciente.
Esses pacientes podem ser estadeados por scores clínicos, baseado em exame físico e hemograma, sendo indicado exame de imagem apenas se sintomas possivelmente atribuidos a massas abdominais.
RAI
- 0: Linfocitose apenas (Baixo risco)
- I/II: Linfonodomegalia/ Hepatoespleno (Risco intermediário)
- III/IV: Anemia/Plaquetopenia (Alto risco)
BINET
- A: Linfonodomegalia < 3 áreas
- B: Linfonodomegalia > 3 áreas ou hepato/espleno
- C: Hb < 10 ou Plaq < 100.000
Portanto, esse paciente é estadiado como RAI III BINET A (LETRA D CORRETA e LETRA A INCORRETA)
Por fim, a LETRA C está incorreta pois IGHV não mutado confere MAIOR RISCO para esses pacientes. Lembrar que é contraintuitivo, pois traduz um linfócito mais prematuro, que ainda não passou por hipermutação somática no centro germinativo.
(HIAE 2021) Com relação ao tratamento da LLC, é correto afirmar:
(A) Ibrutinibe mostrou benefício em sobrevida livre de progressão quando comparado a clorambucil, porém não foi superior ao esquema FCR.
(B) Com uso do esquema FCR, as menores remissões estão relacionadas à presença de del(17p), del(11q) e gene da cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV) não-mutada.
(C) Não há relação entre DRM negativa após tratamento e sobrevida livre de progressão.
(D) Se IGHV mutado não há benefício com tratamento com esquema FCR.
(E) Esquema com bendamustina e rituximabe apresentam taxas de sobrevida livre de progressão semelhante ao FCR ou esquemas com ibrutinibe ou venetoclax.
(B) Com uso do esquema FCR, as menores remissões estão relacionadas à presença de del(17p), del(11q) e gene da cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV) não-mutada.
LETRA A INCORRETA - O estudo que aprovou Ibrutinib em primeira linha de pacientes com LLC foi o estudo RESONATE. Incluiu pacientes com mais de 65 anos e excluiu pacientes com del17p, com ganho muito maior de PFS com Ibrutinib (59% vs 9%)
LETRA B CORRETA - Pacientes com Del17p e IGHV não mutado tem sabidamente pior desfechos quando tratados com quimio-imuno (FCR) e nesses pacientes é indicado tratamento com terapia alvo com IBTK ou Veneto+Obinuntuzumab.
LETRA C INCORRETA - Apesar de não ser indicada realização de DRM de pacientes com LLC fora do contexto de trial clinico, sabe-se que DRM negativa está relacionada a maior profundidade de resposta e portanto, pode estar relacionado a maior PFS.
LETRA D - Lembrar que IGHV mutado tem melhor prognóstico, já que mostra um linfócito que já passou pela hipermutação somática no CG, sendo mais maduro e menor perfil proliferativo. Se IGHV mutado o paciente pode ser submetido a FCR, sendo uma opção para esse pacientes (Go Go)
LETRA E INCORRETA- O estudo que comparou FCR com BR foi o CLL10, em pacientes fit sem del17p. O estudo melhor PFS no grupo FCR, com maiores taxas de DRM negativa as custas de maior toxicidade. O benefício pode ser maior em BR do que FCR em pacientes mais idosos e frágeis, que não é o caso desse paciente.
Em relação à LLC, é correto:
(A) Venetoclax pode induzir a morte celular independente da função do TP53.
(B) Estudo genético deve ser realizado no momento do diagnóstico para avaliação do risco da doença.
(C) O prognóstico dos pacientes com del 11q é similar aos dos pacientes com cariótipo normal.
(D) Aproximadamente 5% dos pacientes assintomáticos ao diagnóstico apresentam deleção do 17p e o tratamento preconizado nesses casos é o ibrutinib.
(E) A síndrome de Richter tem incidência em torno de 20% e responde bem ao uso de ibrutinib.
(A) Venetoclax pode induzir a morte celular independente da função do TP53
LETRA A - CORRETA:
Apesar de pacientes com TP53 apresentarem melhor resposta com esquemas envolvendo Venetoclax do que com QT+IT, o mecanismo anti-tumoral do veneto não envolve mecanismos relacionados ao TP53. O mecanismo anti-tumoral é inibição do BCL2. O BCL2 é uma molécula anti-apoptótica que se liga a outras duas moléculas (BIM e BAX). Essas duas moléculas são responsáveis por se ligar na membrana da mitocôndria, levando a vacuolização e indução de apoptose pela via das caspases. O BCL2, no entanto, se liga a essas moléculas e impede sua ação na mitocôndria, favorecendo a sobrevida celular. O Veneto se liga ao BCL2, deixando o BIM e o BAX livres para desencadear a apontoes.
