LINFOMAS Flashcards

Question

Mulher, 55 anos, avaliada pela mastologia devido aumento de volume em mama esquerda. Possui prótese mamária de silicone implantada há 11 anos. Exame de ultrassonografia identificou coleção retromamária compatível com seroma, que foi puncionado para investigação. Citologia do líquido mostrada abaixo. Imunofenotipagem por citometria de fluxo mostrou o seguinte resultado: CD45 positivo, CD19 negativo, CD20 negativo, CD10 negativo, sCD3 negativo, CD7 positivo, CD2 positivo, CD5 positivo, CD4 positivo, CD8 negativo, CD30 positivo forte e ALK negativo. Neste caso, qual o tratamento recomendado? A) Quimioterapia sistêmica com BV-CHP B) Excisão da lesão e da prótese mamária C) Excisão da lesão e da prótese mamária + radioterapia local D) Quimioterapia sistêmica com CHOEP

Answer 1

**_B) Excisão da lesão e da prótese mamária_** O linfoma anaplásico de grandes células associado a implante mamário é uma entidade provisória definida pela última classificação da Organização Mundial da Saúde e tem incidência anual de 1 caso para cada 0,5 a 3 milhões de mulheres com prótese mamária. A maioria das pacientes se apresenta com doença localizada, estadio I, manifestando-se como seroma ao redor da prótese. Com menor frequência, pode haver formação de lesão expansiva. As células neoplásicas localizam-se na cavidade do seroma ou no tecido fibroso pericapsular. A latência média entre o implante mamário e o surgimento do linfoma é de 11 anos, mas pode ser bastante variável. Parece não haver correlação entre o risco de desenvolvimento de linfoma e o tipo de conteúdo do implante (silicone versus solução salina) ou a textura da prótese (lisa versus texturizada). Em geral, as células neoplásicas são identificadas por meio da análise do aspirado do seroma. Tipicamente, apresentam tamanho grande e morfologia pleomórfica, podendo-se identificar "hallmark cells". O imunofenótipo é semelhante ao linfoma anaplásico de grandes células ALK negativo sistêmico, com marcação forte e homogênea para CD30 e perda de marcadores pan-T. A maior parte das pacientes tem bom prognóstico após excisão completa da lesão e da prótese. Casos com acometimento restrito à cavidade do seroma NÃO se beneficiam de quimioterapia sistêmica ou radioterapia local. Key Points: 1. O linfoma anaplásico de grandes células associado a implante mamário é uma entidade provisória, rara e, em geral, ocorre tardiamente após o implante da prótese; 2. A maioria dos casos tem acometimento localizado manifestado como seroma ao redor da prótese; 3. O diagnóstico é feito por análise do líquido do seroma por citologia e imunofenotipagem, que identifica expressão forte e homogênea de CD30, ausência de expresão de ALK e perda de marcadores pan-T; 4. A doença localizada pode ser tratada exclusivamente com excisão cirúrgica. Referências: 1. The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.

Answer 2

**_B) LINFOMA DE CÉLULAS NO MANTO VARIANTE NODAL_** A entrada do linfócito no centro germinativo é uma etapa crítica na linfomagênese devido à elevada taxa de mutações espontâneas que ocorrem nesse processo, como a hipermutação somática e a troca de classe da imunoglobulina. Em geral, quanto mais PRECOCE a origem da neoplasia, mas AGRESSIVO é o seu comportamento biológico. Além disso, algumas neoplasias linfoides podem apresentar mais de um tipo de célula de origem, o que determina diferentes comportamentos biológicos. Como exemplo, temos: - Leucemia linfoide crônica: (1) origem pré-centro-germinativo: identificada por IGHV não mutada. Tem pior prognóstico; (2) origem pós-centro germinativo: apresenta IGHV mutada. - Linfoma de células do manto: (1) origem pré-centro germinativo: identificada por IGHV não mutada e expressão de SOX11. Apresenta-se como variante nodal (ou clássica) e tem comportamento mais agressivo; (2) origem pós-centro germinativo: IGHV mutada e ausência de SOX11. Apresenta-se como variante leucêmica (não-nodal) e tem comportamento indolente; Key Points: 1. A presença de IGHV não mutada é uma marcador de origem ANTERIOR ao centro germinativo; 2. A expressão de SOX11 no linfoma de células do manto é típica da forma clássica (nodal) e está associada à origem pré-centro germinativo. Referências: 1. Mlynarczyk C, et al. Germinal center-derived lymphomas: The darkest side of humoral immunity. Immunol Rev. 2019.

Answer 3

**_D) inv(14)_** A leucemia prolinfocítica T é uma neoplasia de comportamento agressivo, com sobrevida mediana 1-2 anos. A idade mediana ao diagnóstico é 65 anos e raramente ocorre antes dos 30 anos. Manifesta-se com quadro de evolução rápida com linfonodomegalia generalizada, hepatoesplenomegalia e infiltração cutânea em até 20% dos casos. Anemia e trombocitopenia são comuns e a maioria dos pacientes apresenta LINFOCITOSE EXTREMA (\>100 mil/mm³) ao diagnóstico. Diferente da leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL), a sorologia para HTLV-1 é obrigatoriamente NEGATIVA. No sangue periférico, observam-se linfócitos de tamanho pequeno a intermediário, com citoplasma basofílico e PROTUSÕES citoplasmáticas (típicas da doença). O núcleo pode ser redondo, oval ou irregular, eventualmente com aspecto ceribriforme. Diferente da leucemia prolinfocítica B, o nucléolo nem sempre é visível e pode, inclusive, estar ausente (variante de pequenas células) A medula óssea encontra-se difusamente infiltrada e não contribui para o diagnóstico diferencial. O imunofenótipo clássico é: - cCD3 positivo; - sCD3 positivo (podendo ser fraco); - CD2 positivo; - CD5 positivo; - CD7 positivo forte; - CD4 positivo em 60% dos casos; ou - CD4 e CD8 positivo em 25% dos casos, que é uma característica quase exclusiva da leucemia prolinfocítica T dentre as demais neoplasias de células T pós-tímicas; ou - CD8 positivo em 15% dos casos; e - TdT negativo; - CD34 negativo; - CD1a negativo; - S100 positivo em 30% dos casos; e - CD52 positivo forte (o que permite o uso de Alemtuzumab como parte do tratamento). A alteração genética mais comum (80% dos casos) é a inversão do cromossomo 14, com quebra no braço longo entre as regiões q11 e q32: inv(14)(q11q32). Key Points: 1. A leucemia prolinfocítica T é uma doença agressiva, caracterizada pela inversão do cromossomo 14; 2. O imunofenótipo típico é cCD3 positivo; sCD3 positivo, CD2 positivo, CD5 positivo, CD7 positivo forte, CD4 positivo e CD52 positivo forte. Referências: 1. The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.

Answer 4

**_A) LINFOMA DE CÉLULAS T ANGIOIMUNOBLÁSTICO_** O linfoma de células T angioimunoblástico é uma neoplasia derivada de células T "follicular helper" e se manifesta com quadro sistêmico grave. O infiltrado linfoide é bastante polimórfico e está associado à proliferação proeminente das vênulas de endotélio alto (responsável pelo nome angioimunoblástico). A imunohistoquímica identifica expressão de marcadores pan-T (CD3, CD2 e CD5), CD4 e marcadores do fenótipo T "follicular helper": CD10, BCL6, CXCL13, ICOS e PD1. Dentre eles, os marcadores mais específicos são CD10 e CXCL13. Key Points; 1. O linfoma de células T angioimunoblástico é um linfoma de células T CD4 com fenótipo "follicular helper"; 2. São marcadores de células T "follicular helper": CD10, BCL6, CXCL13, ICOS e PD1. Referências: 1. The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.

Answer 5

**_B) REARRANJO DO DUSP22_** ## Footnote O linfoma anaplásico de grandes células ALK negativo tem PIOR prognóstico quando comparado à variante ALK positiva. Entretanto, pacientes com rearranjo do DUSP22 (sendo mais frequente a translocação DUSP22-IRF4) apresentam prognóstico muito semelhante aos casos com ALK positivo. Outras alterações genéticas conferem pior prognóstico e tem efeito aditivo ao status ALK negativo: rearranjo do TP63, perda do TP53 e perda do PRDM1 (também chamado de BLIMP1). Key Points: 1. A presença de rearranjo do DUSP22 compensa o status negativo do ALK no linfoma anaplásico de grandes células e confere bom prognóstico; 2. Rearranjo do TP63, perda do TP53 e perda do PRDM1 estão associados à pior prognóstico e tem efeito aditivo à ausência do rearranjo do gene ALK. Referências: 1. The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.

Answer 6

**_C) MUTAÇÃO DO BRAF V600E_** A tricoleucemia clássica é uma neoplasia linfoide B caracterizada por pancitopenia, monocitopenia, esplenomegalia volumosa e infiltração da medula óssea associada à FIBROSE reacional. Tem fenótipo correspondente a uma célula B de memória ativada que adquiriu a mutação patogênica V600E do gene BRAF, levando à hiperativação da via de sinalização celular RAF-MEK-ERK. Virtualmente todos os casos de tricoleucemia clássica apresentam mutação do BRAF (isoforma B do gene RAF), que é uma molécula com função de serina/treonina quinase associada à proliferação e sobrevivência celular. Outras neoplasias, como o melanoma, também podem apresentar essa mesma mutação. Além disso, existem drogas alvo (como o Vemurafenib) que são capazes de inibir o BRAF mutado e podem ser utilizadas no tratamento de resgate dessas doenças. A mutação do BRAF V600E NÃO está presente na forma VARIANTE da tricoleucemia. Key Points: 1. A tricoleucemia clássica está associada à mutação V600E do BRAF; 2. Drogas alvo, como o Vemurafenib, são inibidoras do BRAF; 3. A tricoleucemia variante não apresenta mutação do BRAF. Referências: 1. Tallman MS, et al. Clinical features and diagnosis of hairy cell leukemia. Uptodate. 2020.

Answer 7

**_C) LINFOMAS DE CÉLULAS DO MANTO_** Fatores clínicos e laboratoriais associados a pior prognóstico no linfoma de células do manto incluem idade, performancestatus, estágio avançado da doença ao diagnóstico (estágio III ou IV), esplenomegalia, anemia, aumento de β2 ‐ microglobulina e desidrogenase láctica, citologia blastóide, doença extranodal e presença de sintomas constitucionais. Considerando várias dessas variáveis, foi desenvolvido o escore prognóstico MIPI (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index), baseado em quatro fatores prognósticos independentes: idade, performance status, LDH e contagem de leucócitos. No entanto, os marcadores prognósticos ainda MAIS importantes, independentemente das características clínicas, são a taxa de proliferação avaliada pela expressão de Ki-67 e a expressão de p53. Esses dois fatores (p53 alto e Ki67\> 30%), associados à morfologia blastoide, indicam um comportamento biológico de alto risco, com baixa sobrevida livre de progressão e menor sobrevida global. A determinação imunohistoquímica da expressão de Ki ‐ 67 é confiável e deve ser combinada com a avaliação pelo MIPI (MIPI ‐ c). Key Points: 1. A avaliação do índice proliferativo pela expressão de Ki67 na imunohistoquímica é um fator prognóstico independente no linfoma de células do manto, sendo adverso quando apresentar valor maior que 30%. Referências: 1. Silkenstedt E, Linton K, Dreyling M. Mantle cell lymphoma - advances in molecular biology, prognostication and treatment approaches. Br J Haematol. 2021 Mar 30. doi: 10.1111/bjh.17419. Epub ahead of print. PMID: 33783838.

Answer 8

**B) Aumento do número de cópias no cromossomo contendo o loco para PDL1 e PDL2** Testagem molecular das células de Reed-Sternberg mostra que quase todas expressam PDL1 e PDL2 (Programmed Cell Death Ligand) e existem alterações genéticas frequentes como ganho do número de cópias, polissomia e amplificação. A célula maligna do LH é derivada de células B de centro germinativo apesar da ausência de expressão de receptor de células B e outros genes associados a células B. A células RS expressa CD15, CD30 e PAX-5, distinguindo de linfoma anaplástico de grandes células, que são positivos para CD30 mas negativos para PAX-5 (por se tratar de um linfoma T). Células de RS geralmente são negativas para diversos marcadores de células B, incluindo CD19, CD20 e CD79a. Adicionalmente os fatores de transcrição de células B OCT-2 e BOB.1 são tipicamente reduzidos em linfoma de Hodgkin clássico. Aproximadamente 30-40% de todos os casos de LH são positivos por EBV, identificado através de imunohistoquímica pela positividade de LMP-1 (latent membrana Protein) ou RNA de EBV. A maior porcentagem de casos EBV relacionados são em pacientes com < 10 anos e > 55 anos.

Answer 9

**C) VHS** Comentário: A imagem do paciente o caracteriza como estadio clínico de Ann-Arbor I, caracterizando como doença de estadio limitado (early stage) de acordo com os critérios de Lugano. O VHS é um componente importante para estratificação de risco de paciente com linfoma de Hodgkin com doença limitada de acordo com o grupo alemão (GHSH) e grupo europeu (VHS > 30 com sintomas B ou VHS > 50 sem sintomas B sendo um indicador de pior prognóstico). Dessa forma, a presença de um VHS alterado indica uma doença de estadio limitado (ou precoce) desfavorável. Nenhum dos outros parâmetros é importante para estratificar pacientes com doença limitada, mas podem ser úteis na avaliação prognóstica de pacientes com doença com estádio avançado utilizando o IPS (International Prognostic Score). Fatores de risco identificados pelo IPS são: Idade > 45 anos, Sexo masculino, Hb < 10,5, Leuco > 15.000, linfócitos < 600, albumina < 4 e doença estádio IV.

Answer 10

**D) Radioterapia de campo envolvido 20Gy** Essa paciente possui uma doença de Hodgkin estádio limitado favorável de acordo com os critérios de estratificação. O grupo alemão (GHSG) estudou 4 x 2 ciclos de ABVD em pacientes com doença limitada favorável e 20 x 30 Gy de IFRT (estudo HD10). Com uma mediana de seguimento por 7,5 anos, não houve diferença em FFTF e OS em qualquer um dos 4 braços, sem muita diferença em toxicidade. Dessa forma, o tratamento ideal envolve apenas 2 ciclos de ABVD seguido de IFRT de 20Gy, tendo este se tornado standard nessa população

Answer 11

**B) 6 ciclos de AVD** Comentários: Essa paciente tem doença com estádio avançado de doença de Hodgkin (EC IV) juntamente com comorbidades e uma contraindicação ao tratamento com Bleomicina baseado na história de doença pulmonar, dependência de O2 e alterações em exames de função pulmonar. Omissão de bleomicina no RATHL trial e no HD13 mostraram menor incidência de fadiga e eventos respiratórios e mostrou melhor preservação de DLCO. A incidencia de toxicidade pulmonar por Bleomicina é mais evidente em pacientes mais velhos. Levando em consideração a idade da paciente e suas comorbidades pulmonares ela se beneficiaria da omissão de bleomicina. Baseado no estudo HD13 do grupo alemão, a omissão de dacarbazina (ABV) resultou em uma significante perda de eficácia. Embora a paciente seja maior que 60 anos a doença da paciente é agressiva e o seu PS é adequado, sugerindo que ela seria capaz de tolerar quimioterapia com múltiplas drogas. BEACOPP escalonado não seria recomendado para uma paciente idosa com comorbidades pulmonares. Bv-AVD poderia ser considerado nessa paciente com o Bv substituindo a bleomicina. No entanto, essa combinação é associada com maiores taxas de neutropenia e neuropatia periférica comparado com ABVD sem melhoras em PFS ou OS no grupo de pacientes com mais de 60 anos.

Answer 12

**A) Bv-AVD por 6 ciclos** Comentários: Esse paciente possui linfoma de Hodgkin em estádio avançado com vários indicadores de pior prognóstico. Existem diversas opções para tratamento inicial em pacientes com doença em estádio avançado, incluindo ABVD, escBEACOPP ou Bv-AVD. Bv-AVD foi aprovado em um estudo fase III (ECHELON-1) que randomizou pacientes com doença estádio III ou IV virgens de tratamento para Bv-AVD ou ABVD. As taxas de PFS modificado em 2 anos foram de 82% e 77% respectivamente, resultando em um benefício de aproximadamente 5% em PFS no grupo de Bv-AVD. Adicionalmente, o Guidelines do NCCN recomenda considerar Bv-AVD para pacientes com menos de 60 anos e LH estádio avançado com um IPS 3. Tratamento adaptado por PET com ABVD permanece uma opção aceitável baseado em terapia guiada por resposta no estudo RATHL. A adição de Rituximab ao ABVD não traduz benefício em PFS em estudos randomizamos, até porque na maioria dos casos de linfoma de Hodgkin clássico a célula de RS é CD20 negativo. R-CHOP é um tratamento para pacientes com linfoma não-hodgkin. AVD não seria recomendado pois o estudo alemão HD13 resultou em discreta pior PFS comparado com ABVD

Answer 13

**E) IFRT 30-36Gy** Comentário: Linfoma de Hodgkin de predomínio linfocitárir nodular é um subtipo incomum de linfoma de Hodgkin representando aproximadamente 5% dos casos com características patológicas únicas que o distinguem de linfoma de Hodgkin clássico. As células neoclássicas são grandes, conhecidas como popcorn cells, que expressam CD19, CD20, CD45 e CD79a e é comumente negativa para CD15 e CD30. Tendo em vista a negatividade de CD30, não faz sentido envolver Bv no tratamento de NLPHL. Cerca de 5% desses pacientes são transformados para linfomas não-Hodgkin. NLPHL é uma doença indolente. Ao contrário de LH clássico, pacientes com NLPHL tipicamente possuem adenopatia periférica ao diagnóstico ao invés de acometimento mediastinal. O acometimento linfonodal não é contíguo e envolvimento extradonal é incomum. Cura é possível para pacientes com doença limitada com IFRT com uma dose recomenda de 30-36Gy. Para pacientes com doença mais avançada, opções de tratamento incluem Rituximab ou R-quimio. No entanto, para pacientes com doença limitada, tratamento combinado QT+RT não melhora PFS ou OS comparado com RT apenas.

Answer 14

**B) Mamografia** Comentário: A probabilidade de recorrência de LH decai rapidamente após 3 anos, enquanto que a incidencia de outras malignidade e doença cardiovascular continuamente aumenta, começando 10-15 anos do início de tratamento e continua até depois de 40 anos. Portanto, com o baixo risco de recaída na maioria dos pacientes com LH e sem benefício demonstrado em sobrevida com TC de rotina ou PET/CT, o follow up deve consistir de anamnese e exame físico com avaliação guiada por sintomas e exames de imagem se suspeita de recaída. Pacientes que recebem radioterapia com envolvimento de tireoide devem receber rastreio anual com TSH. No entanto, não existe indicação de USG de rotina. Essa paciente tem um risco aumentado de desenvolver câncer de mama pela exposição a radiação mediastinal e sua idade jovem no momento da radiação. Mulheres com menos de 30 anos tem risco aumentado de câncer de mama secundário. Mamografia anual é recomendada iniciando 8-10 anos após o término do tratamento em mulheres com radiação de tórax ou axilar. Pacientes com história de tabagismo que receberam radiação mediastinal tem risco aumentado de desenvolver cancer de pulmão. Esses pacientes devem ser monitorados com imagem anual de tórax. ABVD tem um impacto limitado em fertilidade, particularmente em mulheres com menos de 25 anos, sem diferença em gravidez quando comparado com população controle da mesma idade. Não existe indicação de avaliação hormonal a não ser que a paciente apresente sintomas de menopausa precoce ou infertilidade comprovada. Bleomicina tem uma baixa incidencia de toxicidade pulmonar (aproximadamente 3% ao ano) em pacientes e não tem necessidade de repetir testes de função pulmonar em pacientes assintomáticos.