LETRA B - INCORRETA:
Nem todos os pacientes com LLC tem indicação de tratamento, por se tratar de uma doença indolente. Dessa forma, a avaliação genética do paciente ao diagnóstico não traz benefício, pois não vai interferir na conduta, podendo inclusive trazer mais ansiedade, mas mesmo ainda assim sem indicação de tratamento.
LETRA C - INCORRETA:
Alterações citogenéticas são comuns em pacientes com LLC, ocorrendo em cerca de 80% dos pacientes ao diagnóstico. Dentre esses 4 são as mais comuns:
- Del13q: Mais comum (50%) e com curso benigno
- Del17p (5-8% dos pacientes QT naive): Reflete a perda do gene TP53 e é freqentemente associado a mutação do alelo restante. Associado a pior prognóstico e resistencia a QT. É mais comum em pacientes em linhas subsequentes de tratamento (refletindo uma aquisição e/ou expansão de clones de LLC)
- Del 11q (18%): Associado a prognóstico ruim e doença Bulky
- Trissomia 12 (16%): Prognóstico intermediário, 10-20% dos casos
LETRA E - INCORRETA:
A incidencia de Richter em pacientes com LLC é entre 2-10%. Além disso, o tratamento depende da variante observada na transformação, podendo fazer o tratamento para DLBC ou HL.
(HIAE 2018) Masculino, 70 anos, apresenta diagnóstico recente de LLC. Sobre a investigação de fatores prognósticos na LLC, é INCORRETO afirmar:
(A) Os pacientes com del (17p) correm alto risco de não responderem ao tratamento inicial com quimioimunoterapia ou de recaídas logo após a remissão.
(B) A expressão anormal de ZAP-70 está fortemente associada à presença de cadeia pesada de Ig (IgVH) mutado.
(C) A IgVH não mutada é um achado associado a uma sobrevida geral mais curta e um maior risco de recaída após o tratamento.
(D) A presença de CD38 parece estar associada de forma independente a um prognóstico adverso.
(E) De 1 a 10% dos pacientes com LLC evoluirão com transformação para um linfoma não-Hodgkin altamente agressivo.
(B) A expressão anormal de ZAP-70 está fortemente associada à presença de cadeia pesada de Ig (IgVH) mutado.
O prognóstico de pacientes com LLC pode ser definido por características clinicas ou citogenéticas/moleculares que refletem a biologia da doença.
Escores clínicos como RAI e BINET podem ser usados, mas o ideal é confiar em aspectos moleculares.
Dentre as características citogeneticas/moleculares de alto risco são:
- Del (17p) ou TP53 mutado
- IGHV não mutado, ZAP-70 ou CD38
- Del11p
A deleção de 17p ou TP53 é um marcador de pior desfecho com QTIT, sendo indicado nesses casos tratamento com terapia alvo (veneto ou IBTK). Como impacta no tratamento, o ideal é realizar em todos os pacientes que tem indicação de tratamento. Além disso, o ideal é solicitar novamente quando indicadas novas linhas de tratamento, pois essa mutação pode ser adquirida no curso da doença, principalmente em pacientes que recaem após a primeira linha (LETRA A CORRETA)
O IGHV não mutado também é sugestivo de pior prognóstico (contra-intuitivo). Também impacta na resposta a quimioterapia. A expressão de ZAP-70 e CD38 são marcadores indiretos de IGHV não mutado (B INCORRETA E LETRA C CORRETA E LETRA D CORRETA)
(ASCO 2020) Um homem de 73 anos se apresenta com fadiga e linfonodomegalia cervical. Notou aumento progressivo desses linfonodos nos ultimos 8 meses. Nega sudorese noturna ou alterações ponderais. HAS em uso de HCTZ. Ao exame fisico apresenta linfadenopatia cervical, axilar bilateral e inguinal direita. Os exames laboratoriais mostram:
- Hb 8
- Leuco 112.000 (90% linfocitos)
- Plaq 94.000
- Função renal e hepática normais
Análise citogenética demonstra deleção do cromossomo 13q e IGHV não mutada. Qual dos seguintes é associado a prognóstico favorável?