Answer 15

**B) Bv** Comentário: Pacientes com LH recaído que são elegíveis para transplante devem ser tratados com quimioterapia de altas doses seguido de TMO autólogo. Essa abordagem resulta em remissão em aproximadamente 60% dos pacientes recaídos. Pacientes com LH recaídos que recebem QT de alta dose e autoTMO no estudo prospectivo fase III, AETHERA, foram randomizamos entre tratamento consolidativo com Bv ou placebo. Pacientes foram incluídos se eles tivesses pelo menos um dos seguintes fatores de risco para progressão pós transplante: LH primariamente refratário, LH recaído com remissão inicial < 1 meses ou envolvimento extranodal desde o início da quimioterapia de resgate. Bv foi administrado em doses de 1,8mg/kh em intervalos de 3 semanas por até 16 ciclos. A taxa de PFS no grupo de Bv foi de 42,9 meses comparado com 24 meses no grupo placebo. Portanto, a consolidação com Bv foi estabelecida como standard of care para pacientes com maior risco de recaída após TMO autólogo. Esse paciente do caso preenche os critérios de risco aumentado de recaída baseado na sua recaída precoce e portanto o tratamento de consolidação estaria indicado. Novos agentes como nivolumab, pembrolizumab ou Bv em monoterapia ou em combinação podem ser usados como ponte para quimioterapia de alta dose e resgate com TMO em alguns casos. TMO alogênico pode ser considerado em pacientes selecionados que recaíram após transplante autólogo, mas não devem ser considerados antes disso.

Answer 16

**D) Pembrolizumab** Comentário: Varias novas terapias alvo tem sido aprovadas para pacientes com HL recaído, incluindo Bv, nivolumab e pembrolizumab. Para esse paciente que não havia sido tratado previamente com essas novas drogas, qualquer uma dessas opções seria razoável. No entanto, pembrolizumab é associado com a maior PFS. No estudo fase III KEYNOTE-204 pembrolizumab monoterapia vs Bv foi avaliado em pacientes com linfoma de Hodgkin clássico recaído/refratário. PFS foi significativamente melhor no braço do pembrolizumab (13,2 meses) comparado com Bv (8,3 meses p=0,0027). Bv é um anticorpo anti-CD30 que ;e aprovado para o contexto de pacientes recaídos. Em um estudo fase II multicentrico, Bv teve uma OR de 75% em pacientes recaídos após TMO autólogo. Lenalidomida tem uma certa atividade em linfoma de Hodgkin mas essa atividade geralmente não se mantem. Quimioterapia em monoterapia não é recomendado antes de administrar um novo agente nesse contexto. Radioterapia não é apropriado para paciente com doença sistêmica.

Answer 17

**A) Bleomicina** Comentário: Descalonamento de tratamento de pacientes com PET interim negativo durante o tratamento com ABVD. Esse paciente tem um Deuville 3 no PET interim após 2 ciclos de ABVD, como evidenciado por um SUV maior que o mediastino mas menor que o fígado. Com um PET negativo, o estado RATHL demonstra controle de doença equivalente com a omissão de Bleomicina dos ciclos 3-6. Continuar ABVD foi associado a maior frequência de complicações pulmonares comparado com AVD.

Answer 18

**D) MYD-88** Comentário: Esse paciente se apresenta com adenopatia e citopenia leve, com uma elevação evidente em IgM, mais consistente com Macroglobulinemia de Walderstrom. Mutações no MYD88 são encontradas em cerca de 95% dos pacientes com MW, enquanto que mutações no BRAF são comuns em tricoleucemia. Mutações no TP53 podem ocorrer em malignidade linfoides mas geralmente com uma ocorrência tardia, relacionada a resistência a tratamento e pior sobrevida, não sendo comum em pacientes com MW, assim como MYC e mutações envolvendo ABL. Outras mutações somáticas na MW incluem CXCR4 (30-40%), ARID1A (17%) e CD79b (8-15%)

Answer 19

**E) HSV-8** Comentário: Linfoma primário de efusão é uma entidade fortemente relacionada ao herpesvirus humano 8 (kaposi sarcoma-associated herpesvirus) e geralmente ocorre no contexto de imunossupressão como pós transplante de órgãos sólidos ou em pessoas vivendo com HIV. O PEL geralmente se apresenta como derrames neoclássicos sem linfadenomegalia ou massas evidentes. As células não tem antígenos B comuns e aproximadamente 70% são positivas para CD30. Enquanto que EBV é associado com outros linfomas, não é comumente associado com PEL. HBV pode predispor levemente para linfoma difuso de grandes células B. CMV e HSV-2 não são contribuintes significantes para desenvolvimento de linfomas não Hodgkin.

Answer 20

**A) T(2;5)** Comentário: Linfoma Anaplásico de Grandes Células é um linfoma de células T que é definido pela positividade ou negatividade de ALK. A translocação (2;5) é a translocação mais comum em paciente ALCL ALK+. A positividade do ALK é associada com um prognóstico mais favorável e maiores taxas de resposta quando comparado com linfoma ALK negativo. A t(14;18) é comumente encontrada em linfoma folicular. A t(11;14) é comumente encontrada no linfoma da zona do manto. A t(8;14) é comumente encontrada em linfoma de Burkitt.

Answer 21

**D) IGH** Comentário: A t(14;18) é encontrada em aproximadamente 90% dos pacientes com LF e leva a superexpressão do gene anti-apoptótico BCL2 causado pela fusão com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14. CCND1 (cíclica D1) no cromossomo 11 também costuma se combinar com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no linfoma do manto, assim como o cromossomo 8 no linfoma de Burkitt. O gene BCR no cromossomo 22 se liga com o ABL no cromossomo 9 na LMC.

Answer 22

**B) R-CHOP** Comentário: Dois estudos principais (StIL e BRIGHT) investigaram a terapia de primeira linha para LF estádio avançado. O StIL mostrou que Benda-R foi superior a R-CHOP com maiores taxas de CR e PFS, além de menor toxicidade para maioria das categorias. O estudo BRIGHT randomizou pacientes para Benda-R ou RCHOP/R-CVP com o endopoint primário de não inferioridade de Bonda-R com relação a taxa de CR. O endpoint primário foi atingido com taxas de CR de 30% vs 25%. Um estudo separado comparando R-CHOP, R-CVP E R-FM mostrou que R-CHOP é mais ativo que R-CVP e menos tóxico que R-FM. Já que essa paciente possui uma grande carga tumoral, terapia é apropriada, mesmo na ausência de sintomas. Obs.: Esse é o gabarito oficial da questão do ASH, apesar de não concordar muito.

Answer 23

**E) Recaída com menos de 2 anos** Comentário: O score prognóstico FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Índex) incorpora critérios como idade, estádio, hemoglobina, DHL e número de sitios nodais para avaliar prognostico inicial. No entanto, a diferença em OS vista em pacientes que tiveram recaída com FL dentro de dois anos com QT+Imuno é muito mais significante (POD24). De acordo com estudo LymphoCare, pacientes que tem recaída precoce tem uma taxa de OS de 5 anos de apenas 50%, muito menor que o resto de pacientes com FL.

Answer 24

**B) Linfoplasmacítico** Comentários: Linfoma de zona marginal pode ser diferenciado de outros tipos de linfoma indolente pelo seu imunofenótipo. Especialmente, linfoma de zona marginal é negativo para CD5 e CD10, enquanto que linfoma linfocítico de pequenas células e linfoma de células do manto geralmente é positivo para CD5. Linfoma folicular é geralmente positivo CD10. Linfoma linfoplasmacítico é geralmente negativo para CD5 e CD10, mas maioria dos casos é associado com paraproteinemia monoclonal IgM como parte de macroglobulinemia de Walderstrom. Além disso, o linfoma linfoplasmacítico em mais de 95% dos casos possui a mutação do MYD88 detectável por FISH. Paraproteinemia monoclonal IgM pode ser vista em aproximadamente 10% dos casos de linfoma de zona marginal, menos comum do que na MW.

Answer 25

**D) t(11;18)** Comentário: Linfoma MALT gástrico é associado com infecção por H. pylori em aproximadamente 90% dos casos. 78% dos pacientes com MALT tem uma resposta durável ao tratamento com erradicação do H. pylori com (Clarotromixina, amoxicilina e Omeprazol). No entanto, a presença de t(11;18) prediz uma menor probabilidade de resposta com aproximadamente 10% de resposta, sugerindo necessidade para follow up mais atento e terapia adicional como IFRT. Nenhuma das outras translocações são comuns em linfoma de zona marginal ou associados a predição de resposta.

Answer 26

**B)BRAF** Comentários: Esse paciente se apresenta com pancitopenia, esplenomegalia e infecções recorrentes. Avaliação da MO desse paciente é consistente com imunofenótipo de tricoleucemia. Histologia de MO mostra uma aparência de “ovo frito” dos linfócitos anormais. Quase todos os pacientes com tricoleucemia tem mutação no BRAF. MYD88 caracteriza linfoma linfoplasmacítico/MW, enquanto que os outros genes podem ser anormais em LDGCB ou outros linfomas B.

Answer 27

**C) Hipotireoidismo** Comentário: Bexaroteno é uma medicação aprovado para linfomas T cutâneos, com um ORR de 45% (com 2% de resposta completa). Ele tem um perfil de toxicidade diferente de que outros agentes usados nessa doença, com 82% dos pacientes desenvolvendo hipertrigliceridemia e 29% desenvolvendo hipotireoidismo central. Portanto, monitorização laboratorial desses parÂmetros é essencial para uso seguro dessa terapia. Bexaroteno não é associada com eventos imunes como colite ou pneumonite, nem neuropatia que pode ser vista com brentuximab.

Answer 28

**A) Watch and Wait** Comentário: Esse paciente posso linfoma de zona do manto indolente, sem sintomas B, citopenias ou adenopatia sintomática. Portanto, não necessita de terapia

Answer 29

**B) SMD** Comentário: A paciente foi submetida a subsequentes linhas de tratamento e agora possui citopenias graves e dependência transfusional. TC não mostra recaída ou atividade de linfoma. Infecção por parvovirus teria mais impacto em linhagem eritroide. Nenhum outro comemorativo HLH estão presentes nessa paciente para sugerir o diagnóstico.

Answer 30

**A) Linfoma T angioimunoblástico** Comentário: O fenótipo apresentado (CD4+, CD8-, com expansão de células dendríticos foliculares CD21+, CD10 e PD-L1+) é o fenótipo clássico de AITL. Pacientes comumente tem AHAI, provável causa da anemia da paciente.

Answer 31

**B) Bv-CHP** Comentário: Objetivo da questão - Reconhecer a importância do rearranjo DUSP22-IRF4 no tratamento de pacientes com ALCL ALK negativo. O paciente possui o rearranjo do DUSP22-IRF4. Esse rearranjo em pacientes com ALCL linfoma ALK-negativo é um marcador de prognostico favorável. O desfecho desses pacientes é semelhante aos pacientes com ALCL ALK+. O tratamento mais apropriado de primeira linha é Bv-CHP. Terapia de consolidação com transplante autólogo é recomendado para maioria dos pacientes.

Answer 32

E) MUM-1 Comentário: O linfoma LDGCB subtipo células B ativadas é caracterizada por positividade de MUM1 e assinatura proeminente de assinatura NFKB. O centro germinativo é geralmente CD10+ e BCL-6+. CD20 está presente em ambos os subtipos de LDGCB enquanto que CD5+ é apenas presente em um subgrupo pequeno de pacientes, em aproximadamente 10% dos casos.

Answer 33

**D) R-CHOP ** Comentário: R-CHOP permanece o tratamento padrão para pacientes com linfoma LDGCL de risco padrão recém diagnosticados. Não existe nenhuma vantagem na adição de lenalidomida, obinuntuzumab, Bortezomib ou R-DA-EPOCH. Esse paciente não tem achados sugestivos de células B ativadas, o que confirma a ausência de benefício na inclusão de lenalidomida

Answer 34

**B) EBV** Comentário: PTLD é associado ao vírus EBV na maioria dos casos. Pacientes com EBV+ PTLD se apresentam mais precocemtne após o transplante quando comparado com pacientes com PTLD EBV negativos. Herpes vírus humano 8 (HHV8) pode ser associado com linfoma primário de efusão e papilomavírus podem estar associados com malignidade de cabeça e pescoço.

Answer 35

**D) Rituximab** Comentário: Um estudo fase III francês randomizou pacientes após transplante autólogo para rituximab vs observação e mostrou benefício significativo em PFS e OS em 4 anos suportando o benefício de rituximab. Apesar dos outros agentes terem atividades no linfoma do manto, nenhum demonstrou benefício significativo no contexto de pós autólogo para manutenção.

Answer 36

**D) Tiotepa** Comentário: Um estudo randomizado mostrou que a combinação de MTX alta dose, citarabina, tiotepa e rituximab (MATRix) levou a maior PFS e OS comparado com MTX, citarabinja e rituximab. Outros agentes ativos no SNC como procarbazina, vincristina e temozolamida também podem trazer benefício, mas nenhum deles melhorou desfecho de forma significante em paciente com linfoma primário de sistema nervoso central.

Answer 37

**D) CD23** Comentário: Existe um overlap significante na citometria de fluxo em pacientes com LLC e linfoma de células do manto. Também existe um overlap significante na apresentação clinica de LLC e linfoma do manto indolente, tornando a interpretação de citometria de fluxo importante para diagnostico acurado. Ambos tem CD20+ (embora costume ser fraco em LLC), CD5+, CD10- e CD103-. No entanto CD23 é positivo em LLC e negativo em linfoma do manto (embora alguns casos podem ser CD23 positivos). Para esclarecer o diagnostico, FISG para t(11;14) é recomendado. Reference Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;131(25):2745-2760.

Answer 38

**D) Linfoma de Hodgkin** Comentário: O linfoma primário de mediastino e o linfoma de Hodgklin esclerose nodular compartilham algumas características clínicas semelhantes, incluindo a presença de uma massa mediastinal que ocorre mais comumente em mulheres jovens. Biópsia pode mostrar algumas células que lembram HRS no cHL e as entidades apresentam padrões de expressão gênica semelhantes. No entanto, no linfoma primário de mediastino as células malignas tipicamente expressam antígenos pan-B, possuem expressão mais fraca de CD30 e raramente expressam CD15. No caso desta paciente a expressão marcada de CD15 e os CD20+ focal (provavelmente presente em linfócitos maduros que compreendem o fundo inflamatório). Além disso, a ausência de CD45 também fala a favor de linfoma de Hodgkin, por se tratar de um antígeno pan-leucocitário. Quanto ao linfoma anaplástico de grandes células, pode confundir com o linfoma de Hodgkin pela forte expressão de CD30, mas apresentaria-se com CD15 negativo, PAX-5 negativo (marcador de linhagem B presente nas células de RS), além de apresentar marcadores de linhagem T.

Answer 39

**D) Leucemia de células pilosas variante** Comentário: O perfil imunofenotípico de tricoleucemia é caracterizado pela expansão clonar de células B com CD19+, CD20+, CD22+, CD200+. Geralmente são negativas para CD5, CD10, CD79a, CD27. Outros marcadores muito importantes são: CD11c+, CD103+, CD123+, CD25+. Um score imunológico foi proposto com esses últimos marcadores, com um ponto atribuível para cada. Um score de 3-4 é observado em cerca de 98% dos casos de tricoleucemia. Enquanto que outros distúrbios tricoleucemia-like geralmente apresentam escore entre 0-1. A tricoleucemia variante é uma entidade provisória representando aproximadamente 10% dos casos de tricoleucemia. Os linfócitos circulantes nesses casos tem uma morfologia intermediária entre tricolinfócitos e prolinfócitos (núcleo redondo com cromatina menos condensada e um nucléolo evidente). E score imunofenotípico proposto com os 4 marcadores (CD11c, CD103, CD123 e CD25) geralmente é entre 0-1. Geralmente CD200 e CD25 são negativos, como ocorre na questão. Portanto, trata-se de uma entidade variante. As outras alternativas também possuem CD5 e CD10 negativos, no entanto a morfologia do linfócito claramente mostra tricolinfócitos. No caso de ambos a expressão de CD11c tende a ser negativa, podendo ser positiva em raros casos. Classicamente estaria descrito a presença de MYD88 no caso de linfoplasmocítico.

Answer 40

**B) Uma razão CD4/CD8 maior que 10** Comentário: Síndrome de Sezary (SS) e Micose Fungoide (MF) são os subtipos mais comuns de linfomas T cutâneos (CTCL). MF é um linfoma que se apresenta com lesões de pele localizadas ou disseminadas, incluindo placas eritrodermicas. Tumores, linfonodomegalias e órgãos podem ser envolvidos. SS é uma forma distinta com envolvimento leucemico por células T malignas que tipicamente apresentam o mesmo rearranjo do clone da pele. SS pode acontecer “de novo” com envolvimento leucemico, pele e linfonodos ou pode evoluir de lesões eritrodermicas de MF. Dessa forma. História previa de MF não é necessário para diagnóstico de SS (LETRA A INCORRETA). MF e SS compartilham algumas características clinicas e patológicas, além do mesmo critério histológico para o diagnóstico e estancamento. No entanto, pacientes com SS são geralmente mais sintomáticos, com menores taxas de remissão e menor OS. Em geral o imunofenótipo das células de Sezary confirma a origem em células T (CD3+ e CD4+) e ausência de expressão de CD2, CD3, CD5 e CD7 (antígenos de células T maduras). O diagnostico é feito através de eritrodermia envolvendo área maior que 80% SC (LETRA C INCORRETA), rearranjos clonais de TCR confirmados por PCR e contagem de células de Sezary > 1000 cel/microL ou um dos seguintes critérios: - Aumento de CD4+ ou CD3+ com CD4/CD8 > 10 - Aumento de células CD4+ com fenótipo anormal: CD4+CD7- > 40% ou CD4+CD26- > 30% (LETRA B CORRETA)

Answer 41

Gabarito: O diagnóstico é linfoma primário de mediastino, não é necessário realizar qualquer outra conduta diagnóstica no momento.

Answer 42

Gabarito: Como conduta terapêutica esta indicado 6 ciclos do protocolo R-daEPOCH, visto se tratar de mulher jovem e esquema terapêutico sem radioterapia. R-CHOP com RDT também pode ser considerar uma opção

Answer 43

Gabarito: Esquemas com quimioterapia ( dhap, ice ou gemox) e tmo autologo / cart cell

Answer 44

** (A) Terapia sistêmica primária com uso de bexaroteno oral, metotrexato e fotoférese extracorpórea.** Trata-se de paciente com 68 anos e lesões de pele acometendo 80% de superfície corpórea já há 4 anos, sendo tratado com parapsoriase há 4 anos sem sucesso. IF SP mostra população anormal de células T compatível com SS, com contagem absoluta de 1250 e com comprovação de clonalidade por NGS. Trata-se portanto de um paciente com Síndrome de Sezary, levando em consideração população em SP > 1000 linfócitos T anômalos com CD4+ e CD7 ou CD26 negativos. Além disso, nota-se que alguns pacientes com MF/SS podem apresentar um período pré-micotico, com lesões de pele incaracterísticas e biopsia indeterminadas que frequentemente são confundidas com parapsoríase. Dessa forma, quanto ao tratamento indicado neste caso, por se tratar de SS (caracterizado como late-stage na estratificação) indica-se terapia combinada com alguma terapia sistêmica combinada de terapia direcionada a pele (opção A - Retinoide + Fotoaférese). Além disso, fotoaférese é considerado tratamento de primeira linha em pacientes com SS. A letra B pode ser uma opção, por se tratar do único tratamento curativo, mas nem sempre é feito em primeira linha, principalmente em pacientes mais idosos levando em consideração a toxicidade do tratamento. A letra C inclui o TSEBT que é um tratamento direcionado a pele apenas, indicado isoladamente assim apensa em early-stage (até IIa TNM). A letra D só seria indicado caso comprovada por IFP ou IH CD30+.

Answer 45

**(D)** Se PET negativo, seguir com 4 ciclos de ABVD e omitir radioterapia, pois não houve benefício de OS com inclusão de radiação Trata-se de uma paciente jovem, 22 anos, com diagnóstico de linfoma de Hodgkin estadio avançado pelos critérios de Lugano. IPS baixo pelas características. Dessa forma, indicado tratamento com quimioterapia. No caso a paciente fez dois ciclos e um novo PET. Caso o PET interim apresente CR, indica-se término de tratamento com mais 4 ciclos de ABVD (completar 6 ciclos). Uma opção poderia ser a omissão de Bleomicina conforme o RATHL trial pelos resultados semelhantes entre ABVD e AVD. E obtendo resposta completa com quimioterapia no contexto de paciente com estadio avançado, não há benefício de radioterapia consolidativa, a não ser que houvesse alguma massa residual. (A) INCORRETA: O inicio da alternativa esta correta, pois se o PET for positivo após os dois primeiros ciclos de ABVD, podemos manter mais 4 ciclos de ABVD e avaliar ao final do tratamento ou escalonar para escBEACOPP. No entanto, por o PET interim ainda não definir desfecho final do esquema, não indica TMO ao final. O que definiria seria se progressão ao final do esquema. Daí seria feito esquema de resgate e programação de autoTMO (B) INCORRETA: Da mesma forma, o inicio da alternativa está correto, com a possibilidade de escalonar para escBEACOPP se PET interim positivo. No entanto, a necessidade de RT só será definida ao final do tratamento se manutenção de massa residual (que não seja considerada refratariedade) (C) INCORRETA: Caso PET interim negativo, deve-se completar os 6 ciclos de ABVD ou omitir a Bleo (AVD) e só ao final avaliar necessidade de RT

Answer 46

**(A) Resgate independente do esquema (BV, BV-nivolumab ou ICE), seguido de TMO autólogo em resposta completa** Mais de 80% dos pacientes com linfoma de Hodgkin tratados com esquema de quimioterapia inicial apresentam CR. Nos casos de pacientes R/R o tratamento padrão é escolher um esquema de resgate e prosseguir para autoTMO na melhor resposta. Desses pacientes, essa estratégia traz cura em mais de 50% dos casos, com PFS de longo prazo de 60-70% se recaído e de 30% se refratário. Idealmente faz-se 2-3 ciclos de QR e se CR no PET prosseguir para TMO autólogo. O melhor tratamento de resgate não é definido, podendo ser ICE, GVD, DHAP, GDP, IGEV ou incluir Bv. Como essa paciente não usou Bv no início, é uma boa estratégia. (B) INCORRETO: Está errada pois no cenário de R/R já está indicado autoTMO na melhor resposta após o resgate. (C) INCORRETO: A alternativa começa certa, mas o ideal é transplante na melhor resposta, não sendo transplantado independente da resposta. Se fosse progressão de doença não poderia ser feito (D) INCORRETO: O estudo AETHERA trial foi realizado em pacientes pós TMO autólogo com alto risco de recaída (primariamente refratário, recaída precoce, envolvimento extranodal). O estudo mostrou benefício de PFS (42 vs 24%), sem diferença em OS.

Answer 47

**(A) Na opção terapêutica de R-bendamustina não há indicação de uso de manutenção nos pacientes com resposta completa após o término do tratamento, porém é questionável nos pacientes com resposta parcial** A administração prolongada de agentes com baixa toxicidade para evitar progressão de doença pode ser feita na tentativa de atingir respostas mais profundas. O que tem estabelecido é que a manutenção melhora PFS mas não tem inferência em OS (LETRA D INCORRETA). Além disso, apesar de teoricamente ter baixo perfil de toxicidade, ainda pode ter efeitos colaterais. Portanto, a decisão deve ser individualizada com avaliação de possibilidade de resposta mais profunda vs possibilidade do paciente tolerar toxicidade de tratamento prolongado. O tempo máximo de manutenção deve ser de 2 anos. Um esquema aceitável é rituxi a cada 2 meses por 2 anos. O estudo mais robusto, fase III, que avaliou esse tema foi o PRIMA Trial, que confirmou esse beneficio em PFS e ausencia de beneficio em OS ou qualidade de vida. Houveram mais taxas de infecção no grupo de pacientes com rituximab. No entanto, a coorte de pacientes não envolveu pacientes que haviam sido tratados com BR e dessa forma deve-se ter cautela de extrapolar essas informações para esse paciente. Um estudo de vida real, retrospectivo e multicentrico publicado no BJH em 2019 avaliou a manutenção vs placebo em pacientes que haviam sido tratados com BR. O estudo mostrou que houve benefício de duracao de resposta no grupo manutenção, mas apenas nos pacientes que estavam em PR. Os pacientes com CP não tiveram esse benefício (A CORRETA). LETRA B INCORRETA - O estudo que avaliou o benefício de novos anti CD20, no caso Obinuntuzumab, foi o Gallium Trial. O estudo comparou Obinuntuzumab com Rituximab em pacientes com backbones de bendamustina, CHOP ou CVP. Quando avaliados os pacientes como um todo, houve sim um benefício de PFS em 3 anos, com OS e taxas de transformação semelhantes. No entanto, não houve randomização referente ao esquema de esqueleto, não sendo possível pelo estudo afirmar com certeza que o benefício é claro com o CHOP apenas. Alem disso, os pacientes com CHOP foram só 33%. LETRA C INCORRETA - Em geral, esses esquemas apresentam OS semelhante. Um exemplo é o STIL Trial que comparou BR vs RCHOP com um follow up por 10 anos. Não houve diferença em OS em 10 anos, com melhor PFS no BR e menor toxicidade.

Answer 48

**(D) Vemurafenib** Trata-se de um paciente evoluindo com pancitopenia e monocitopenia evidente, com perda ponderal e esplenomegalia. No ESP é possível identificar claramente a presença de tricolinfócitos. Portanto, quadro compatível com tricoleucemia. Por se tratar de um linfoma indolente, o tratamento deve ser indicado apenas em pacientes sintomáticos. Quando optado por iniciar o tratamento, indica-se em primeira linha o tratamento com Cladribina, que é um análogo de Purina (sendo pentostatina uma opção), sendo que mais de 90% dos pacientes tem uma resposta durável, com mediana de PFS de quase 10 anos. Esplenomegalia pode ser realizada para alívio de sintomas refratários em alguns pacientes (esplenomegalia maciça com dor, infarto esplênico...). Em pacientes com doença R/R podemos usar alguns tratamentos com droga alvo, como Rituxi, Veneto, Ibrutinib ou **INIBIDORES DE BRAF COMO O VEMURAFENIB**. LETRA A - Anti-CD20 LETRA B - Analogo purina LETRA C - Inibidor PI3K LETRA D - Inibidor BRAF LETRA E - Análogo purina

Answer 49

As células neoplasicas da tricoleucemia são células B maduras com imunoglobulinas de superfície e o seguinte perfil imunofenotípico: - **POSITIVO**: CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103, CD123, cíclica D1, CD200, anexinaA1 - **NEGATIVO**: CD5, CD10, CD21, CD23, CD27

Answer 50

BRAF V600E

Answer 51

Tricoleucemia e Tricoleucemia variante são melhores distinguidos entre eles através do imunofenótipo. Ambos expressam marcadores de linfocitos B maduros como CD20, CD22 e também apresentam CD11c e CD103. A diferença é que a tricoleucemia tem forte expressão de CD25 e CD123, sendo que as formas variantes são CD25 negativo e CD123 negativo ou fraco. Além disso, Anexina A1 está presente em 75% dos pacientes com tricoleucemia e está ausente nas formas variantes. As formas variantes não possuem a mutação do BRAF V600E, podendo ter a mutação do MAP2K1.

Answer 52

**(A) Solicitar PCR HBV antes do início do tratamento. Se negativo, iniciar R-CHOP com monitorização de PCR HBV durante quimioterapia e por 12 meses após término do tratamento, ou iniciar profilaxia com entecavir** Todos os pacientes que podem necessitar receber Rituximab devem ser testados para HepB pelo risco de reativação viral. Deve ser solicitado HBsAg, AntiHBc e anti-HBs. Para pacientes HBsAg+, com hepatite B aguda em atividade, deve ser feita dosagem de HBeAg, anti-Be e HBV-DNA. Esses pacientes tem maior risco de doença mais grave, principalmente se HBeAg+ e altas cargas de HBV-DNA. Nesses pacientes a terapia antiviral deve iniciar antes de começar o tratamento e continuar por meses após QT. Os pacientes HBsAg negativos que já tiveram a infecção resolvida (Anti-HBc positivo e anti-HBS positivo) tem risco de reativação quando iniciada terapia imunossupressora, principalmente quando recebe anti-CD20. O uso de anti-CD20 faz com que esses pacientes sejam de alto risco para reativação, assim como pacientes submetidos a TMO (>10%). Pode ser feito tratamento profilático com ENTECAVIR, TENOFOVIR ou LAMIVUDINA. O tempo de duração deve continuar após o término do anti-CD20 por pelo menos 18 meses. Deve-se monitorar TGO/TGP e HBV DNA a cada 3 meses nesses pacientes, mantendo essa monitorização por 1 ano após o termino da profilaxia. No entanto, essa abordagem pode resultar em maior exposição a medicação antiviral, possivelmente levando a aumento de efeitos colaterais e indução de resistência medicamentosa. Além disso, pode não ser economicamente viável de fornecer profilaxia de longa data para todos os pacientes. Uma alternativa é a monitorização de HBV-DNA para identificar pacientes nos estágios iniciais de reativação, e então, tratar esses pacientes preemptivamente com antiviral. A letra A é a correta pois propõe essas duas abordagens.

Answer 53

**(A) Recaída precoce está relacionada a pior sobrevida e a paciente deverá ser encaminhada para transplante autólogo, após terapia de resgate.** Trata-se de uma paciente com linfoma folicular com recaída precoce, com 9 meses após o tratamento. Obviamente a primeira conduta a ser realizada nesse momento é uma nova biópsia de linfonodo para garantir o diagnóstico correto ou uma possível transformação. Uma vez confirmado um folicular recaído, sabemos que essa paciente apresenta pior prognóstico, tendo em vista que o principal fator prognóstico desses pacientes é o POD24 (progressão/recaída dentro de 24 meses). Um estudo mostrou pior OS nesses pacientes (5y OS 71 vs 94%) e esses pacientes geralmente também tem características de pior prognóstico na realizacao do FLIPI. Nesses pacientes, o tratamento a ser realizado não é padronizado, mas em geral depende se o paciente é ou não candidato a TMO autólogo. Para pacientes elegíveis, deve-se mudar a quimioterapia inicial para atingir uma CR e TMO autólogo em seguida. Nesses pacientes, TMO autólogo pode prolongar PFS e OS se realizado em CR. - LETRA A CORRETA LETRA B INCORRETA - A paciente até atingiu CR com BR, mas por ser jovem e com CR o ideal seria o TMO em melhor resposta como consolidação, tendo em vista pior desfecho nesses pacientes LETRA C INCORRETA - O estudo que comparou R-CHOP com R-Benda foi o STiL Trial, randomizado fase III com FU de 10 anos. O estudo demonstrou maior PFS para R-Benda, sem diferença para OS e menor toxicidade. LETRA D INCORRETA - O estudo que comparou rituximab com obinuntuzumab foi o GALLIUM Trial, com indução e manutenção. O estudo mostrou taxas de ORR, OS e transformacao histológica SEMELHANTES. Houve um benefício questionável de PFS para Obinuntuzumab, sendo difícil de interpretar de acordo com o esqueleto de QT utilizado. LETRA E INCORRETA - A adminstração prolongada de agentes com baixa toxicidade como rituxi serve para aprofundar respostas e tentar evitar progressão de doença. A manutenção traz beneficio de PFS, mas SEM BENEFÍCIO DE OS.

Answer 54

**(C) O paciente poderá ser tratado com AVD, se PET-CT com Deauville 1 a 3 após 2 ciclos de ABVD** Trata-se de paciente jovem com diagnóstico de cHL. O tratamento vai depender de acordo com o estadiamento de Lugano, sendo classificado como doença estadio avançada, já que apresenta ECIII pelo Ann-Arbor. O tratamento de pacientes com doença avançada é baseado exclusivamente em quimioterapia com taxas de cura sem necessidade de radioterapia no esquema inicial - LETRA B INCORRETA. A radioterapia até pode ser usada ao final do tratamento se pequena lesão hipercaptante no PET. O tratamento inicial desse paciente deve incluir 6xABVD ou 6xBv-AVD, sendo que o tratamento pode ser adaptado de acordo com estratégias baseadas em PET. Se o PET2 mostrar CR, pode-se completar 6 ciclos com mais 4x ABVD ou omissão de Bleomicina (4x AVD pelo RATHL Trial) - **LETRA C CORRETA**. LETRA A INCORRETA: O PET2 sem RC conforme a alternativa não indica necessidade de tratamento de resgate, devendo-se completar o esquema proposto e novo PET ao final do tratamento. O que pode ser ajustado nesse momento é que o paciente com PET2 positivo após ABVD pode ter terapia adaptada para escBEACOPP, também de acordo com o RATHL Trial. LETRA D INCORRETA: O Bv-AVD foi aprovado pelo estudo ECHELON-1, que mostrou melhor PFS em 2 anos, com resultados ainda melhores no follow up de 5 anos. No entanto, o desfecho de Bv-AVD não foi diferente de ABVD nos pacientes com mais de 60 anos, tendo ainda maior toxicidade nesses pacientes. Portanto, o Bv-AVD não tem benefício comprovado nesses pacientes LETRA E INCORRETA: Não existe nenhuma indicação de descontinuar Brentuximab

Answer 55

**(B) A grande maioria dos casos apresenta fenótipo de Células B ativadas.** Linfoma Primário de Sistema Nervoso Central é uma neoplasia primaria rara que contabiliza por 2% de todos os tumores cranianos e 4-6% dos linfomas não Hodgkin. É uma doença predominantemente de adultos e aumenta o risco com a idade. A idade média de diagnostico é 67 anos, com uma leve predominância do sexo masculino. Imunossupressão é o fator de risco mais importante, com grande associação com EBV. Aproximadamente 90% dos pacientes são LDGCB e os outros 10% são linfomas T, linfomas de baixo grau ou Burkitt. Desses 90% vão apresentar marcadores de linfoma B com alto índice proliferativo (Ki67 70-90%). Perfil de expressão genica pode distinguir os pacientes em 3 classes: B cell like centro germinativo (GCB), B cell like células B ativadas (ABC) e tipo 3. A subclasse célula ABC contabiliza mais 80% dos pacientes e geralmente tem pior prognóstico. - **LETRA B CORRETA** Quanto ao cenário de mutação genética, alterações consistentes com ativação de vias de receptores de células B, receptor Toll-like e NFkB são observadas em mais de 90% dos pacientes - LETRA C INCORRETA. O tratamento de linfoma primário de SNC evolui nos últimos anos e atualmente inclui duas fases: - Indução de remissão - Consolidação para evitar recorrência de doença Tratamento precoce ajuda a reverter déficits neurológicos e está associado a melhor sobrevida. A pedra angular do tratamento é HD-MTX que pode ser combinado com Rituxi e em pacientes fit, com um agente quimioterápico adicional (como tiotepa - MATRiX) LETRA A INCORRETA: O esquema de condicionamento ideal não é estabelecido, mas os dados atuais indicam uso de regimes baseados em tiotepa, como TBC (tiotepa,bussulfano,ciclofosfamida) ou TT-BCNU (tiotepa e carmustina) ao invés de esquema mais comumente utilizados em pacientes com LDGCB como BEAM. LETRA D INCORRETA: A dose de MTX > 1g/m2 é considerada HD-MTX, sendo necessária hidratação continua e suporte de função renal com alcalinização. Para tratamento de primário de SNC qualquer dose > 3g/m2 EV atinge concentração adequada em SNC. LETRA E INCORRETA: Os resultados de irradiação como terapia de consolidação nesses pacientes é controversa. O maior estudo nesse cenário em um centro alemão mostrou certo benefício de PFS, mas sem benefício de OS. No entanto, a radioterapia tem seu uso limitado pelo risco de toxicidade grave tardia com declínio cognitivo.

Answer 56

**(E) Mutação da cadeia pesada da imunoglobulina** Linfoma do Manto (MCL) é um linfoma de células B maduras com curso clínico variável. Geralmente é composto por células pequenas e maduras que expressam: - BCL2 - CD5 - Cíclica D1 - CD23 negativo - diferencial de LLC Quase todos os casos tem t(11;14) que codifica a ciclinaD1 e quase todos também tem mutação no gene da cadeia pesada da imunoglobulina. O prognóstico é afetado pela apresentação clínica, estádio da doença e achados patológicos: - Morfologia blastoide e pleomorfica está associada com pior desfecho e baixa resposta a QT (LETRA D CORRETA) - Pacientes com mutação TP53 tem maior taxa de recaída e menor OS (LETRA C CORRETA) - Outros achados genéticos são associados a piores desfechos: MYC (LETRA A CORRETA), CDKN2A, NOTCH1 ou NOTCH2, cariótipo complexo ou IGHV não mutado (**LETRA E INCORRETA**). Pode-se fazer um paralelo com LLC que pacientes com IGHV mutado tem melhor prognóstico.