(A) Del 17p
(B) Del 13q
(C) Trombocitopenia
(D) IGHV não mutado
(B) Del 13q
LETRA A: Del17p é a
Os pacientes com LLC possuem alterações cromossômicas comuns, sendo 80% uma das 4:
- Del 13q: Mais comum (cerca de 50% dos pacientes) e curso benigno
- Del17p: 5-8% dos paciente QT naive. Associada a doença de alto risco, com piores prognostico. Está associada a mutação do TP53 e baixas respostas a quimio+imunoterapia. Portanto deve ser realizada em todos os pacientes com indicação de tratamento, uma vez que pode impactar na escolha da terapia.
- Del11q: Associada a prognostico ruim com doença Bulky e rápida progressão. Relacionado a mutação do gene ATM e BIRC.
- Trissomia 12: 10-20% dos casos com prognóstico intermediário.
Trombocitopenia poderia indicar infiltração medular, com doença estadio IV e possível pior prognóstico.
O status mutacional do IGHV também é relacionado com prognostico e resposta a quimioterapia. No entanto, o raciocínio é contra-intuitivo, uma vez que IGHV não mutado traduz pior prognóstico, provavelmente por indicar um clone de células mais imaturas. A expressão de ZAP70 e CD38 podem ser marcadores indireto de IGHV não mutado.
REFERENCIAS:
Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic Aberrations and Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2000;343(26):1910-1916.
(ASCO 2020) Um homem de 73 anos com historia de LLC vem para avaliação do hematologista após diagnóstico no serviço de atenção primária. O paciente tem um histórico de DM2 e HAS, além de um stent coronariano há 7 meses por um IAM. Está atualmente em uso de AAS e Clopidogrel. Sua avaliação mostrou linfonodomegalias acima e abaixo do diafragma. Notou perda pondera de 15% no ultimo ano. Vem se queixando de fadiga e menor PS desde o seu IAM. Hemograma mostra:
- Hb 10,3
- Leuco 123.000 (90% linfocitos)
- Plaq 56.000
Foi solicitado citogenetica e testes moleculares com resultado de mutação de TP53 e IGHV mutada. Qual dos seguintes é uma indicação de tratamento para esse paciente?
(A) TP53 mutation
(B) Rai Stage IV
(C) Weight loss
(D) Unmutated IgHV status
(B) Rai Stage IV
- LETRA C CORRETA TAMBÉM!
O LLC é uma doença com comportamento indolente, muitas das vezes sem benefício de tratamento, sendo observada apenas. Portanto, existem indicações precisas de tratamento:
- Citopenias por falencia/ocupação medular (Desde que descartadas causas autoimunes ou outras etiologias. Causas autoimunes devem ser tratadas e só são indicações se refratários)
- Linfadenomegalia sintomatica
- Esplenomegalia sintomática
- Envolvimento sintomatico extranodal
- Sintomas B
- Lymphocyte doubling time 6 meses
Dessa forma, por se tratar de um paciente com anemia e sintomas de fadiga, seria caracterizado como RAI IV, podendo ser indicado tratamento específico. No entanto, a perda ponderal importante poderia também ser considerado indicação de tratamento.
(ASCO 2019) Paciente de 45 anos acompanha regularmente pelo diagnostico de LLC. Foi diagnosticado há 3 anos, ate então sem indicação de tratamento. Hoje ele comparece em consulta com queixa de mal estar nos ultimos meses com piora progressiva. Vem notando fadiga e sudorese noturna com piora nos ultimos dias. O hemograma mostra:
- Hb 8,4 (era 10,2)
- Leuco 143.000 (90%linfo)
- Plaq 78.000 (era 123.000)
Realizado cariótipo que mostra del13q e perfil mutacional de IgHV mutado. ECOTT com FEVE 55%. Sorologias negativas.
Qual o próximo passo no tratamento?
(A) Manter watch and wait e repetir hemograma com 3 meses
(B) Começar Benda-R
(C) Começar clorambucil oral monoterapia
(D) Começar ibrutinib
(B) Começar Benda-R
- NO ENTANTO A LETRA D TAMBÉM ESTÁ CORRETA
Trata-se de um paciente com diagnóstico prévio de LLC, até então sem indicação de tratamento, mas que começa a apresentar queixas relacionadas a evolução da doença. Isso pode ser exemplificado pela presença da piora de citopenias e queixas clinicas de mal estar, além de sudorese noturna evidente. Portanto, esse paciente NO MOMENTO APRESENTA INDICAÇÃO DE TRATAMENTO.