Answer 57

**(A) Leucemia/linfoma de células T (ATLL) e poderá ser tratado com Zidovudina associado a IFN-alfa.** Trata-se de um paciente em investigação de doença linfoproliferativa com leucemização de linfócitos com imunofenótipo T e presença de Flower Cells. Essas células são tipicamente encontradas em pacientes com ATLL e frequentemente esses pacientes apresentam infeção pelo HTLV1. O imunofenótipo desses pacientes expressam: - POSITIVO: CD2, CD4, CD5, CD3 fraco, CD4, CD25, CD52 - NEGATIVO: CD7 e CD8 Essa doença costuma se apresentar de diferentes formas, com variantes clinicas incluindo forma aguda (leucemizada), linfomatosa, crônica, smoldering ou primária cutânea. No caso desse paciente ele apresenta a forma aguda por apresentar os linfócitos circulantes, com o diagnóstico inclusive sendo realizado através de IFSP. O tratamento pode ser feito com combinação de quimioterapia ou terapia antiviral. A escolha entre eles não é um consenso na literatura, mas existem alguns estudos mostram benefício de tratamento em primeira linha com AZT+IFN para pacientes com forma aguda, crônica e smouldering. Para pacientes com forma linfomatosa essa abordagem não traz benefício. No entanto, não é a orientação que o UPTODATE traz, afirmando que essa abordagem precisa de mais estudos prospectivos, já que os dados obtidos foram através de metanalise. A primeira linha pode ser realizada com QT, sendo o esquema ideal desconhecido. Exemplos são VCAP-AMP-VECP (Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Prednisona, Ranimustina, Vindesina, Etoposídeo e Carboplatina) ou CHOP nos pacientes mais frágeis. HyperCVAD pode ser usado em outras formas de linfoma T, mas os dados para uso em ATLL são limitados (LETRA B INCORRETA). Uma outra droga que pode ser associada com aparente benefício em PFS (mas que não é amplamente disponível fora do Japão) é o Mogamulizumab (anti-CCR4). Além disso, pelo risco entre 10-15% de envolvimento de SNC é indicada profilaxia com QTIT. LETRA C e D INCORRETAS: Morfologicamente a célula da leucemia prolinfocitica T possuem uma cromatina frouxa com nucléolo único evidente e oval. Além disso, o IF é o seguinte: - POSITIVO: CD52 forte, CD2, CD3 e CD7 (negativo no paciente), CD4/CD8 variáveis - NEGATIVO: TdT LETRA E INCORRETA: SS também apresenta morfologia diferente, com núcleo cerebriforme. O IF até seria compatível: - POSITIVO: CD2, CD3, CD4, CD5 - NEGATIVO: CD7, CD8, CD26 No entanto pela morfologia e aspecto epidemiológico pelo HTLV, sem contar nenhuma lesão de pele, afasta esse diagnóstico

Answer 58

**(C) Em casos refratários ao antibiótico pode haver t(11;18)** O linfoma MALT representa um grupo de linfomas que são classicamente classificados juntos por surgirem de linfócitos B pós centro terminativos na zona marginal e tem um imunofenótipo similar (marcadores B positivos: CD19, CD20, CD22 e negativos para CD5, CD10 e CD23). Vários tipos de linfoma de zona marginal são reconhecidos: - Zona marginal nodal - Zona marginal extranodal - Zona marginal esplênico O MALT gástrico é o mais comum dentre os extranodais. **LETRA A INCORRETA** A maioria dos pacientes com MALT gástrico se apresentam com doença limitada e infecção por H. pylori. Não existem trials randomizamos comparando diferentes opções de tratamento nessa população. Estudos prospectivos Single arm e retrospectivos avaliaram erradicação de H. pylori, radioterapia e cirurgia em primeira linha. Nesses, a erradicação de H. pylori é o tratamento de escolha por sua eficácia e seu perfil de efeitos colaterais bem aceitável. Quimioterapia só tem lugar em casos refratários **LETRA B INCORRETA** Vários estudos single arm e grandes series retrospectivas avaliaram terapia com H. pylori em primeira linha. Em geral, essa terapia apresenta uma taxa de CR entre 50-80%, sendo quase todos os pacientes capazes de erradicar o H. pylori. **LETRA C CORRETA** Até um 1/3 dos pacientes com MALT gástrico demonstram t(11;18) . Esses pacientes tem uma menor chance de responder a erradicação de H.pylori. Apesar dessa menor taxa de resposta, usa-se erradicação para manejo de pacientes inicialmente pelo baixo perfil de toxicidade e chance de controle a longo prazo. **LETRA D INCORRETA** Em geral os Guidelines diferenciam o tratamento de pacientes com MALT gástrico de acordo com a presença ou ausência de H. pylori. Nos pacientes com doença localizada e ausência de H. pylori, alguns Guidelines indicam tratamento com radioterapia de primeira linha (NCCN por exemplo), com boa resposta nesses pacientes. No entanto, outras referencias e autores, indicam que mesmo que seja negativo para H. pylori, é possível tentar erradicação, já que testes de H. pylori não são 100% sensíveis e existem relatos de resposta com essa abordagem nesses casos (ESMO). **LETRA E INCORRETA** Mais de 90% dos pacientes com MALT gástrico são positivos para H. pylori.

Answer 59

**(C) Quimioterapia de resgate e, se resposta completa, seguir com transplante de medula óssea autólogo com ou sem manutenção com brentuximab** Trata-se de uma paciente jovem com diagnóstico de linfoma de Hodgkin com recaída precoce após ABVD. O tratamento padrão nesses pacientes envolve resgate com quimio/imunoterapia e posterior transplante autólogo de MO (**LETRA C CORRETA**). O melhor esquema de resgate não é consensual. Possíveis esquema envolvem ICE, esquemas baseados em Gemtuzumabe (GVD, GDP, BeGev, IGEV), DHAP. Outros envolvem terapia alvo: Pembro, Nivo, Pembro-GVD, Bv-Nivo, Bv-Benda) Apesar do surgimento e eficácia de novas drogas ou esquemas, autoTMO ainda é recomendado para pacientes elegíveis, pelo benefício significativo de PFS (**LETRA B INCORRETA**). No entanto, nenhum trial demonstrou benefício em OS. Alem disso, a **LETRA C** ainda está correta, pois tornou-se padrão realizar manutenção de pacientes de alto risco de recaída com Bv no pósTMO. O estudo foi o AETHERA trial e mostrou benefício de manutenção nos pacientes com cHL primariamente refratário, recaída nos primeiros 12m (caso da paciente) e envolvimento extranodal. O TMO alogênico tem papel questionável em pacientes com cHL, sendo reservado para pacientes elegíveis que recaem após transplante alogênico. O benefício do efeito GVL não é bem estabelecido. (**LETRA D INCORRETA**) **LETRA E - INCORRETA**: Essa alternativa não está correta primeiramente pois o Bv não é usado isoladamente no resgate desses pacientes. Além disso, nem o TMO e nem a manutenção mostram aumento de OS **E A LETRA A? POR QUE ESTÁ INCORRETA?** O Pembro e Nivo são sim opções de segunda linha para pacientes com recaída e em geral apresentam boa resposta. No entanto, o Nivo é liberado nos EUA e na Europa para tratamento de pacientes com recaída ou progressão pós TMO autólogo e Bv de manutenção. O Pembro é aprovado nos EUA para pacientes com doença R/R depois de duas ou mais linhas de terapia, e na Europa se progressão ou recaída pós autoTMO com Bv de manutenção (igual Nivo), ou transplante inelegíveis a TMO que falharam com Bv. (informações do Uptodate)

Answer 60

**(E) R-Bendamustina apresenta maior taxa de remissão da doença quando comparada ao uso de RCHOP, mas inferioridade na sobrevida global** **LETRA A - CORRETA**: Independente de grau citológico e estadio clínico, o tratamento do linfoma folicular só deve ser indicado de acordo com a sintomatologia do paciente. Portanto, se mesmo EC IV o paciente estiver assintomático, não há indicação de tratamento e não existe beneficio de sobrevida **LETRA B - CORRETA** **LETRA C - CORRETA** Um dos principais índices de prognostico em pacientes com linfoma folicular é quando o paciente apresenta recaída precoce. Principalmente dentro de 24m (POD 24) **LETRA D - CORRETA** Nos pacientes com ECI e grau citológico 1,2 ou 3a o tratamento com RT tem potencial curativo, a depender se o sítio puder ser contido na área de irradiação com mínima toxicidade. Se o sítio não puder ser irradiado, prefere-se a estratégia de Watch and wait. Estudos observacionais sugerem que 50% desses pacientes podem ser curados com RT. A dose usada geralmente é 24Gy divididos em 12 sessões. **LETRA E - INCORRETA** Os estudo que compararam BR com R-CHOP foram o STiL trial e o BRIGHT Trial. Eles mostram maior PFS no grupo da bendamustina, além de menor toxicidade. Mas **NÃO HOUVE BENEFÍCIO EM OS**

Answer 61

**(B) Ciclina D1** Trata-se de uma paciente jovem com linfonodomegalia e sintomas B. Na investigação, sem linfocitose em sangue periférico e realização de biópsia excisional de linfonodo caracteriza antígenos pan-B com CD5+ CD10- FMC7+ e CD23-. No raciocínio de doenças linfoproliferativas com CD5+ e CD10 negativo, temos sempre que pensar em 3 principais possibilidades: - LLC - Manto - Leucemia prolinfocítica A questão trata de linfócitos pequenos na morfologia e não detalha sobre o seu núcleo (se é oval ou com nucléolo). Portanto, o principal diferencial fica entre LLC x Manto. Para esse diferencial podemos usar o score de matutes por exemplo, que leva em consideração os seguintes marcadores, cada um valendo 1 ponto: - CD5 - CD23 - FMC7 - CD79b - sIg Caso a pontuação seja maior que 3, devemos suspeitar de LLC. Além disso, pela idade pensaríamos primeiramente em Manto. O pimunofenotipo de células do Manto incluem CD5+, BCL2+, CD23 negativo e CD10 negativo. Além disso, cíclica D1 está positiva em 95% dos casos e SOX11 presente em 90%. A ciclina D1 é o marcador mais característico desses pacientes, e portanto seria a melhor alternativa.

Answer 62

**(E) Palpação periódica da tireoide e dosagem de TSH e T4 livre** Trata-se de um paciente jovem com cHL. Na estratificação temos um EC II (2 cadeias acometidas no mesmo lado do diafragma). Portanto, pelos critérios de Lugano podemos caracterizar esse paciente como sendo estadio limitado. Não temos informações suficientes para detalhar esse estancamento entre favorável e desfavorável (sintomas B, VHS, acometimento extranodal...). De qualquer forma, o paciente foi tratado com 4 ciclos de ABVD e IFRT. Após o termino do esquema de tratamento proposto devemos reavaliar a profundidade de resposta obtida 1-2 meses após, com avaliação clinica, laboratorial e com exames de imagem (preferencialmente PET) em comparação com exames anteriores. O PET de controle após tratamento deve ser 1-2 meses após no caso de não receber RT e 3-6 meses após termino de tratamento se este envolveu RT. Por exemplo, um VHS elevado e sem outra causa aparente, apesar de não ser um indicativo de doença ativa, requer avaliação e seguimento mais cuidadoso. Em relação ao acompanhamento de longo prazo, não existe um padrão quanto a avaliação de rotina, sendo esse esquema individualizado na maioria dos casos. No entanto, o NCCN sugere avaliações a cada 3-6 meses nos primeiros 2 anos, depois 6-12 meses até completar 3 anos e posteriormente acompanhamento anual. O objetivo do LTFU é monitorar para recaída de doença e possíveis complicações relacionadas ao tratamento. Dentre essas possíveis complicações, indica-se realizar avaliação anual de exames de tireoide para pacientes que receberam radioterapia em região cervical (no caso da questão) - **LETRA E CORRETA** Quanto a realização de exames de imagem, não há qualquer indicação de realizar exames de imagem de rotina no acompanhamento para vigiar sinais de recaída. Esses exames vão ser guiados por achados clínicos, devendo ser repetidos apenas se SUSPEITA DE RECAÍDA - **LETRAS B e D INCORRETAS** Quanto a monitorização cardíaca, sequelas cardiovasculares são a principal complicação não malignas a longo prazo. No entanto, rastreio e aconselhamento são semelhantes a outras populações de alto risco. A avaliação de rotina deve incluir exame físico, manejo de HAS e DM, cessar tabagismo, aconselhamento nutricional e perda de peso. Quanto a realização do ECOTT, sugere-se apenas repetir o exame com um ano do termino da terapia, sem indicação formal de repetir periodicamente, sendo esta indicada de forma individualizada, levando em consideração outros fatores de risco do paciente. - **LETRA A INCORRETA**

Answer 63

**(C) Risco alto** O Linfoma Folicular é um tipo de linfoma não Hodgkin caracterizado pelo seu comportamento indolente. No entanto, seu curso clinico é variável, com alguns pacientes possuindo doença assintomática com linfonodomegalia por mais de 5 anos sem tratamento e outros pacientes podem ter um curso mais agressivo com doença disseminada. Lembrar que a grande maioria dos pacientes são diagnosticados em estádios mais avançados, especialmente pela natureza indolente, sendo detectado apenas quando doença mais ativa. Para tentar predizer a agressividade da doença podemos usar alguns critérios, como scores desenvolvidos para serem usados ao diagnostico. Dentre eles, os mais conhecidos são: - FLIPI (Folicular Lymphoma International Prognostic Index) - PRIMA-PI Entretanto, apesar de disponíveis, o melhor preditor de agressividade é a duração de resposta a terapia inicial (POD24) O FLIPI foi desenvolvido em estudo antigo (1992) na era pré-rituximab, sendo que alguns estudos já validaram seu uso em pacientes tratados com anti-CD20. Ele leva em conta 5 fatores associados a pior prognóstico: - Idade > 60 anos - EC III-IV - Hb < 12 - > 4 áreas nodais envolvidas - DHL elevado O calculo é baseado na quantidade de fatores de risco envolvidos: - 0-1: Baixo risco - 2: Risco intermediario - 3 ou mais: Alto risco Essa paciente possui, portanto, 4 desses critérios, sendo caracterizada como alto risco. Além disso, em pacientes tratados com anti-CD20, foi criado o FLIPI2, com outros critérios: - B2 microglobulina alta - Maior linfonodo > 6cm - Envolvimento MO - Hb < 12 - Idade > 60 anos Se levarmos em conta esses aspectos, também temos 3 critérios, sendo assim classificado como alto risco.

Answer 64

**(D) Rituximab de manutenção ou seguimento periódico.** O tratamento de manutenção de pacientes com LF consiste no uso de medicações de baixa toxicidade para evitar progressão de doença (através de respostas mais profundas). Esse tratamento é eficaz em reduzir PFS, mas não impacta em OS. Geralmente esse tratamento é feito com Rituximab (ou outro anti-CD20 que foi usado na manutenção), com duração máxima de 2 anos. Um esquema aceitável é rituxi a cada 2 meses por 2 anos - PRIMA TRIAL (maior estudo que avaliou tratamento de manutenção) As letras A e E estão incorretas pois não existe indicação de seguimento de rotina com PET para estes pacientes para vigiar recaída. A recaída vai ser suspeitada clinicamente e então o PET pode ser solicitado, inclusive para guiar melhor lugar para repetir a biópsia e confirmar a recaída. Não existe qualquer indicação de TMO (alo ou auto) para consolidar o tratamento desses pacientes, sendo alguns deles capazes de manter remissão prolongada e, caso haja eventualmente uma recaída, nem sempre será indicado novo tratamento, levando em consideração a natureza indolente da doença

Answer 65

**(D) Rituximab + CHOP com posterior manutenção com rituximab.** Trata-se de um paciente de 76 anos em investigação de linfonodomegalias e sintomas constitucionais. Na análise do material de biópsia observa-se linfócitos pequenos com cíclica D1 positivo, sendo o diagnóstico estabelecido como linfoma do manto (MCL). MCL é um linfoma não Hiodgkin de células B com comportamento heterogêneo (podendo ser agressivo ou curso indolente). É um linfoma composto de linfócitos maduros pequenos a médios, com CD5, BCL2 e cíclica D1 positivos. Geralmente se apresentam como CD5+/CD10-. O grande marcador presente em mais de 90% dos pacientes é a cíclica D1. Dessa forma, quase todos os pacientes apresenta t(11;14), que envolve rearranjo do gene da cadeia pesada de imunoglobulinas (cromossomo 14) com o gene CCND1 no cromossomo 11 (gene que codifica a cíclica D1). Maioria dos casos tem comportamento agressivo (MCL clássico), com múltiplas linfonodomegalias e envolvimento extranodal. No entanto, cerca de 20% dos pacientes se apresentam com um curso indolente (mais comumente com envolvimento leucemico apenas ou TGI, sendo envolvimento nodal mais raro) e não necessariamente necessitam de tratamento imediatamente. Percebemos que este paciente se apresenta no momento da questão com um quadro mais avançado, com múltiplas linfonodomegalias, esplenomegalia e anemia e plaquetopenia leves (envolvimento MO?). Além disso apresenta sintomas constitucionais, e por isso o tratamento está indicado (**LETRA A INCORRETA**). A escolha de tratamento em pacientes com MCL clássico depende de idade, PS e elegibilidade para TMO. Em pacientes mais jovens (<65 anos) e fit, sugere-se indução com R-Benda ou esquemas contendo HiDAC (R-CHOP/R-DHAP, esquema nordico, BR-R-HiDAC), seguido de consolidação com TMO autólogo e posteriormente com manutenção com Rituximab por pelo menos 3 anos. Não existem estudos randomizados comparando BR com esquemas com HiDAC, mas a tendencia é preferir BR pelo melhor perfil de toxicidade, já que não há evidencia de que esquemas mais intensivos trazem maior beneficio por TMO. R-CHOP isolado é uma opção, mas prefere-se BR, por exemplo, baseado em estudos realizados em conjunto de outros linfomas indolentes (STiL e BRIGHT por exemplo). Inclusive, na analise de subgrupos de pacientes com MCL o benefício de BR se manteve. HyperCVAD também é evitado, tendo em vista toxicidade superior aos esquemas acima, além de potencialmente dificultar a coleta de CPH para TMO autólogo. Já para pacientes mais velhos e unfit para consolidação com TMO, é realizado esquema de indução (com menor intensidade) e posterior manutenção para controle de sintomas, reduzir carga de doença e prolongar sobrevida. Opções de indução incluem: - BR - VR-CAP - R2 RCHOP pode ser uma opção, mas prefere-se alguma das outras. (**LETRA D CORRETA**) Portanto, - **LETRA B INCORRETA**: R-HyperCVAD não é uma opção ideal nem para pacientes fit com programação de TMO, muito menos para um paciente de 72 anos - **LETRA C INCORRETA**: O esquema nordico é uma opção aceitável como esquema de indução baseado em HiDAC para pacientes com programação de TMO, mas não para pacientes mais velhos, que não se beneficiam pela maior toxicidade - **LETRA E INCORRETA**: O transplante em primeira remissão é ideal para pacientes mais jovens e fit. Obviamente a idade não é o único fator a ser levado em consideração, principalmente em TMO autólogo, mas a questão usa esse corte para definir a terapia.

Answer 66

**(B) ICE, TMO autólogo.** Trata-se de uma questão de um paciente com cHL R/R e as possíveis alternativas de tratamento. Mais de 80% dos pacientes atingem CR com terapia inicial. No caso do paciente em questão (estadio avançado), cerca de 40% irão necessitar terapia adicional. O tratamento padrão de pacientes cHL R/R é RESGATE + TMO autologo. Essa abordagem oferece chance de cura de aproximadamente 50%, com alta PFS a longo prazo. Idealmente, realiza-se 2-3 ciclos de QT e se PET com CR prosseguir com TMO. O melhor esquema de resgate não é definido, sendo diversos os possíveis esquemas: - ICE (**LETRA B CORRETA**) - GVD - DHAP - ESHAP - GDP - IGEV - BeGEV - BvBenda Outros novos esquemas para segunda linha vem sendo utilizados: - Pembro-GVD - Pembrolizumab - Bv-Nivo - Bv-Benda _*LETRA A INCORRETA*_: Não envolve TMO autólogo na alternativa _*LETRA C INCORRETA*_: O DHAP poderia ser utilizado no resgate, mas o TMO alogênico só seria indicado em pacientes elegíveis que recaem após TMO autologo, apesar de um beneficio questionável de GVHD _*LETRA D INCORRETA*_: Radioterapia não faz parte do tratamento de R/R, a não ser que seja discutível em casos de pequenas massas residuais _*LETRA E INCORRETA*_: Brentuximab é uma droga que faz parte de esquemas de salvamento de cHL R/R. No entanto, prefere-se seu uso em combinação com outras drogas. Além disso, nos EUA o Bv é liberado para recaída pós TNMO autologo ou após 2 linhas de tratamento em pacientes não candidatos a TMO

Answer 67

**(C) Rituximab** Trata-se de um paciente transplantado renal de longa data, ainda em uso de imunossupressão com tacrolimus. Esse paciente evolui com PTLD (post transplant lymphoproliferative disease), que é caracterizado por ocorrer nesse contexto de transplante e imunossupressão, sendo uma das complicações mais graves no paciente pós transplante. Maioria dos casos estão relacionados com a presenca do EBV. Existem 3 principais tipos de PTLD: - _PTLD PRECOCE (early lesions)_: Hiperplasia plasmacítica e PTLD mono-like. Se comporta como um quadro mono-like caracterizada pela proliferação policlonal sem evidencia de transformação maligna - _PTLD POLIMORFICA_: Infiltrados linfoides monologais ou policlonais que demonstram evidencia de transformação maligna, mas não preenche critérios de um dos linfomas B ou T/NK reconhecidos em pacientes imunocompetentes - _PTLD MONOMORFICA_: Proliferação linfoide monoclonal que preenche critérios para um dos linfomas reconhecidos B ou T/NK para imunocompetentes O tratamento de PTLD varia de acordo com o subtipo e a instituição. Mas um componente comum da abordagem inclui retirar um componente importante da fisiopatologia (imunossupressão). A redução da imunossupressão deve ser realizada em conjunto com equipe assistente do transplante. Além disso, em outros pacientes pode ser indicada imunoterapia anti-CD20 (se CD20+), destruindo linfócitos nos quais o EBV se armazena ou QT. - _PTLD PRECOCE_: Redução de ISS apenas (reservar outras medidas para falha) - _PTLD POLIMORFICA_: Redução ISS + Rituximab (se CD20+) - **LETRA C CORRETA** - _PTLD MONOMORFICA_: Redução ISS + Rituxi (se CD20+) + QT

Answer 68

**(C) t(11;18)** Pacientes com linfoma MALT gástrico com t(11;18) e ou expressão de BCL10 mostraram menor taxa de responsividade ao tratamento com erradicação de H. pylori por antibioticoterapia. Portanto, todos os pacientes com MALT gástrico devem ser avaliados para t(11;18) em material da biópsia. _REFERENCIAS_ Dong G, Liu C, Ye H, et al. BCL10 nuclear expression and t(11;18)(q21;q21) indicate nonresponsiveness to Helicobacter pylori eradication of Chinese primary gastric MALT lymphoma. Int J Hematol. 2008;88(5):516-523. Liu H, Ye H, Dogan A, et al. T(11;18)(q21;q21) is associated with advanced mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma that expresses nuclear BCL10. Blood. 2001 ;98(4):1182-1187. Toracchio S, Ota H, de Jong D, et al. Translocation t(11;18)(q21 :q21) in gastric B-cell lymphomas. Cancer Science. 2009; 100(5):881 -887.

Answer 69

**DIAGNÓSTICO DA PROVA = (D) Sorologia HIV, já que isso vai determinar prognóstico e tratamento** No entanto, acredito que tenham 3 alternativas potencialmente corretas. _LETRA A:_ O comentário da questão defende que o Rituximab não incorpora terapia de primeira linha para linfoma primário de SNC. No entanto, o que acontece é que a terapia de indução deve incluir esquemas com backbone de HD-MTX, já que esse possui ampla atividade em SNC por ter concentrações adequadas em LCR e passagem de barreira hemato-encefalica após administração sistêmica. O uso de irradiação cerebral total é eficaz mas vem sendo deixada para resgate, tendo em vista boas taxas de resposta, mas sem beneficio de OS e diversos efeitos colaterais neurológicos a longo prazo associados. Dessa forma, como >90% dos casos de linfoma primário de SNC são LDGCB (princialmente ABC), advoga-se da possibilidade de Rituximab, já que tem boas respostas em LDGCB sistêmico. O Rituximab, apesar de ter moléculas grandes tem passagem comprovada em BHE e deve ser incluído em primeira linha. Tanto que esquemas propostos em primeira linha incluem: MATRiX (MTX + Citarabina + Tiotepa + Rituximab), R-MVP (Rituxima + MTX + Vincristina + Procarbazina) ou R-MVBP (Rituximab + Vincristina + MTX + Carmustina + Prednisona). Portanto, a alternativa está *CORRETA* _LETRA B:_ O linfoma primário de SNC tem sua incidencia aumentada com a idade (mediana de diagnostico entre 50-60 anos) e frente a situações de imunossupressão, como HIV e pós transplante (relacionado ao EBV). Além disso, toda vez que for encontrada uma lesão linfomatosa em SNC, deve ser realizado estadiamento (idealmente com PET) em busca de outras lesões extracranianas. Uma condição bastante associada a lesão linfomatosa de SNC é o linfoma testicular, e o USG de testiculo deve ser realizado em todos os homens que não conseguiram realizar PET como forma de estancamento ou que tenham palpação alterada de região testicular - Portanto, a letra B também está *CORRETA* _LETRA C:_ *INCORRETA* Não há nenhum dado que sugere suplementar vitB12 ou AF caso estejam baixos para pacientes que irão receber anti-metabólitos - _LETRA D:_Quando um paciente é diagnosticado com linfoma primário SNC, deve ser realizada sorologia para HIV, uma vez que se o paciente for HIV positivo será necessário avaliação de um infectologista para determinar se o paciente irá receber TARV concomitante. Letra D *CORRETA*

Answer 70

**(A) Mismatch EBV doador/receptor** Os dois fatores de risco mais importantes para PTLD são: - Transplante com mismatch EBV doador/receptor - Imunossupressão utilizada para prevenir rejeição ou GVHD _A) MISMATCH EBV_: Os pacientes que não tinham imunidade pré-TMO ao EBV geralmente adquirem a infecção do doador. Alguns dados podem ser usados para confirmar essa afirmação. Um estudo da clinica Mayo mostrou que receptores EBV negativos tinham incidencia de PLTD 24x maior. Outra coisa é que a incidencia de PTLD é maior em crianças, uma vez que geralmente não possuem imunidade. _B) IMUNOSSUPRESSÃO_: O grau de imunossupressão T parece ser o componente mais importante, por causa do prejuízo do mecanismo de imunidade especifica contra EBV dos linfócitos T. Os EBV permanecem controlados em linfócitos B infectados por linfócitos T. Esse mecanismo é perdido quando função de células T está prejudicada, promovendo PTLD. Outros fatores de risco incluem: - Tempo pós transplante - Idade do receptor - Etnia Carga viral de EBV e CMC do recipiente ou idade do doador não são fatores de risco.

Answer 71

**(B) R-DA-EPOCH** LDGCB associados a HIV são tratados preferencialmente com dois esquemas: - R-CHOP - R-DA-EPOCH Esse paciente possui um LDGCB triple hit (MYC, BCL2 e BCL6 positivos) no FISH). R-CHOP é um esquema subotimo para esse tipo de pacientes e R-DA-EPOCH é a escolha mais adequada. Benda-R e CART não são opções de primeira linha para esses casos. Pacientes com LDGCB double ou triple hit detectados por FISH possuem sabidamente pior prognostico independente do seu IPI. Geralmente o tratamento de escolha é com esquemas mais intensivos, principalmente R-DA_EPOCH, baseado em estudos retrospectivos principalmente. _REFERENCIAS_: Lenz G, Staudt LM. Aggressive Lymphomas. New England Journal of Medicine. 2010;362(15):1417-1429. National Comprehensive Cancer Network

Answer 72

**(C)** Rearranjo DUSP 22 positivo A questão apresenta um diagnóstico de linfoma T. Esses pacientes com linfoma T anaplástico de grandes células (ALCL) ALK+ são associados com bom prognóstico e podem não se beneficiar de TMO autologo pelas boas respostas. Nos casos de PTCL NOS com DUSP22 também existe associação com bom prognóstico, de forma comparável ao ALCL ALK+. _REFERENCIA_ Iqbal J, Wright G, Wang C, et al. Gene expression signatures delineate biological and prognostic subgroups in peripheral T- cell lymphoma. Blood. 2014;123(19):2915-2923.

Answer 73

**(C) Cladribina monoterapia** Tricoleucemia é uma doença rara caracterizada por seu curso indolente na maioria das vezes e pela presença de infócitos com vilosidades em sangue periférico. Costuma se apresetnar, quando sintomático, com citopenias (principalmente monocitopenia) e esplenomegalia. Na avaliação diagnóstica, o imunofenótipo demonstra positividade para CD19, CD20, CD22, CD200, CD11c, CD25, CD103 e CD123. Geralmente é negativo para: CD79b, CD10, CD5. O grande marcador molecular dessa doença é a mutação do BRAF600E, presente em 80-90% dos pacientes. Uma vez estabelecido o diagnóstico de tricoleucemia, devemos avaliar a indicação de tratamento, por se tratar de uma entidade indolente. O tratamento, portanto, só deve ser indicado em pacientes sintomáticos ou com repercussões clínicas. Caso seja indicado, o tratamento de primeira linha deve ser realizado com análogos de purina, conferindo boas taxas de resposta e aumento de OS. Dentre os análogos de purina mais utilizados estão a **CLADRIBINA** e a pentostatina - *LETRA C CORRETA* Quando os pacientes apresentam alguma recaída, caso seja confirmado o diagnóstico e mantida a indicação de tratamento, a escolha de terapia vai depender do tempo de duração da primeira resposta, podendo repetir o tratamento com análogos de purina (olhar fluxograma). Os inibidores de BRAF600E (Vemurafenib) são uma opção para tratamento de pacientes com recaída precoce (<2 anos de resposta), ainda não sendo indicados em primeira linha - *LETRA B INCORRETA* *LETRA A INCORRETA*: Esplenectomia não faz parte do tratamento de primeira linha de tricoleucemia, sendo indicado para pacientes com linfoma esplênico difuso de polpa vermelha, que muitas das vezes pode se manifestar de forma semelhante. _REFERENCIA_ Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Hairy Cell Leukemia, Version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2017;15(11):1414.

Answer 74

_POSITIVOS_: - CD19 - CD20 - CD22 - CD200 - CD11c - CD103 - CD25 - CD123 _NEGATIVOS_: - CD5 - CD10 - CD23 - CD79b

Answer 75

- CD11c (1 ponto) - CD25 (1 ponto) - CD103 (1 ponto) - CD123 (1 ponto) Caso o resultado da somatória seja 3 ou 4, sugere-se fortemente tricoleucemia clássica, já que esses marcadores estão presentes em quase 98% dos pacientes. Pacientes com quadro variantes costumam apresentar score baixo (0 ou 1)

Answer 76

**(B) 2-3x ICE + TMO autologo** A questão aborda um paciente de 50 anos com LDGCB recaído após 6 meses da terapia inicial. Dentre os pacientes com LDGCB inicialmente tratados com R-CHOP, cerca de 10-15% vão apresentar doença refratária ou recaída dentro de 6 meses e um adicional de 20-25% dos pacientes vão apresentar recaída dentro de 2 anos. Portanto, maioria dos pacientes que recaem, essa recaída ocorre nos primeiros 2 anos (até 40% dos pacientes tratados em primeira linha). Sabemos que esses pacientes possuem um desfecho bastante ruim, sendo que os refratários ou com recaída dentro de 6 meses possuem uma mediana de OS de aproximadamente 6 meses. No estudo PARMA Trial, pacientes com LDGCB quimiossensiveis recaídos foram randomizados para esquemas de resgate baseados em platina ou citarabina apenas ou em combinação com TMO autologo. Ambos EFS e OS foram significativamente melhores no grupo de pacientes submetidos ao transplante. Esse estudo foi realizado na era pré-rituximab. Outro estudo (CORAL) foi realizado de forma semelhante com resgates com R-ICE ou R-DHAP e resgate com TMO vs nenhuma terapia adicional e ainda mostrou benefício, mesmo que menos discrepantes. Baseado nesses estudos, resgate com quimio intensiva e TMO autologo se tornaram tratamento padrão para pacientes jovens e candidatos com linfomas agressivos R/R. Dentre os esquemas de resgate mais usados, estão esquemas baseados em platina: - R-DHAP - R-ICE - R-GDP Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam resposta a terapia de resgate, com uma taxa de cura de 30-35% após TMO autologo. O transplante alogênico também pode ser curativo, mas o pouco beneficio de GVL associado a elevadas taxas de TRM desencoraja o seu uso. Além disso, tendo em vista novas terapias disponíveis, o papel do TMO alogênico em pacientes que recaem após TMO autologo se tornou incerto. Já o CAR-T pode ser indicado em estudos clínicos ou em pacientes com linfoma B agressivo R/R que já tenha feito uso de 2 linhas de terapia prévias

Answer 77

**(B) Linfoma de Hodgkin** Questão que aborda diagnostico diferencial entre massas mediastinais. _LETRA A:_ O timoma ocorre mais comumente em pacientes com mais de 40 anos e com apresentação em conjunto com disturbios autoimunes como miastenia gravis. Geralmente se apresenta com massa homogênea e bem definida e sem linfonodomegalias. Nem sempre é necessária biopsia e quando ela é realizada, é positiva para citoqueratina e CD5. Portanto, é um diagnóstico improvável. _LETRA D:_ Tumor mediastinal germinativa é uma possibilidade em um homem jovem. Esses tumores se apresentam com início agudo ou sub-agudo dos sintomas e é comum se apresentar com metastases pulmonares. Geralmente são positivos para AFP ou beta-HCG Linfoma é o diagnóstico mais provavel para esse paciente e o grande desafio é a diferenciação entre linfoma de Hodgkin e Linfoma primário de mediastino, ambas etiologias comuns de acometer essa região. O imunofenótipo ajuda a realizar essa diferenciação, em conjunto com a morfologia do AP: A) PRIMÁRIO MEDIASTINO: - CD20 positivo - CD19, 22, 79a positivos - CD15 negativo - CD30 pode ser positivo em até 80% dos casos, mas é fraco e heterogêneo - CD45 positivo - Pode ter células HRS-like B) HODGKIN - CD20 negativo - CD19,22,79a negativos - PAX5 positivo (marcador B) - CD15 positivo - CD30 politivo, forte e homogeneo - CD45 negativo - Células de HRS

Answer 78

**(C) Descontinuar ciclosporina** PTLD é uma complicação incomum mas grave de transplante de órgão sólidos e transplante de CPH. O principal fator de risco associado é imunossupressão T e status sorológico de EBV. O EBV está diretamente relacionado com esses casos, e enxertos EBV+ para receptores EBV negativos esta relacionado a maior risco, além da intensidade da imunossupressão. Em geral, temos contato com EBV durante a vida e o virus encontra-se inerte, sob controle dos linfócitos T. A partir do momento que introduzimos a imunossupressão para prevenir GVHD esse mecanismo de controle se perde, predispondo o PTLD. O PTLD pode ser dividido morfologicamente em 3 tipos: - Precoce - Polimorfico (não se enquadra em outras entidades linfoproliferativas de pacientes imunocompetentes) - Monomorfica (apresenta características morfológicas e imunofenotipicas compatíveis com outras entidades linfoproliferativas de pacientes imunocompetentes) Independente do subtipo, o **PRINCIPAL COMPONENTE DO TRATAMENTO É A REDUÇÃO DE ISS**. Outras terapias podem ainda ser associadas nesse tratamento, como rituximab, QT ou RT, a depender do subtipo e do protocolo institucional. No caso em questão, o paciente apresenta um PTLD polimorfo For EBV-positive PTLD the preferred treatment is reduction or discontinuation of immune suppression. This results in regression of PTLD in 23 to 50% of cases. There is little data supporting the use of anti-viral agents for treatment of PTLD and this patient’s cytopenias limit the use of ganciclovir. Rituximab is effective for preemptive therapy when the viral load of EBV is increasing and can be used as treatment if withdrawal of immune suppression is ineffective. Radiation therapy can be considered for CNS involvement but has no defined role in this patient’s presentation. Answer Reference Petrara, M.R., et al., Post-transplant lymphoproliferative disorders: from epidemiology to pathogenesis-driven treatment. Cancer Lett, 2015. 369(1): p. 37-44. Dierickx D, Habermann TM. Post-Transplantation Lymphoproliferative Disorders in Adults. New England Journa! of Medicine. 2018;378(6):549-562.

Answer 79

**(D) Tratamento ideal é QT+IT seguido de TMO autologo se resposta completa** Trata-se de um paciente jovem, com diagnostico de linfoma folicular recaído dentro de 18 meses. A recaída precoce ou progressãode linfoma folicular (dentro de 24 meses - POD24) é o critério mais importante indicativo de comportamento agressivo da doença. _COMO ABORDAR UM PACIENTE COM LINFOMA FOLICULAR RECAIDO?_ Em primeiro lugar, devemos sempre confirmar a recaída da doença e descartar transformação agressiva, principalmente em pacientes com recaída precoce. Idealmente, deve-se repetir a biopsia de linfonodo mais suspeito indicado pelo PET. Uma vez confirmado o diagnóstico de linfoma folicular recaído, nem sempre seria indicado o tratamento. Levando em conta que os linfomas indolentes como o folicular apresentam boas taxas de resposta mas com recaídas frequentes após tratamento inicial, indica-se o tratamento apenas no caso de pacientes sintomáticos. As indicações de tratamento persistem as mesmas do cenário de primeira linha. Uma vez indicado o tratamento na segunda linha, a escolha de abordagem irá depender se a recaída foi precoce ou tardia (antes de 24m de QT+IT ou antes de 12m de rituximab monoterapia) e a depender se o paciente é candidato a terapia mais intensiva e TMO autologo. _I) RECAIDA PRECOCE_ Levando em consideração que esse parâmetro é o mais importante de agressividade de comportamento de tumor, caso o paciente seja elegível, o ideal é resgate com QT+IT. Dados nesse cenário sugerem que estratégias mais agressivas apresentam melhores desfechos nessa população. A escolha do esquema de resgate vai depender do esquema utilizado em primeira linha e não existe consenso estabelecido em relação ao melhor esquema de resgate. Por exemplo: Se tratou com R-CHOP em primeira linha, mudar para esquema baseado em bendamustina ou CHOP associado a um anti-CD20 (Rituximab ou Obinuntuzumab). Nesses pacientes, o TMO autologo pode prolongar PFS e OS e é a escolha ideal (**LETRA D CORRETA**). _RECAIDA TARDIA_ Maioria dos pacientes que recaem mais de 24meses após a quimioterapia apresentam um curso mais indolente, com diversas recaídas. O tratamento foca no alívio de sintomas, reversão de citopenias e melhora de qualidade de vida. O tratamento, se indicado, pode ser com anti-CD20 sozinho ou em combinação com QT ou lenalidomida. O tratamento escolhido vai depender da resposta ao tratamento anterior e a carga de doença. Em pacientes mais idosos e com baixa carga de doença podem ser tratados com anti-CD20 em monoterapia, principalmente com remissão mais duradoura com rituximab. Não se aplica no contexto da questão (_LETRA C INCORRETA_). Para maioria dos pacientes R/R com indicação de tratamento com QT+IT, prefere-se o anti-CD20 com o obinuntuzumab. Um estudo GADOLIN que comparou Benda vs G-Benda mostrou benefício em OS. No entanto, em um outro estudo, a adição de ofatumumab não demonstrou beneficio de PFS ou OS em pacientes refratários a rituximab. (_LETRA A INCORRETA_). _LETRA B INCORRETA_: Manutenção com rituxumab traz benefício em PFS, mas não existe comprovação de benefício em OS.