Sempre que pensamos em tratar alguém com LLC devemos avaliar critérios como PS e comorbidades, além de critérios relacionados ao comportamento da doença. O paciente em questão é jovem e sem comorbidades, sendo apto a terapias mais intensivas.
Sempre deve ser realizado estudo citogenética e molecular desses pacientes, pois algumas características podem estar associadas a alto risco e baixa resposta a quimioterapia. Dentre esses aspectos citogeneticos e moleculares, devemos avaliar del17, mutação TP53 e status mutacional do IgHV. O paciente da questão apresenta del13q (associado a melhor prognóstico) e IgHV mutado (também associado a melhor prognóstico), sem qualquer outro achado de alto risco. Dessa forma, não temos nenhum motivo para achar que esse paciente não irá responder a quimio-imunoterapia em primeira linha.
Dentre as opções disponíveis, temos:
- FCR
- Veneto+Obinuntuzumab
- Benda-R
Alguns protocolos ainda colocam como possibilidade de ITK em primeira linha, independente de não possuir del17/TP53 ou IGHV não mutado.
(DASA TMO 2021) Homem 55 anos, previamente hígido, internado na oncologia de outro serviço com quadro de adenopatias generalizadas associadas a sintomas B. Exames:
- Hb 9,2 VCM 90,8 Leuco 17110 N3950 L12780 plaq 222000
- PET-CT: Observam-se áreas de hipercaptação do radiofármaco em múltiplas linfonodomegalias cervicais, axilares, mediastinais, hilares pulmonares, retroperitoneais, mesentéricas, ilíacas e inguinais bilaterais (maior SUV = 2,7) e em pequeno derrame pleural bilateral (maior SUV = 1,2)
- Biópsia de linfonodo cervical: infiltração difusa por células linfoides atípicas. Não foi realizada imunohistoquímica
- Biópsia de MO: MO hipercelular (cerca de 80%) Infiltrado linfóide nodular intertrabecular e intersticial (cerca de 70 % dos elementos nucleados), compatível com infiltração por processo linfoproliferativo.
Paciente foi tratado com 6X R-CHOP com PR. Paciente foi encaminhado para o nosso serviço para tratamento de segunda linha, persistindo as adenomegalias e linfocitose. Foi realizado IFP de SP:
- POSITIVOS: cadeia leve kappa, CD20, CD5, CD19, CD23
- NEGATIVOS: cadeia leve lambda, FMC-7, CD10, CD38, CD3, CD79b.
- FISH: Foi observado apenas um sinal correspondente à região 17p13.1, sugerindo deleção do gene TP53 em 160 das 200 intérfases analisadas. Qual a melhor conduta?
(A) Ibrutinibe 6 meses e manutenção com obinutuzumabe.
(B) Venetoclax e obinutuzumabe por 2 anos.
(C) 4x FCR e TMO não-mieloablativo após atingir CR
(D) Ibrutinibe ou venetoclax + rituximabe e considerar TMO após atingir remissão pelo menos parcial.
(B) Venetoclax e obinutuzumabe por 2 anos
Trata-se de um paciente de 55 anos, que foi erroneamente diagnósticado na apresentação inicial. O paciente apresenta linfonodomegalias e linfocitose em SP, com apresentação sugestiva de LLC por exemplo, mas tratada inicialmente com 6x R-CHOP.
No entanto, com exames adicionais em outro serviço, quando foi confirmado o diagnóstico de LLC caracterizado por CD5+, CD23+, CD10-. Já que existe a indicação de tratamento, foi realizada pesquisa citogenética com FISH e obervação de alteracão TP53 e del(17p).
Dessa forma, como foi estabelecido o diagnóstico de LLC e indicado tratamento, a escolha da terapia depende de alguns parametros, sendo um deles a del(17p). Essa alteração citogenética é sugestiva de pior prognóstico, menor sobrevida e menor respsota ao tratamento com quimio-imunoterapia. Nos pacientes com LLC e del(17p), o tratamento ideal deve ser com anti-CD20 + Venetoclax (terapia finita) ou com ITK (terapia contínua) - LETRA C INCORRETA. Como o tratamento inicial foi incorreto, não existiria indicação de TMO nesse momento (LETRA C e D INCORRETAS).