Answer 80

**(C) Observação** Trata-se de uma paciente de 60 anos, até então assintomática, que se apresenta em exames de rotina com leucocitose e linfocitose. Até então, a primeira hipótese é de LLC pela maior incidencia. A paciente não apresenta outras citopenias ou linfonodomegalias, apenas com esplenomegalia. A imunofenotipagem mostra linfocitos pequenos CD5+, CD10-, CD20+, CD23-. Quando temos linfócitos B CD5+ e CD10- devemos levar em consideração as hipóteses de: - LLC - Linfoma do manto - LGL B No caso da questão, temos a informação da t(11;14) sendo a alteração citogenética responsável pela cíclina D1, que está presente em quase todos os pacientes com LINFOMA DO MANTO. Outro achado que sugerem manto é o SOX11 positivo, principalmente nos raros pacientes cíclina D1 negativo. Ainda em relação ao diferencial, o que podemos usar para descartar LLC é o CD23 negativo, tipicamente positivo. De forma mais objetiva, podemos utilizar o score de matutes, que conta pontos para CD5, CD23, FMC7, sIg fraca e CD79/22 fraca. Dessa forma, podemos estabelecer o diagnóstico de LINFOMA DO MANTO. Essa entidade é heterogênea, geralmente se comportando de forma mais agressiva (70% dos casos). No entanto, ocasionalmente se comporta como linfoma indolente (30%), podendo se manifestar como nodal indolente (smouldering nodal) ou leucemizado não nodal, tipicamente se apresentando apenas com linfocitose sem outras citopenias com ou sem esplenomegalia. Os casos mais indolentes tendem a apresentar IGHV mutado. Esse parece ser o caso dessa paciente, de modo que a abordagem nessas situações pode ser realizada com conduta expectante (watch and wait), de forma semelhante ao linfoma folicular (**LETRA C CORRETA**).

Answer 81

**(B) CD79b** O tratamento padrão de LDGCB estadio avançado (2/3 dos pacientes) há muito tempo é um esquema de quimioterapia baseado em antraciclinas e rituximab. Comprovatamente a adição de rituximab ao esquema de quimioterapia mostrou ganho de OS para esses pacientes. O esquema mais utilizado é o R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona), com boas taxas de resposta a longo prazo e cura de quase 60% desses pacientes, além perfil doe toxicidade aceitável. No entanto, mais recentemente , em janeiro de 2022 foi publicado um novo estudo (POLARIX Trial) que comparou R-CHOP ao esquema R-Pola-CHP, trocando a vincristina pelo Polatuzumab-Vedotin, um anticorpo conjugado anti-CD79b, com boa atividade anti-linfócitos B. O estudo mostrou taxas de OS semelhantes entre os braços, mas com melhores taxas de PFS e EFS no grupo Polatuzumab, colocando uma outra opção bastante eficaz no tratamento de pacientes com DLBCL. Ademais, ambos os esquemas tiveram o mesmo perfil de EA.

Answer 82

Trata-se de uma paciente com linfonodomegalias e sintomas B. Durante investigação, apresenta imunofenótipo com CD20, CD5 e cíclica D1 positivo. O diagnóstico diferencial de linfomas com linfócitos pequenos CD5+ deve ser feito com LLC, manto ou tricoleucemia. A presença de ciclina D1 é fortemente sugestiva de linfoma do manto (presente em mais de 90% dos casos). O linfoma do manto é uma doença com comportamento heterogêneo, uma maioria das vezes apresentando curso agressivo. No entanto, em alguns pacientes pode ter um comportamento mais indolente, sendo possível manter uma estratégia de watch and wait. Nos pacientes que tem indicação de tratamento e são candidatos a terapia mais intensivas (fit), não existe um esquema padrão, mas em geral, opta-se por esquemas de alta intensidade. Na europa é comum usar R-CHOP/R-DHAP seguido de TMO ou o esquema do grupo nórdico R-maxi-CHOP seguido de TMO autologo. No entanto, existe um esquema proposto pela American Journal of Hematology que utiliza R-HCVAD/MTX-AraC que em estudo fase II mostrou boas taxas de resposta e teoricamente não apresenta necessidade de consolidação com TMO autologo (**LETRA A CORRETA**) Em pacientes não candidatos a terapia intensiva (unfit), opções menos agressivas podem incluir BR, por exemplo. Outras opções incluem: - VR-CAP (**LETRA C CORRETA**) - R-Lena (R2) Após o tratamento, levando em conta o risco de recaída, está indicada a manutenção com rituximab a cada 2 meses por 3 anos, com benefício em OS pós TMO (**LETRA B CORRETA**) Novos estudos vem sendo realizados com objetivo de melhorar respostas e menor toxicidade. Tendo isso em vista e sabendo que IBTK pode ser util e tem indicação no paciente com manto R/R, em 2022 foi publicado o estudo SHINE, que foi um estudo fase III testando BR+IBRUTINIB vs BR. O estudo mostrou melhores taxas de PFS nos pacientes com IBTS (**LETRA D INCORRETA**)

Answer 83

**(C) A combinação de análise morfológica, imunohistoquímica e a pesquisa de rearranjos gênicos permite o diagnóstico diferencial entre linfoma B de alto grau com rearranjo MYC/BCL2 e Linfoma de Burkitt, sendo este último o diagnóstico mais provável se o BCL2 vier positivo pela imunohistoquímica.** _**LETRA A CORRETA**_: O achado na biópsia de linfócitos grandes, com cromatina frouxa e presença de vacuolos citoplasmáticos nos deve levar a considerar a presença de células compatíveis com Burkitt, previamente chamada de blasto L3 pela classificação antiga da FAB. No entanto, esse achado não é específico de Burkitt e nem é suficiente para dar o diagnóstico dessa entidade, podendo aparecer em outras formas de linfomas agressivos. Existem alguns tipos de linfoma com esse blasto L3 que não fecham critérios para diagnóstico de Burkitt e apresentando achados que ficam entre o diagnóstico de Burkitt e DLBCL. Anteriormente, a classificação dava o nome de Burkitt-like, e atualmente a denominação correta é linfoma B de alto grau e pode incluir por exemplo linfoma B de alto grau duplo/triplo expressor ou linfoma Burkitt-like com alterações do 1q. _**LETRA B CORRETA**_: A presença desses marcadores sugere o diagnóstico de DLBCL. Lembrar que se suspeito de DLBCL com ki67 100% é Burkitt até que se prove o contrário. Não é o caso apresentado, mas a alternativa traz um DLBCL com ki67 alto e outros marcadores de pior prognostico (triplo expressor na IHQ). Sabe-se que apesar de trazer pior prognóstico, a presença de duplo/triplo expressor na IHQ não deve mudar conduta, uma vez que os linfomas de alto grau são definidos através de expressão de rearranjos por FISH (double/triple hit). Nesses casos sim, existe mudança de tratamento indicado, sendo necessário tratamento mais intensivo com R-DA-EPOCH por exemplo. Portanto, estaria sim indicada a pesquisa de rearranjo e mudança de terapia. _**LETRA C INCORRETA**_: A alternativa está quase correta, mas o erro está no final, uma vez que o linfoma de Burkitt quase sempre não expressa BCL2. O linfoma de Burkitt é um linfoma com célula de origem no CG, com perfil imunofenotípico caracterizado por: - IgM de supers;icie - Antígenos B (CD19, CD20, CD22, CD79a) - Marcadores CG (CD10 e BCL6) - HLA-DR - Negativos: CD5, BCL2, TdT e CD23

Answer 84

**(C) Mutação do BRAF V600e** Trata-se de uma questão levantando a discussão de diagnóstico diferencial entre linfomas com células pequenas. Em geral, é util a distinção entre eles de acordo com o perfil de CD5 e CD10, porém esses marcadores não estão disponíveis. Sabemos apenas que tem marcadores B (CD19 e CD20) inespecíficos e cabe diferenciar as etiologias com o restante. A presença de CD23, CD25 e CD11c indica o diagnóstico de tricoleucemia, que associado a apresentação clinica mais comum de pancito e esplenomegalia, reafirma o diagnóstico. _LETRA A INCORRETA_: A Del17p é um achado citogenético inespecífico, não sendo possível afirmar pois pode estar presente em inumeras doenças linfoproliferativas _LETRA B INCORRETA_: SUPEREXPRESSÃO de BCL2 é o principal mecanismo de linfoma folicular, que se apresenta com marcadores B, CD10+ CD5- e presença de hiperexpressão de BCL2 e/ou BCL6. O BLC2 é um oncogene anti-apoptótico e sua inibição estimularia a apoptose, não sendo portanto a etiologia do linfoma folicular. _**LETRA C CORRETA**_: Como ja estabelecemos como principal hipótese, o mecanismo da tricoleucemia é atraves da mutação do BRAF V600e\ _LETRA D INCORRETA_: A expressão de ciclina D1 ocorre em mais de 90% dos casos de linfoma do Manto, mas geralmente esse linfoma se caracteriza por CD23 e CD11c negativos.

Answer 85

Alguns autores sugerem que todos os pacientes com linfomas B sejam testados. No entanto, não existe nenhuma orientação formal e bem elaborada quanto a isso. Sabendo que em alguns contextos de serviços de saúde, esses testes não são amplamente disponíveis, podemos limitar a alguns pacientes: - Linfoma B agressivo **centro germinativo** - Linfoma B agressivo com **alto potencial proliferativo (Ki67 alto)** - Linfoma B agressivo com **expressão de MYC em IHQ** Essas orientações são baseadas em alguns dados que mostram maior incidencia do achado de double/triple hit nessas situações. Porém, deve-se saber que essas orientações possuem suas limitações: - Lembrar que BCL2 e BCL6 são marcadores de centro germinativo, e isso teoricamente justifica a pesquisa nesses pacientes. No entanto, na prática nós utilizamos um algoritmo (Hans) baseado em achados da IHQ para definir os subtipos CG e não-CG (ABC). O estudo original que separou esses subtipos foi feito atráves de análise de expressão gênica, com outros métodos, mas que guardam alguma correlação com o modelo adaptado de Hans para a prática, pela sua facilidade. Só que essas tecnicas não são 100% compatíveis e alguns pacientes podem ser CG pela analise genica e não pela analise IHQ. - Existem limitações semelhantes ao uso de Ji67 e MYC na prática para limitar a pesquisa de FISH. Principalmente pelo corte da porcentagem de expressão dessas proteínas na IHQ, que não é padronizado.

Answer 86

**(B) Caso feita opção por esquemas agressivos, como DA-EPOCH-R e CODOX-mIVAC, não parece ter benefício consolidar com TCTH autólogo** Trata-se de um paciente com linfoma B agressivo estadio avançado e durante a investigação etiológica, percebemos que se trata de um linfoma B de alto grau (Double expressor e Double Hit). Essas informações são uteis para programar o esquema terapeutico, já que esses pacientes possuem um maior risco de recaída. O desfecho de pacientes com linfoma double/triple hit tratados com terapia padrão de DLBCL (R-CHOP) é ruim. Maioria desses pacientes apresentam altas taxas de recaída ou até progressão de doença em vigencia do tratamento. Dessa forma, alguns outros esquemas podem ser utilizados: - R-DA-EPOCH - R-CODOX-M/IVAC - HyperCVAD Temos que tem em mente que a mediana de idade desses pacientes é 70 anos e que pacientes mais idosos tem piores desfechos com R-CODOX-M/IVAC (esquema desenhado para crianças com Burkitt) ou HyperCVAD e toleram melhor R-DA-EPOCH. Em geral, TMO autólogo para consolidação em primeira remissão não mostram benefício em OS e apenas alguns mostram benefício em PFS nesses pacientes. Maioria dos estudos foram em pacientes com DLBCL, sem um foco específico em linfomas de alto grau, mas pela incerteza do dado, não existe evidencia do benefício de TMO nesses pacientes com esquemas intensivos como R-DA-EPOCH (**LETRA B CORRETA e LETRA C INCORRETA**) Apesar das baixas taxas de resposta com R-CHOP e frequentes recaídas, talvez nesses pacientes exista algum benefício de consolidar com TMO autologo. Um estudo de análise multicentrica de linfomas Double-Hit em primeira CR, taxas de resposta e sobrevida foram semelhantes entre pacientes tratados com esquemas mais intensivas e pacientes com R-CHOP seguido de TMO autólogo. No entanto, esse estudo foi com um n muito pequeno de pacientes no grupo R-CHOP. Dessa forma, um estudo maior publicado em 2022 pela ASCTC confirmou que essa estratégia pode ser eficaz (**LETRA A e D INCORRETAS) Existem outras situações que podemos usar R-CHOP sem TMO? Existem. Nos pacientes que se apresentam com linfoma de alto grau em *estadios iniciais* (que são a minoria dos casos), não existe diferença no tratamento com R-CHOP e esquemas mais intensivos. Dessa forma, é uma estratégia que pode ser usada. Além disso, em *pacientes idosos e mais frágeis, R-mini-CHOP pode ser uma alternativa.* Outra situação é em pacientes jovens e candidatos a TMO.

Answer 87

**(E) 2x de QT, avaliação interina com PET. Se Deauville > 4, deve-se prosseguir com a quimioterapia e discutir inclusão de radioterapia** Trata-se de um paciente com diagnóstico recente de linfoma de Hodgkin com programação de início de tratamento. O tratamento desses pacientes depende do estadiamento estabelecido. O paciente em questão apresenta acometimento de duas cadeias do mesmo lado do diafragma, sem sintomas B e sem massa Bulky (Ann Arbor IIA). Pelos critérios de Lugano seria classificado como Early Stage e sabemos que esses pacientes devem ser subclassificados como Favorável ou Desfavorável. Para essa diferenciação existem dois scores mais utilizados: O do grupo alemão (GHSH) e EORTC. O critério do GHSH envolve: - **Massa mediastinal > 1/3 do diametro intratorácico** - **VHS > 30 com sintomas B e > 50 sem sintomas B** - **Acometimento extranodal** - **> 2 grupos linfonodais** O paciente em questão não possui NENHUM desses parâmetros, sendo portanto classificado como **EARLY STAGE FAVORABLE** O tratamento de pacientes Early Stage geralmente evolve estratégia **COMBINADA** com **QT+RT**. Ao contrário de pacientes com Advanced Stage, que o tratamento de primeira linha não inclui radioterapia. **O tratamento de EARLY STAGE FAVORABLE foi estabelecido como 2xABVD + RT20Gy pelo estudo GHSH HD10**. O estudo comparou 4 grupos: - 4x ABVD + 30Gy - 4x ABVD + 20Gy - 2x ABVD + 30Gy - 2x ABVD + 20Gy Não houve diferença de DFS e OS entre os grupos, de forma que **a melhor estratégia seria 2xABVD + 20Gy por limitar toxicidade (LETRA C CORRETA)** Uma outra estratégia proposta pelos guidelines do ESMO seria a realização de 2xABVD com PET interim. Se PET positivo, estaria indicado escalonamento para 2xescBEACOPP e posterior RT (e não seguir com a QT inicial) - **LETRA D e E INCORRETAS.

Answer 88

**(A) Mutação BRAF V600E auxilia na distinção entre a forma clássica e variante e outras leucemias no quadro apresentado pela paciente** A suspeita principal é de um quadro de tricoleucemia. Trata-se de uma paciente com pancitopenia e esplenomegalia, e evidente leucopenia com monocitopenia. A presença de CD5-/CD10- traz a suspeita de 3 principais hipóteses: - Tricoleucemia - Linfoma linfoplasmocítico - Linfoma de zona marginal A presença de outros achados como CD25+, CD11c+, CD103+, CD123+ e CD200+ indica o diagnóstico de tricoleucemia. Tricoleucemia é uma doença linfoproliferativa B indolente caracterizada por linfócitos com projeções citoplasmáticas. Quase 100% dos casos apresentam mutação do BRAF V600E - **LETRA E INCORRETA**. Existe uma outra entidade chamada de Tricoleucemia variante, que costuma não ter relação com a tricoleucemia clássica. Se difere da forma clássica por não apresentar monocitopenia e geralmente se apresentar com altas contagens celulares, além de ter um perfil imunofenotípico diferente. Um score imunofenotípico foi proposto para diferenciar esses casos e inclui os marcadores: - CD11c - CD25 - CD103 - CD123 Um score de 3-4: Tricoleucemia clássica Um score de 0-1: Forma variante. Além disso, as formas variantes **NÃO EXPRESSAM A MUTAÇÃO DO BRAFV600E**, sendo este um possível marcador de diferenciação (**LETRA A CORRETA**) No caso em questão portanto, se trata da forma clássica - **LETRA B INCORRETA**

Answer 89

**(A) Leucemia Prolinfocítica T − Alemtuzumab** Trata-se de uma paciente com ulceras orais e neutropenia associada a linfocitose no hemograma. Na avaliação desse linfocito temos um linfócito T CLONAL que se apresenta com CD3+, CD4-, CD8+, CD57+. Nesse caso, temos um linfócito com imunofenótipo de célula T ativada, sugestivo de **LGL-T**. LGL principalmente afeta pessoas com uma mediana de 60 anos, com < 25% dos pacientes < 50 anos. Cerca de 1/3 são assintomáticos ao tempo do diagnóstico. A apresentação inicial geralmente é com ulceras e aftas recorrentes e febre secundária a infecções secundárias. No entanto, alguns pacientes se manifestam com neutropenia profunda e persistente com ou sem infecções. Fadiga e sintomas B também podem ocorrer. O fator reumatoide e FAN são detectados em 60% e 40% dos pacientes respectivamente. Artrite reumatoide é a doença associada mais comum, ocorrendo em 10-18% dos pacientes. Outras condições incluem: LES, Sjogren, tireoidite autoimune, miosite por corpusculos de inclusão... A LGL-T é considerada uma doença indolente. A grande maioria dos pacientes eventualmente necessita de tratamento em algum momento. As principais causas de morte são infecções. Indicações para tratamento incluem neutropenia moderada/grave associada a infecções recorrentes, anemia sintomática ou dependente transfusional e outras condições autoimunes que necessitem de tratamento. O tratamento padrão é com terapia imunossupressora, mas essas recomendações são primariamente baseadas em pequenos estudos retrospectivos. **A maior experiência clinica é com MTX baixa dose, CsA ou ciclofosfamida.**

Answer 90

Estudo do grupo alemão GHSG - **População**: Pacientes com linfoma de Hodgkin estadio precoce favorável - **Esquemas**: 4xABVD + 30Gy VS 4xABVD + 20Gy VS 2xABVD + 30Gy VS 2xABVD + 20Gy - **Desfechos**: Não houve diferença em DFS ou OS entre todos os grupos de pacientes - **Conclusão**: Sabemos que os pacientes com cHL apresentam boas taxas de resposta a terapia e cura, principalmente estadio precoce (cura entre 80-90% dos casos). *Esse estudo estabeleceu que nos pacientes com cHL estadio precoce favorável o tratamento padrão seria ABVDx2 + 20Gy IFRT*, levando em consideração a mesma resposta com menor toxicidade.

Answer 91

- **População**: Pacientes com cHL estadio precoce favorável - **Hipótese**: Avaliar a possibilidade de tratamento desses pacientes com quimioterapia apenas, omitindo radioterapia - **Esquemas**: Os pacientes eram tratados com 3x ABVD e PET após. Se PET negativo (DS 1-2. Pacientes com DS 3 foram considerados como PET+) eram randomizados para 2 grupos: RT VS sem tratamento adicional - **Desfechos**: O desenho do estudo foi realizado com objetivo de avaliar não inferioridade de quimioterapia apneas sem radioterapia. O estudo falhou a demonstrar não inferioridade, com PFS maior no grupo QT+RT (3y PFS 94% vs 90%). Isso mostra que a adição de radioterapia traz um maior controle de doença. Na análise de subgrupo, pacientes com massas com > 5cm tiveram controle de doença muito melhor com radioterapia. Mesmo assim, o estudo não mostrou diferença em OS dentre os dois grupos (3y OS 97% vs 99%). - **Conclusão**: Uma alternativa para não realização de RT em pacientes com cHL estadio precoce favorável é a realização de 3xABVD e término de tratamento se PET negativo, tornando o tratamento individualizado, baseado em OS semelhante com discreto pior controle de doença. É importante salientar que a decisão de interromper o tratamento com 3 ciclos de ABVD é baseado no achado de PET3 DS 1-2 pelo desenho do estudo. Existem outros estudos como H10 que fizeram 4xABVD se PET2 DS 1-3. Dessa forma, pacientes mais jovens ou mulheres jovens com necessidade de irradiação de tecido mamário podem se beneficiar de limitar os efeitos de longo prazo de radioterapia as custas de leve menor controle de doença

Answer 92

- **População**: Pacientes com linfoma de Hodgkin clássico estadio precoce desfavorável - **Hipótese**: Já que esses pacientes possuem um pior prognóstico em relação aos pacientes com estadio precoce favorável, existe algum benefício em intensificar a terapia? - **Esquemas**: 4xABVD + 20Gy VS 4xABVD + 30Gy VS 4xBEACOPP + 20Gy VS 4x BEACOPP + 30Gy - **Desfechos e conclusão**: Não houve diferença em relação ao desfecho comparando as quimioterapias (com BEACOPP sendo mais tóxico), mas houve melhores desfechos no grupo 30Gy em relação a 20Gy. *Dessa forma, estabelecido que o tratamento padrão de pacientes com cHL estadio precoce desfavorável é com 4xABVD + 30Gy IFRT*.

Answer 93

- **População**: Pacientes com linfoma de Hodgkin clássico estadio precoce favorável e desfavorável - **Hipótese**: Avaliar possibilidade de tratamento sem radioterapia em pacientes com linfoma de Hodgkin estadio precoce - **Esquemas**: Os pacientes eram divididos em grupo favorável e desfavorável. *(A)* No grupo favorável eram submetidos a 2xABVD e PET2. Os pacientes com PET2 negativos eram randomizados para 1xABVD + IFRT VS 2xABVD (sem RT - completar 4xABVD). *(B)* No grupo favorável eram submetidos a 2xABVD e PET2. Os pacientes com PET2 negativos eram randomizados para 2xABVD + IFRT VS 4x ABVD (Sem RT - completar 6) - **Desfechos e conclusões**: O estudo confirmou dados de outros como o RAPID trial de que a omissão de radioterapia traz menor controle de doença, com 5y PFS levemente menor nos grupos sem radioterapia. Mesmo assim, o estudo mostra que 4xABVD para early favourable e 6xABVD para early unfavourable são opções de tratamento que pode ser feito de forma individualizada.

Answer 94

- **População**: Pacientes com linfoma de Hodgkin estadio avançado (incluiu pacientes com ECII A ou B com massa Bulky) - **Hipótese**: É possível descalonar terapia com segurança e omitir Bleomicina, com redução de toxicidade pulmonar? - **Esquemas**: Pacientes eram submetidos a 2xABVD e PET2 interim. Se PET negativo os pacientes eram randomizados para 4xABVD ou 4xAVD. - **Desfechos**: O estudo demonstrou que o PFS em 3 anos foi semelhante entre os dois grupos com PET negativo, de modo que a Bleomicina poderia ser omitida nos ultimos 4 ciclos de forma segura.

Answer 95

**NEJM 2020** - **População**: Pacientes com linfoma de Hodgkin estadio avançado - **Esquemas**: ABVDx6 VS Bv+AVDx6 - **Desfechos**: O grupo que incorporou Bv apresentou maior PFS em 3y (83% vs 76%), mas mostrou também maior toxicidade (maior incidencia de NF, necessidade de G-CSF e neuropatia periférica). Em 2022 foi publicada uma atualização de 6y Follow up, com manutenção de benefício de 6y PFS (82,3% vs 74,5%). Além disso, essa atualização trouxe benefício em OS para uso de Bv-AVD em 6 anos (93,9% vs 89,4% HR 0,59 p=0,009) - **Conclusão**: Esse estudo foi muito importante pois foi o estudo que autorizou o uso de brentuximab em primeira linha para tratamento de pacientes com cHL de estadio avançado. Apesar de ser uma droga mais cara e com mais efeitos colaterais tem benefício evidente em PFS e OS, além de ter o benefício de não ser uma terapia adaptada por PET.

Answer 96

**ASCO 2023** - **População**: Pacientes com linfoma de Hodgkin classico estadio avançado - **Esquemas**: Bv-AVDx6 VS N-AVDx6 - **Desfechos**: Com a publicação recente e pouco tempo de Follow up (12 meses) o estudo chegou a demonstrar benefício de PFS no N-AVD em relação ao Bv-AVD (1y PFS 94% vs 86% HR 0,48 p=0,0005). O benefício foi evidente em quase todos os grupos. Quanto ao perfil de toxicidade, o grupo de N-AVD apresentou maiores taxas de neutropenia, mas o desenho do estudo colocava que os pacientes do grupo N-AVD não necessáriamente deveriam usar G-CSF, mas todos os pacientes do grupo Bv-AVD deveriam usar obrigatoriamente. Ou seja, mais pacientes do grupo Bv-AVD usaram G-CSF e tiveram menos neutropenia. Independente desse achado, a maior taxa de neutropenia não se concluiu com maior incidencia de neutropenia febril e complicações infecciosas. O grupo Bv-AVD apresentou maiores taxas de neuropatia periférica. O grupo N-AVD teve maiores taxas de alterações hepáticas e hipotireoidismo. - **Conclusão**: Estudo publicado recentemente que mostrou o beneficio de nivolumab para tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin em primeira linha

Answer 97

- **População**: Pacientes com linfoma de Hodgkin R/R submetidos a TMO autólogo e de alto risco de nova recaida (primariamente refratário, recaída < 12 meses ou recaída com envolvimento extranodal) - **Esquemas**: Pós ASCT D+30-60 randomizados para placebo ou manutenção com Bv por 16 ciclos - **Desfechos**: O estudo mostrou que os pacientes que receberam Bv apresentaram maior PFS (5y PFS 59% vs 41%). - **Conclusão**: Esse estudo autorizou inicio do uso de Bv como manutenção pós-ASCT em pacientes com alto risco de recaída.

Answer 98

**(D) ABVDx2 ciclos e caso PET-CT interim negativo poderá ser omitida a bleomicina nos próximos 4 ciclos** Trata-se de uma paciente jovem com diagnóstico recente de linfoma de Hodgkin. Uma vez estabelecido esse diagnóstico o tratamento vai ser definido de acordo com o estadiamento da doença. O linfoma de Hodgkin é classificado como estadio precoce ou avançado de acordo com os critérios de Lugano. No caso em questão, por ser EC II seria classificado como estadio precoce e essa paciente seria tratada com esquema combinado de quimioterapia e radioterapia. No entanto, por ser ECII com massa bulky mediastinal passa a ser considerado estadio avançado. Dessa forma, o tratamento envolve apenas quimioterapia em primeira linha, sem benefício da adição de radioterapia. Um dos tratamentos de escolha pode ser 6xABVD. No entanto, uma opção pode ser o descalonamento de terapia baseado em PET. Segundo o estudo RATHL trial, no caso de PET interim negativo após 2 ciclos de ABVD não existe diferença de desfecho em realizar 4 ciclos de ABVD ou AVD, com benefício de redução de toxicidade pulmonar pela omissão da bleomicina. **(A) INCORRETA** - Até o momento nenhum estudo mostrou benefício em OS com QT+RT nos pacientes que responderam a QT. Um estudo do grupo italiano (GITIL) randomizou pacientes com linfoma hodgkin avançado com CR após QT para receberem RT ou observação apenas. A realização de RT não se traduziu em benefício de EFS e OS em 5 anos, trazendo apenas maior toxicidade. Alguns estudos mostraram a possibilidade de RT em massas residuais no PET após termino de QT. Ou seja, a realização de RT não deve ser a regra para todos os pacientes como afirma a alternativa. Na verdade, a RT pode ser considerada uma exceção em alguns casos.

Answer 99

**(C) R-DHAP seguido de TMO autólogo** Trata-se de um paciente com linfadenomegalias e esplenomegalia associada a leucocitose com presença de 75% de células atípicas em sangue periférico. Na avaliação de imunofenótipo dessas células, percebe-se que apesar de morfologicamente serem parecidos com blastos (cromatina frouxa e presença de nucléolos), o fenótipo não compreende achados de imaturidade (CD34- TdT-) e mostra população B (antígenos pan-B como CD19, CD20, CD79a) e CD5+ com CD10-. A presença de células CD5+ e CD10- nos faz pensar em 3 principais hipóteses: Manto, leucemia prolinfocítica e LLC. A ausência de CD23 e CD200 fala contra o diagnóstico de LLC, e a morfologia não é compatível com prolinfócitos. Dessa forma, a hipótese mais provável é de linfoma do Manto com variante blastoide. Esse diagnóstico seria confirmado com estudo citogenético e molecular com t(11;14), ciclina D1 positiva, podendo ou não apresentar SOX11. Pacientes com linfoma do manto podem se apresentar de diversas maneiras no quadro clinico. Podem se manifesar com linfocitose monoclonal assintomática ou linfonodomegalias. - 10-20% se apresentam com a forma smouldering nodal ou assintomáticos com a forma leucêmica não nodal. Esses pacientes podem ser observados com estratégia watch and wait - 80% se apresenta com linfadenomegalia sintomática e rápida progressão, sendo necessário tratamento sistemico. Nos pacientes jovens e fit com indicação de tratamento para linfoma do manto não existe um consenso em relação ao melhor esquema. Alguns autores sugerem a estratégia de R-HCVAD/R-MA que tem altas taxas de resposta e não requer consolidacão com TMO autólogo, sendo essa uma grande vantagem. Uma outra estratégia comumente usada é com quimioterapia intensiva com alta dose de araC e consolidação com TMO autólogo. Exemplos de esquemas são: - R-maxi CHOP + R e HDAC - 3xRCHOP + 3x RDHAP - BR + R e HDAC Dessa forma, a melhor alternativa da questão é a letra C, já que todas as outras falam de esquemas usados no contexto de LLA.

Answer 100

**(A) Bv-CHP** O linfoma T anaplásico de grandes células (ALCL) é uma entidade compreendida dentre os lindomas t periféricos PTCL. Vai ser caracterizado por grandes quantidades de células C30+ de grande tamanho. Dentre os pacientes com ALCL, podemos dividir em dois grandes grupos de acordo com a expressão do ALK (anaplastic lymphoma kinase) na IHQ. Essa diferenciação tem relevância prognóstica, de modo que os pacientes com ALCL ALK+ apresentam um prognóstico notadamente melhor (5y OS 79% vs 46%). Além disso, outros marcadores que podem ser expressos e ter implicação prognóstica mas de menor intensidade são o DUSP22 (bom prognóstico) e o TP63 (prognóstico ruim). O Brentuximab é um anticorpo anti-CD30 conjugado a monometil aurostatin, um inibidor de microtúbulos. Foi inicialmente liberado para uso no contexto de ALCL R/R, mas pelos excelentes resultados passou a ser estudado no tratamento de primeita linha através do estudo ECHELON-2 que comparou o tratamento de pacientes com PTCL (75% tinham ALCL e maioria ALK+) entre Bv-AVD VS CHOP. O estudo mostrou benefício de PFS e OS nesses pacientes, de modo que o tratamento de escolha em primeira linha deve ser com Bv-AVD. A terapia de primeira linha cura 3/4 dos pacientes com ALCL ALK+ e TMO autólogo de consolidação não é recomendado em pacientes com IPI baixo.

Answer 101

- **População**: Pacientes com ALCL e outros PTCL com expressão > 10% de CD30 na IHQ - **Esquemas**: Bv-AVD VS CHOP - **Desfechos**: No estudo publicado na LANCET em 2018 o braço Bv-AVD mostrou PFS 48 meses e o CHOP 20 meses, com um HR de 0,71, indicando 29% de redução do risco de recaída. Além disso, foi o primeiro estudo a mostrar benefício de OS em PTCL. Recentemente (2022) foi publicada uma atualização do seguimento com follow up de 5 anos, que mostrou continuação do benefício de PFS e OS com Bv-AVD. Os dados de 5 anos mostam 5y OS 70% vs 61% com redução do risco de morte em 28% (HR 0,72), mostrando que o ECHELON-2 permanece o unico estudo que demonstra benefício de OS em pacientes com PTCL. - **Conclusão**: O estudo liberou o uso de Brentuximab na primeira linha para tratamento de PTCL com > 10% de expressão de CD30 - **Análise e Viés**: Apesar do estudo incluir diversos grupos de PTCL com expressão de CD30, mais de 70% dos pacientes eram compostos por pacientes com ALCL (maioria ALK negativo), com cerca de 10% de outros subtipos como PCTL NOS ou AITL. Dessa forma, os resultados são extrapolados para outros subtipos, sendo liberados para uso, principalmente pelo grande benefício demonstrado.

Answer 102

**(A) A inflamação crônica causada pelo H. Pylori é crucial para a evolução desta neoplasia** Trata-se de um paciente idoso com quadro prévio de dispepsia e evidencia de infiltração gástrica de tecido linfoide caracterizado por linfócitos B (CD20+ e CD79a+), com perfil CD5- e CD10-. Dentre os diagnósticos diferenciais de doenças linfoproliferativas CD5- e CD10- temos 3 principais hipóteses: - Linfoma de zona Marginal - Linfoma linfoplasmocítico (Walderstrom) - Tricoleucemia O mais compatível com esse quadro é o linfoma de zona marginal extranodal (MALT) de acometimento gástrico. O linfoma de zona marginal pode ser dividido em: - Linfoma de zona marginal nodal - Linfoma de zona marginal extranodal - Linfoma de zona marginal esplênico Dentre esses 3 subtipos, o linfoma de zona marginal extranodal é o mais comum, compreendendo 2/3 dos casos e pode surgir em qualquer local, geralmente **no contexto de estimulação antigênica crônica por infecções ou doenças autoimunes**. O estomago é o sítio mais atingido (MALT - Mucosa associated limphoid tissue), seguido de região periorbitária e glandulas submandibulares. Essa entidade é uma doença linfoproliferativa com comportamento indolente e não é comum a transformação para linfomas agressivos (**LETRA C INCORRETA**). **No caso de MALT gástrico é clássica a associação com infecção crônica pelo H. pylori (LETRA A CORRETA)**. Essa relação pode ser demonstrada pela IHQ, sorologia, teste da urease ou antígeno nas fezes. Além dessa evidencia, é importante nesses pacientes a pesquisa de **t(11;18) que é util em identificar pacientes com MALT gástrico que tem pouca probabilidade de responder a terapia com antibioticos - LETRAS B e D INCORRETAS**. O tratamento empírico para H. pylori deve ser realizado nesses pacientes e é parte fundamental no tratamento, independente do estadiamento. Inclusive um trial de tratamento com antibióticos pode ser realizado mesmo que os testes sejam negativos para presença de H. pylori ou mesmo se o paciente apresentar a t(11;18) que prevê piores taxas de resposta. Geralmente indica-se um tratamento triplo (IBP por 4 semanas e Amoxicilina + Claritromicina por 10-14 dias). Após 5 semanas e 2 semanas do término do IBP devemos avaliar a resposta através do teste da urease ou antígeno nas fezes, objetivando a erradicação do H. pylori. No caso de persistencia outro ciclo de antibióticos podem ser tentados em conjunto com IBP. Em pacientes com doença localizada (I/II) como parece ser o caso do paciente, o tratamento com antibióticos é capaz de levar a remissões prolongadas. O ideal é repetir uma EDA com 3-6 meses após o tratamento para reavaliação e nova pesquisa por H. pylori. Caso o paciente apresente lesão residual mas assintomático, basta monitorização com EDA e biópsia a cada 3-6 meses. Se sintomático, IFRT é uma opção eficaz. No caso de pacientes com doença avançada (III/IV), se após o tratamento de H. pylori o paciente permanecer sintomático, opções incluem R-Clorambucil, R-Benda, R2 ou rituximab monoterapia.