Dentre as opções de anti-CD20 + Veneto oi IBTK, temos alguns estudos
(I) CLL14: Obinuntuzumab-Veneto vs Obinuntuzumab-Clorambucil em pacientes unfit. O tratamento foi com duração de um ano de Obinuntuzumab-Veneto e mostrou benefício em PFS, incluindo benefício em todos os subgrupos (IGHV não mutado ou TP53)
(II) MURANO: BR vs Veneto-Rituximab em pacientes fit com LLC R/R. Os pacienteds faziam VR por 6 meses e manutenção de veneto até 2 anos. Trouxe beneficio em todos os grupos de paciente, incluindo mutação TP53. Esse foi o estudo que liberou VR para pacienes em segunda linha. Esse foi o estudo que a questão abordou - LETRA B CORRETA
(III) iLLUMINATE: Ibrutinib+Obinuntuzumab vs Obinuntuzumab-Clorambucil em pacientes não fit e incluindo pacientes com TP53. Trouxe maior benefício ao esquema Ibrutinib-Obinuntuzumab, no entanto, não é capaz de confirmar o benefício de adicionar Obinuntuzumab ao Ibrutinib pela ausencia de grupo monoterapia. Além disso, o uso de Ibrutinib é realizado de forma contínua até intolerância ou progressão de doença. Portanto, LETRA A INCORRETA
(UNIFESP TMO 2022) Homem, 68 anos, assintomático, realizou hemograma com o seguinte resultado:
- Hb 12,9g/dL
- Leucócitos 15000 (Neutrófilos 4100, Linfócitos 9000, Monocitos 1000)
- Plaquetas 140000.
Sobre o diagnostico mais provavel, é correto afirmar.
(A) É necessária a realização de imunofenotipagem de medula óssea para o diagnóstico.
(B) Não é necessário solicitar FISH nesse momento
(C) O IgHV mutado é fator de mau prognóstico
(D) Deverá ser solicitado PET-CT ao final do tratamento para avaliação de resposta.
(B) Não é necessário solicitar FISH nesse momento
Trata-se de um paciente idoso e assintomático com linfocitose no hemograma > 5.000. A principal hipótese deve ser de LLC e o diagnóstico deve ser feito através de IF de SP (LETRA A INCORRETA)
Uma vez realizado o diagnóstico, por se tratar de um paciente assintomático, não seria indicado tratamento nesse momento e o paciente seria manejado com estratégia de watch and wait.
Dessa forma, como agora não existe necessidade de tratamento, não devemos realizar pesquisas genéticas de alterações de del(17p), mutação do TP53 ou status mutacional do IgHV. Isso porque essa pesquisa nesse momento não mudaria nossa conduta e poderia aumentar a ansiedade de médico e paciente. Essas avaliações devem ser realizadas apenas se houver necessidade de tratamento (LETRA B CORRETA)
Se optado pelo tratamento, o status mutacional do IgHV pode interferir na escolha do esquema, sendo que pacientes apresentam piores desfechos quando o IgHV for não mutado, traduzindo se tratar de um linfócito mais imaturo e que não passou pelo processo de hipermutação somática no CG (LETRA C INCORRETA)
O estadiamento do pacientes antes do tratamento e sua resposta deve ser realizado através de EXAME FÍSICO (LETRA D INCORRETA)
(HSL TMO 2022) Com relação aos fatores prognósticos na LLC:
(A) Mutação TP53 está associada a resistência a regimes com bendamustina ou fludarabina, independente do status do cromossomo 17p.
(B) Del(17p) é mais frequentemente observada em pacientes ao diagnóstico, sem tratamento prévio.
(C) Mutações NOTCH1 ou SF3B1 foram identificadas em cerca de 15% dos pacientes com LLC, com incidência maior em pacientes com boa resposta a fludarabina.
(D) Anormalidades BIRC3 estão relacionadas a doença de baixo risco.
(E) Del(11q) está associada a prognóstico favorável e maior sobrevida global (cerca de 133 meses).