Answer 103

**(B) A TARV reduziu a incidência do sarcoma de Kaposi e dos linfomas não hodgkins nos pacientes portadores de HIV, todavia não reduziu a incidência do linfoma de Hodgkin nesta população** Pessoas infectadas com HIV possuem um risco mais elevado de desenvolver malignidades em relação a população em geral, principalmente em decorrencia da desregulação imune evidenciada em estadios mais avançados da doença. Malignidades vem se tornando a principal causa de morbimortalidade nesses pacientes, principalmente nos países desenvolvidos, e uma das causas reflete o aumento da expectativa de vida desses pacientes desde o início da TARV. Além disso, o curso da doença tende a ser mais agressivo nesses pacientes do que na população geral. Dentre essas malignidades, os linfomas são especialmente importantes, visto que mais de 40% dos pacientes com HIV eventualmente desenvolvem algum tipo de linfoma. Os mais comuns nessa população são: - Hodgkin - DLBLC (mais comum) - Linfoma primário de SNC (**LETRA A INCORRETA**) - Burkitt (segundo mais comum) - Linfoma primário de efusões **LETRA B CORRETA**: A incidência de linfoma de Hodgkin vem aumentando nos pacientes com HIV principalmente após o início da TARV. Isso acontece pois apesar de ser mais evidente no contexto de imunossupressão, a incidencia de linfoma de Hodgkin é mais comum em pessoas vivendo com HIV do que em pacientes com estágios avançados de AIDS. Uma das razões é porque o linfoma de Hodgkin é caracterizado pela presença de células de Reed-Sternberg, mas é composto por uma pequena quantidade dessas células neoplásicas envolta por um nicho inflamatório de diversas outras células imunes. Esse microambiente tumoral de células inflamatórias recrutadas através de sinalização e citocinas liberadas pela célula de RS é responsável por proteger a célula tumoral de destruição imune pelo paciente. Além disso, essas células permitem e estimulam o crescimento e proliferação das células de RS. Em pacientes com avançados estágios de imunossupressão esse fundo inflamatório não costuma se formar, sendo menos provável o desenvolvimento de linfoma de Hodgkin. Dessa forma, com o início da TARV, menos pacientes apresentam AIDS grave e passam a viver mais tempo com HIV, aumentando a incidencia desse tipo de neoplasia. **LETRA C INCORRETA**: O linfoma primário de efusões é um subtipo raro e agressivo de linfoma não Hodgkin. É causado pela presença do HHV-8, também conhecido como herpesvirus associado ao Sarcoma de Kaposi. É uma entidade rara, contabilizando por 4% dos linfomas relacionados ao HIV. Pode apresentar efusões linfomatosas em espaço pleural, cavidade peritoneal ou pericardio. Além disso, pode também se apresentar com acometimento nodal ou extranodal. Apesar de ser um linfoma B, costuma ser fraco ou negativo para CD20 e expressar LANA-1, v-FLIP. As células costumam ser positivos para CD45, CD30, CD38.e CD138 indicando uma diferenciação plasmablástica. Possui um prognóstico ruim. **LETRA D INCORRETA**:

Answer 104

**Blood 2019** **População**: Pacientes jovens e elegíveis a ASCT com linfoma do manto **Esquemas**: - 6x RCHOP/RDHAP + ASCT - 6x RCHOP + Ibruti/RDHAP + ASCT + Ibrutinib manutenção 2 anos - 6x RCHOP + Ibruti/RDHAP + Ibrutinib manutenção 2 anos **Desfechos e conclusões**: A adição de Ibrutinib a quimioterapia padrão com ASCT mostrou boa eficácia com perfil de segurança aceitável em pacientes jovens com MCL em primeira linha. Baseado em FFTF (endpoint primário), ASCT + Ibrutinib + Manutenção é superior ao braço padrão (RCHOP/RDHAP + ASCT). No entanto, devemos notar que o grupo de RCHOP/RDHAP transplantou mas não fez terapia de manutenção, que hoje sabe-se do seu benefício em OS, ao contrário do grupo iBTK + ASCT que manteve manutenção por 2 anos.

Answer 105

**(B) Neutropenia** A leucemia células T LGL (grandes linfócitos granulares) é uma doença heterogênea caracterizada por aumento persistente da contagem de linfócitos LGL no sangue periférico, geralmente com valor entre 2 e 20 mil/mm³, persistente por mais de 6 meses. A maioria dos casos tem evolução clínica indolente e não exige tratamento por longo período. A presença de NEUTROPENIA grave, com ou sem anemia associada, é a alteração hematológica mais comum, enquanto só a minoria dos pacientes apresenta trombocitopenia. Apesar das citopenias graves, a medula óssea é NORMOCELULAR para a idade em 50% dos casos e HIPERCELULAR nos outros 50%, indicando fenômeno de destruição PERIFÉRICA. A infiltração medular por células linfoides é de intensidade variável e geralmente constitui menos de 50% dos elementos celulares, com distribuição preferencialmente intersticial e intra-sinusoidal, o que pode dificultar a avaliação morfológica. Acredita-se que os principais mecanismos de neutropenia sejam: imunomediado (pela formação de autoanticorpos contra neutrófilos e depósito de imunocomplexos circulantes) e aumento da apoptose neutrofílica (por aumento dos níveis de FAS ligante circulante). Key Points: **1. Neutropenia é a citopenia mais comum na leucemia de células T LGL e ocorre por destruição periférica dos neutrófilos** Referências: 1. The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.

Answer 106

**(B) CD16 positivo** A leucemia de células NK agressiva e o linfoma de células T/NK extranodal são doenças com imunofenótipo muito semelhante, sendo ambas: - CD2 positivo; - CD3 epsilon positivo; - CD56 positivo; e - EBV positivo. Entretanto, pode-se identificar a presença de CD16 em até 75% dos casos de leucemia de células NK agressiva, enquanto o mesmo encontra-se ausente no linfoma de células T/NK extranodal. Key Points: 1. A leucemia de células NK agressiva tipicamente expressa CD16, ao contrário do linfoma de células T/NK extranodal. Referências: 1. The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.

Answer 107

**(D) t(11;18)** No linfoma da zona marginal extranodal do tecido linfoide associado à mucosa gástrica, as alterações citogenéticas mais frequentes são: - Trissomia do cromossomo 3 (60% dos casos); - t(11;18)/API2–MALT1 (25-40% dos casos); - t(14;18)/IGH–MALT1; - t(1;14); e - t(3;14). A t(11;18) é a translocação cromossômica mais comum e favorece o diagnóstico de linfoma MALT. Quando presente, está associada à resistência ao tratamento anti-H. pylori, porém indica um subgrupo com baixa probabilidade de transformação para linfoma de alto grau. Key Points: 1. A translocação mais prevalente no linfoma MALT gástrico é a t(11;18), associada a baixa resposta com tratamento para H. pylori e baixa taxa de transformação para linfoma de alto grau. Referências: 1. Tamura N, et al. Histologic transformation of t(11;18)-positive MALT lymphoma presented with aberrant T-cell marker expression. International Journal of Hematology. 2020.

Answer 108

**(C) R-ICE, R-DHAP, R-GemOx ou R-GDP são regimes de QT comumente empregados para LDGCB recidivados recidivados ou refratários.**

Answer 109

O risco aumenta com a **IDADE** - A mediana de idade é 67 anos com leve predominancia mascina O risco mais importante é **IMUNOSSUPRESSÃO**, geralmente associado com infecção pelo Epstein-Barr Virus (EBV) - Indivíduos com HIV/AIDS - Outros recipientes de transplante - Pacientes com outras doenças autoimunes que o tratamento costuma envolver imunossupressão (LES, PAN, hepatite autoimune, miastenia gravis...)

Answer 110

O linfoma primário de SNC é um subtipo de linfoma Não Hodgkin *RESTRITO AO SNC (cerebro, medula espinhal, LCR e/ou olhos)*. Dentre esses linfomas, o subtipo histológico mais comum é o **Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB), correspondendo a aproximadamente 90% dos casos.** Os 10% restantes são compostos de linfomas T, linfomas de baixo grau e Burkitt. Dessa forma, na grande maioria dos casos o Linfoma primário de SNC são compostos de células B no período perivascular, com expressão de marcadores pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79a) e alto Ki-67 (70-90%) Além disso, quando avaliado perfil de expressão gênica ou algoritmo de Hans pela IHQ, a grande maioria desses LDGCB no SNC são caracterizados como células B ativadas (não centro germinativo) - Aproximadamente 80%. Esse subtipo apresenta pior prognóstico, sendo essa proporção maior do que o encontrado no LDGCB sistemico, o que em parte pode contribuir para o pior prognóstico desses pacientes

Answer 111

**Cérebro (> 80% dos casos)**, seja sozinho ou em associação com outras estruturas. Pode se apresentar como lesões solitárias ou doença multifocal. A apresentação mais comum é lesão solitária (pouco mais da metade dos casos), com apresentação multifocal ocorrendo entre 35-45% dos casos. 40-80% das lesões se localizam em um dos hemisférios cerebrais, mais comumente nos lobos frontais. _As lesões costumam ocupar espaços periventriculares e localizadas em estruturas profundas (como talamo, ganglios da base e corpo caloso)._ Lesões infratentoriais como cerebelo são menos comuns (< 10% dos pacientes) Apresentações de acometimento isolado vitrorretiniano, leptomeningeo ou em medula espinhal podem ocorrer mas são mais incomuns.

Answer 112

**15-25%** Podem acometer isoladamente ou junto de acometimento cerebral. Além disso, pode ser um local de recaída em pacientes que tinham acometimento em outro lugar do SNC. O *linfoma primário vitreorretiniano* refere ao subgrupo de pacientes com LPSNC que apresentam acometimento isolado ocular. Essa apresentação contabliza aproximadamente 5% dos casos de LPSNC. Em geral o acometimento é *bilateral* O acometimento ocular consiste em infiltração celular do humor vítreo. As células também podem infiltrar a retina e causar áreas de deslocamento focal. Infiltração de nervo óptico é rara. Os sintomas mais comuns de acometimento ocular são: - Escotomas (comumente confundidos com uveite) - Visão turva (pela infiltração vitrea) Em geral a acuidade visual é preservada, a não ser que haja infiltração macular. Geralmente esses pacientes com acometimento ocular isolado são oligossintomáticos. Além disso, muitos são incorretamente diagnosticados com uveíte e o uso de corticoides pode abrandar a apresentação clínica, atrasando o diagnóstico. A avaliação do humor vítreo pela lampada de fenda é necessário para identificar a infiltração celular. Em pacientes com possível envolvimento vitrorretiniano, imagens como a *angiografia com fluoresceína e TC com coerência optica* são usadas por oftalmologistas para suplementar o exame de lamina de fenda e auxiliar no diagnóstico diferencial, além de definir o compartimento de acometimento.

Answer 113

Aproximadamente **15-20% dos pacientes com linfoma primário de SNC cerebral vão apresentar acometimento simultaneo em LCR** Mais raramente, pacientes podem se apresentar com acometimento leptomeningeo primário sem acometimento sincrônico de cérebro, medula ou doença sistemica. Muitas das vezes os pacientes são assintomáticos do ponto de vista meningeo, mas pode se manifestar com diversas formas de neuropatia. Frequentemente essas lesões não são apontadas na RM e a principal forma de diagnostico é pela punção lombar. O *LCR se mostra anormal, com elevação de celularidade e aumento de proteinorraquia.*

Answer 114

**RM de crânio com constraste é o exame mais sensível e infomativo de imagem para pacientes com LPSNC com acometimento cerebral** A TC com contraste pode ajudar a idenficar lesões em pacientes com contraindicações para RM, mas não demonstram a mesma qualidade. As lesões costumam ter captação **hipointensa em T1 e hiperintensa em T2 ou FLAIR**. As lesões são tipicamente irregulares, com captação homogenea de gadolíneo, principalmente em pacientes imunocompetentes. Edema peritumoral pode ser visto. Ocasionalmente também podemos ver captação leptomeningea. **No caso de pacientes imunocomprometidos, podemos observar multiplas lesões com captação anelar de contraste, com sangramento e necrose**

Answer 115

O diagnóstico requer **CONFIRMAÇÃO HISTOPATOLÓGICA**. Essa confirmação é obtida através de **biópsia da lesão cerebral observada nos exames de imagem.** A realização de um exame de biópsia no cérebro pode ser um procedimento de alta precisão e alta complexidade, mesmo sendo minimamente invasivo através de uma agulha de biópsia. Isso ocorre porque muitas regiões cerebrais são chamadas de áreas eloquentes, ou seja, um dano nessas regiões pode trazer uma sequela muitas vezes irreversível. Lesões profundas no cérebro podem não acometer áreas eloquentes, mas podem ser de difícil acesso cirúrgico. Assim, para a realização de uma biópsia cerebral, o neurocirurgião dispõe de uma série de tecnologias que minimizam o risco de ocorrer uma sequela e aumentam as chances de que seja feito um diagnóstico. O método mais utilizado para realização das biópsias cerebrais é a **estereotaxia**. Ela permite uma precisão milimétrica para se obter amostra tecidual do alvo almejado. *A abordagem estereotáxica envolve o uso de um sistema de coordenadas tridimensional para direcionar precisamente a localização do alvo no cérebro. Isso é feito com a ajuda de imagens de RM ou TC.* O debulking cirurgico não é tipicamente realizado em pacientes com alta suspeita de linfoma primário de SNC pelos exames de imagem, baseado na alta quimiossensibilidade da doença. No entanto, pacientes com lesões grandes e muito sintomáticas e com efeito de massa ou edema podem se beneficiar do debulking cirurgico para melhorar performance status e facilitar início precoce de quimioterapia. **Nos pacientes que não possuem lesão intracraninana e que haja suspeita de acometimento leptomeningeo, medular ou ocular, a análise de LCR ou vítreo (vitrectomia) podem auxiliar no diagnóstico.** Quando há suspeita de acometimento leptomeningeo, idealmente o LCR deve ser coletado para pesquisa de: - Citometria de fluxo (evidencia de população maligna monoclonal) - Citologia (frequentemente aumentada) - Pesquisa de rearranjo de gene de cadeia pesada (IgHV) - Análise de pesquisa mutacional de MYD88

Answer 116

Uma avaliação diagnóstica detalhada é recomendada para excluir linfoma fora do SNC e avaliar a extensão dos compartimentos de SNC envolvidos. Em geral, o linfoma primário de SNC, por ser limitado ao SNC é estadiado como IE pelos critérios de Ann Arbor. A guideline do PCNSL Collaborative Group (IPCG) indica: - **Exame físico**: Avaliação ampla e palpação de linfonodos, além de exame neurológico completo. *Em homens, examinar testículos para buscar linfoma testicular, que tem uma alta propensão para envolvimento de SNC e pode se apresentar com envolvimento simultaneo de doença testicular e SNC. Muitos médicos inclusive obtem um USG testicular.* - **Exame ocular**: Avaliação de um oftalmologista com exame por lampada de fenda - **Exames de sangue**: Hemograma completo. painel metabolico, DHL e sorologias *(HIV e HepB)* - **Punção lombar**: Análise de LCR por citometria de fluxo, citologia e rearranjo de IGH - **Neuroimagem**: RNM de crânio em todos os pacientes, mesmo nos pacientes com doença primária vitreorretiniana. Uma RNM de coluna é indicada para pacientes com sintomas e suspeição de envolvimento leptomeningeo - **Estadiamento clinico**: *É recomendada realização de PET/CT para estadiamento, além de USG testicular, principalmente se o exame fisico testicular for incomum*. Deve-se realizar BxMO? - Uma biópsia e mielograma podem ser considerados para excluir doença sistemica, embora *alguns experts não estadiem MO em pacientes com PCNSL, a não ser que exista suspeita clinica ou radiografica (PET) de acometimento.*

Answer 117

**Idade e performance status** são os preditores mais importantes de OS em pacientes com PCNSL. Dois scores prognósticos foram desenvolvidos especificamente para PCNSL: **A) IELSG**: International Extranodal Lymphoma Study Group. Utiliza 5 parametros preditores de pior prognóstico: - Idade > 60 anos - ECOG > 1 - DHL elevado - Alta proteinorraquia no LCR - Envolvimento de regiões profundas do cerebro (periventricular, ganglios da base, tronco encefalico e/ou cerebelo) As taxas de 2y OS baseado nesses fatores são: - Baixo risco (0-1 fatores): 80% - Intermediário risco (2-3 fatores): 48% - Alto risco (4-5 fatores): 12% **MSKCC**: Memorial Sloan Kettering Cancer Center divide pacientes em 3 grupos baseados em idade e Karnoksfy (KPS). A mediana de OS é o seguinte: - Classe 1 (< 50 anos): 5,2 - 8,5 anos - Classe 2 (> 50 anos e KPS > 70): 2,1 - 3,2 anos - Classe 3 (> 50 anos e KPS < 70): 0,9 - 1,1 anos

Answer 118

**50%** - Uma análise retrospectiva de 153 pacientes encontrou os seguintes sinais e sintomas ao diagnóstico: > DHL elevado (77%) > Sintomas B (47%) > Derrame pleural e pericárdico (50%)

Answer 119

**80%** Em um relato de 30 pacientes com LBPM, síndrome de veia cava superior esteve presente em mais da metade (57%) dos casos na sua apresentação. Em adição, outros pacientes sem sinais de obstrução de veia cavam clinicamente apresentavam evidência de compressão na TC. No total dos pacientes dessa análise, 80% tinham algum grau de compressão (seja clinica ou radiológica).

Answer 120

**75%** Os pacientes costumam apresentar massa mediastinal anterior grande se originando no timo. Outras estruturas frequentemente envolvidas são pulmões, pleura e pericárdio. É incomum que o linfoma B primário de mediastino se apresente fora do tórax (EC III), mas ele pode invadir localmente outras estruturas por contiguidade (IE ou IV). Uma análise retrospectiva com mais de 150 pacientes demonstrou que 3/4 dos pacientes se apresentaram com doença em estadio limitado (EC I ou II) e mais da metade com doença Bulky. Apesar de ser incomum acometimento extranodal ao diagnóstico, isso não se aplica na recaída, as quais costumam acometer estruturas como fígado, TGI, rins e SNC

Answer 121

- Sinais de síndrome de veia cava superior - Disfagia - Dispneia - Dor torácica ventilatório dependente - Síndrome de lise tumoral - Trombose de veias cervicais e torácicas

Answer 122

**Positivos**: - CD45 - Antígenos B (CD19, CD20, CD22, CD79a) - CD30 (positivo em 80% dos casos, mas com intensidade fraca e de forma heterogênea, diferenciando de cHL) **Negativos**: - Ig superfície; - CD10; - CD21; - CD15 **Marcadores que diferenciam de DLBCL**: - CD200; Especificidade de 87% para diferenciação entre essas entidades, sendo inferior que o MAL - *CD23*; - *MAL* (indica origem tímica da neoplasia); Um anticorpo comercialmente disponível anti-MAL tem 100% de especificidade para diferenciar PMBCL de DLBCL - *TRAF1; cREL nuclear* (estão presentes em uma pequena quantidade de células - possivelmente as células de Reed Sternberg-like. Esses dois marcadores não costumam estar presentes em LDGCB mas são comumente expressos em RS cells no cHL.

Answer 123

- A ativação constitutiva da via do NF-KB contibui para sobrevivência celular, proliferação e evasão imune - Essa ativação resulta na upregulation de genes anti-apoptóticos, aumentando a sobrevida. Adicionalmente, promove a expressão de citocinas e quimiocinas que alimentam o microambiente tumoral e sistema de evasão imune - A via do NF-KB costuma agir em conjunto com a via do JAK-STAT, criando um efeito sinérgico que potencializa o fenótipo maligno de linfomas como PMBCL

Answer 124

A janus kinase signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) é uma via importante de sinalinação celular. Ela leva informações de citocinas extracelulares para o núcleo celular, resultando em alterações de expressão genética que regulam proliferação, diferenciação e sobrevivência celular Em linfomas, como o linfoma de grandes células B primário do mediastino (PMBCL), mutações somáticas no receptor de IL4 (IL4R) levam à ativação constitutiva da sinalização JAK-STAT, resultando na expressão aumentada de citocinas e antígenos específicos de células B, conferindo uma vantagem de crescimento in vivo

Answer 125

**80%** - 80% dos pacientes com linfoma B primário de mediastino podem ter CD30+ na imunoistoquímica. Sabemos que o linfoma B primário de mediastino e o cHL possuem características clinico-patológicas semelhantes, como a relação com o PDL1 e PDL2 ou a presença de células RS-like no linfoma primário de mediastino. Isso pode se refletir na IHQ com uma parcela de pacientes apresentando CD30 positivo, mas *ao contrário do linfoma de Hodgkin* os pacientes com linfoma B primário de mediastino apresentam intensidade fraca de CD30 e com característica heterogênea, ao contrário de CD30 forte e homogêneo nos pacientes com linfoma de Hodgkin.