(A) Mutação TP53 está associada a resistência a regimes com bendamustina ou fludarabina, independente do status do cromossomo 17p
LETRA A CORRETA:
O TP53 é um gene supressor tumoral localizado no braço curto do cromossomo 17 e pode ser inativado por deleção OU mutação pontual. Testar para del(17p) E mutação TP53 é um passo importante na avaliação pré-tratamento de pacientes com LLC, seja em primeira linha ou em falha de terapias anteriores. Além disso, essas alterações impactam na escolha de terapia, pois ambas del(17p) e mutação do TP53 são relacionadas a piores desfechos com quimioterapia e melhores desfechos com terapia alvo
A del(17p) pode ser detectada por FISH de SP e a mutação do TP53 por NGS.
LETRA B INCORRETA
A del(17p) é encontrada em 8-10% dos pacientes virgens de tratamento e em proporção muito mais alta em pacientes recaídos ou refratários após tratamento inicial
LETRA C INCORRETA
Mutações do NOTCH1 e SF3B1 são classicamente relacionadas a SMD e outras entidades mieloides, mas existem relatos de significancia prognóstica em pacientes com LLC. Um estudo de 2013 avaliou o impacto dessas mutações nesses pacientes e mostrou que ambas estavam relacionadas a menor OS e PFS. Mutações do NOTCH1 estavam na maioria das vezes correlacionadas com IGHV não mutado e alta expressão de CD38 e ZAP70, e o SF3B1 também teve alta correlação com expressão de CD38 (que costuma ser um marcador de IGHV não mutado).
LETRA D e E INCORRETAS
BIRC3 é localizado no cromossomo 11 próximo ao ATM e ambos relacionados a del11q. Del11q estão relacionados a mutacão do locus do BIRC3 em 80% dos casos. Mutações do BIRC3 são relacionados a pior prognóstico.
Del11q podem ser encontrados em aproximadamente 25% dis pacientes virgens de tratamento e com doença avançada com indicação de tratamento. As deleções frequentemente estão relacionadas ao gene ATM. Em geral esses pacientes apresentam linfadenopatia bulky e rápida progressão, com menor OS.
(HSL TMO 2022) Mulher, 65 anos, encaminhada ao hematologista por seu geriatra por apresentar linfocitose em hemogramas realizados nos últimos 6 meses, com linfócitos variando de 3.500 a 4.500 μL, sem outras alterações em hemograma. Ao exame físico não apresenta adenomegalias palpáveis ou visceromegalias. Realizada imunofenotipagem: CD5+, CD23+, CD43−, CD10−, CD19+, CD20dim, sIg dim+. Sobre esse caso, paciente apresenta diagnóstico de:
(A) Linfocitose monoclonal de células B, devendo ser avaliado FISH, sendo frequente o achado de del(11q) e del(17p).
(B) Linfocitose monoclonal de células B, geralmente associado a mutação IGHV e del(13q), com baixo risco de progressão para LLC.
(C) Leucemia linfocítica crônica, no momento sem indicação de tratamento.
(D) Leucemia linfocítica crônica, devendo ser realizado FISH para decisão sobre tratamento.
(E) Linfocitose monoclonal de células B, com risco de progressão para LLC de 10 a 20% ao ano.
(B) Linfocitose monoclonal de células B, geralmente associado a mutação IGHV e del(13q), com baixo risco de progressão para LLC
Trata-se de uma paciente idosa com quadro de linfocitose encaminhada para investigação. A presença de linfocitose persistente por mais de 3 meses sugere um quadro linfoproliferativo. No entanto, nunca apresentou linfocitose com níveis superiores a 5.000 (corte arbitrário indicado como suspeita de LLC). Dessa forma, o diagnóstico de LLC não pode ser estabelecido nesse contexto - LETRAS C e D INCORRETAS.
Ao realizar a investigação com citometria de fluxo de sangue periférico, observamos a presença de linfócitos CD5+, CD23+,CD10-, CD19-+,CD20 fraco e sIg fraco. A presença de CD5+ e CD10- sugere uma das 3 possibilidades:
- LLC / Linfocitose B clonal (< 5000)
- Manto
- Leucemia prolinfocítica
O CD23+ torna mais provável o diagnóstico de LLC do que linfoma do manto que é CD23-. So que não podemos estabelecer esse diagnóstico pela contagem de linfócitos.
A categoria de linfocitose monoclonal B LLC-like é a forma mais comun e geralmente com > 2000 linfócitos. Essa entidade tem um comportamento semelhante a LLC estadio precoce, de modo que o corte de 5000 linfócitos é arbitrário. Geralmente, quando realizada pesquisa citogenética e molecular, esses pacientes se apresentam com Del(13) e IGHV mutado, ambos achados de melhor prognóstico em pacientes com LLC (LETRA B CORRETA)
A taxa de progressão para LLC é de 1-2% ao ano e a OS em geral é semelhante a população geral (LETRA E INCORRETA)
(UNIFESP TMO 2024) Homem, 80 anos, encaminhado ao hematologista pelo geriatra devido a leucocitose em hemograma. Em consulta com hematologista, paciente sem queixas ativas, linfonodos palpáveis em cadeias cervicais anterior, axilar e inguinal, fibroelásticos, indolores, não aderidos, < 0,5cm.
- Hemograma: Hb 8,3, Leuco 74000 (Neutro 3000, Linfo 70000) Plaq 112000
Solicitado imunofenotipagem de sangue periférico:
- POSITIVOS: CD5, CD19, CD20, CD45, CD23, CD200, cadeia leve lambda.
- NEGATIVOS: CD3, CD4, CD8, CD56, CD38, FMC-7, CD79b, CD10, cadeia leve kappa.
Solicitado FISH com presença de del17p. Qual é a melhora conduta nesse momento?
(A) Bendamustina e Rituximabe.
(B) Observação.
(C) Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximabe
(D) Ibrutinibe.
(B) Observação
Trata-se de um paciente de 80 anos com linfocitose e linfonodomegalias. A imunofenotipagem mostra linfócitos B (CD19 e CD20 positivos) com CD5+ CD10- e CD23+. Os diagnósticos diferenciais de doenças linfoproliferativas com CD5+ e CD10- são: LLC, manto e LPL. A diferença é que dentre essas LLC é o que possui CD23 e CD200 positivos.
Trata-se portanto de um paciente idoso com LLC e adenomegalias. Quando realizamos a estratificação clínica, temos um paciente com RAI IV e BINET C. Quanto a alterações citogenéticas e moleculares de risco, o pacicnete apresenta CD38 negativo (que pode indicar um IGHV mutado) e FISH com del17p, que caracteriza doença de maior risco e baixa resposta com quimioterapia.
Tendo em vista que apesar de apresentar linfonodomegalias e anemia o paciente apresenta-se assintomático, questiona-se o benefício de tratar esse paciente. O primeiro passo na verdade seria rastrear eventos imunes que justificariam a anemia com provas de hemólise e TAD. Dessa forma inicialmente esse paciente seria observado sem indicação de tratamento. No entanto, caso a anemia do paciente fosse atribuída a infiltração medular, sendo descartados eventos imunes o paciente deveria ser tratado. No caso, pela presença da del17p o paciente possui baixas taxas de resposta com QT, sendo o indicado escolher um tratamento entre Obinuntuzumab + Veneto (CLL14) ou ITK (ibrutinib).
Qual a estimativa de sobrevida em 5 anos nos pacientes com LLC em 2021?
Embora a incidencia de LLC tenha se mantido estável no decorrer das duas ultimas decadas, a mortalidade vem caindo.
A estimativa de OS em 5 anos em 1975 era de 65%
Essa estimativa de OS em 5 anos em 2021 é de aproximadamente 87%.
Referência: AJH 2021 Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnosis and therapeutic procedures
Qual a alteração cromossômica mais comum em pacientes com LLC?
A LLC frequentemente é iniciada por perda ou adição de material cromossômico. Aproximadamente 80% dos pacientes com LLC tem pelo menos uma das 4 alterações:
- Del13q
- Del11q
- Del11p
- Trissomia 12
Dentre esses, a Del13q a alteração mais comum ocorrendo em 55% dos pacientes. Se ocorrer isoladamente, traduz um curso mais benigno de doença
Quantos % dos pacientes com LLC virgens de tratamento apresentam a del17p?
5-8% dos pacientes virgens de tratamento
O braço longo do cromossomo 17 possui o locus do gene supressor tumoral TP53. Os pacientes com essa alteração cromossômica apresentam um curso mais agressivo e uma menor taxa de resposta a quimioterapia.
Qual a definição de linfocitose B monoclonal?
Persistência de linfocitose clonal com < 5000 linfócitos em sangue periférico, DESDE QUE:
- Ausência de linfonodomegalia
- Ausência de organomegalia
- Ausência de citopenias por infiltração em MO
Caso ocorra infiltração de MO por linfócitos, o diagnóstico de LLC é estabelecido independente da contagem em SP
Caso ocorra adenomegalia com contagem < 5000, suspeita-se de linfoma linfocítico de pequenas células (mesma entidade com apresentação linfomatosa e menos leucemica)
ALPINE
- População: Pacientes com LLC R/R sem uso prévio de iBTK. Incluiu TP53 e Del17p
- Esquemas: Zanubrutinib vs Ibrutinib
- Desfechos e conclusões: ORR maior para zanubrutinib (86% vs 75%), maior 2y PFS (79% vs 67%) e menor taxa de FA no grupo de Zanubrutinib. O viés desse estudo talvez seja a escolha de ORR como endpoint primário, uma vez que esse é um surrogate fraco para definir desfechos como PFS e OS.
(DASA TMO 2021) Homem, 68 anos, com linfocitose há 1 ano. O hemograma mostra contagem de linfócitos de 28 x 109/L e anemia (Hb: 8). A IFSP é positiva para os antígenos CD19, CD5, CD23 e mostra fraca expressão de sIg, além de negatividade para FMC7. O exame físico revela um linfonodo palpável em cadeia cervical, de 4 cm. Com relação ao caso acima, é correto afirmar:
(A) O paciente deve ser considerado como portador de Leucemia Linfoide Crônica (LLC) Binet C, tendo em vista a anemia e o padrão de imunofenotipagem.
(B) Deve ser solicitado o TAD para a avaliação da anemia. Se negativo, o paciente será classificado como LLC Binet A e o tratamento quimioterápico deverá ser iniciado.
(C) O paciente apresenta LLC Binet B devido à presença de linfadenopatia e deve receber tratamento inicial com ibrutinibe.
(D) Deve ser solicitado o TAD para avaliação da anemia. Se positivo, o paciente será classificado como LLC Binet A e, neste caso, deve-se tratar a hemólise e não introduzir tratamento quimioterápico.
(D) Deve ser solicitado o TAD para avaliação da anemia. Se positivo, o paciente será classificado como LLC Binet A e, neste caso, deve-se tratar a hemólise e não introduzir tratamento quimioterápico
Trata-se de um paciente idoso, com quadro de linfocitose e anemia. Na avaliação dessa linfocitose percebemos se tratar de um linfócito B CD5+ e CD23+. Esse perfil é compatível com o diagnóstico de LLC.
A LLC é uma doença linfoproliferativa de curso indolente. Ela pode ser estratificada através de achados clínicos e laboratoriais com escores clínicos (RAI e BINET). Não é necessário usar TC para avaliação de conglomerados nodais, a não ser que se suspeite de massa abdominal com sintomas compressivos.
RAI
RAI 0: Linfocitose apenas
RAI I: Linfonodoemegalias
RAI II: Organomegalias
RAI III: Plaquetopenia por infiltração MO
RAI IV: Anemia por infiltração de MO
Mais recentemente a classificação foi alterada, dividindo em 3 categorias:
- RAI I (baixo risco): Linfocitose apenas
- RAI II (risco intermediário): Linfonodomegalia/Organomegalia (antigos I e II)
- RAI III (alto risco): Anemia/Plaquetopenia (antigos III e IV)
BINET
BINET A: < 3 áreas linfonodais
BINET B: > 3 áreas linfonodais
BINET C: Anemia ou plaquetopenia por infiltração MO
No caso do paciente em questão é imperativo diferenciar se a anemia se trata de um quadro infiltrativo ou secundário a evento imune (AHAI) que ocorre frequentemente nesses pacientes. Essa diferença pode ser feita através de provas de hemólise, que caso estejam positivas, trata-se de um quadro de AHAI e não deve pontuar nos critérios de RAI/BINET.
LETRA A INCORRETA: Como exposto acima, não é possível pelas informações da questão garantir que a anemia seja por infiltração linfocitária de MO, e portanto não é possível afirma que se trata de BINET C.
LETRA B INCORRETA: Caso a pesquisa de TAD se prove negativa, a anemia provavelmente é decorrente de infiltração medular e seria caracterizada como BINET C, podendo ser uma indicação de tratamento
LETRA C INCORRETA e D CORRETA: Não é possível afirmar que se trata de um BINET B, uma vez que necessitamos definir se a anemia ocorre por infiltração MO. Se o paciente não apresentar infiltração e a anemia for decorrente de hemólise ou outras causas, o paciente seria classificado como BINET A, já que possui < 3 áreas linfonodais (apenas linfonodo cervical)
