LINFOMAS Flashcards
Qual neoplasia linfoide apresenta tipicamente CD5 positivo?
A) Linfoma da zona marginal esplênica
B) Linfoma folicular
C) Linfoma de células do manto
D) Linfoma de Burkitt
LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO
CD5 é uma molécula de superfície que tem efeito regulador inibitório sobre o receptor de célula T (TCR) ou célula B (BCR).
Em indivíduos normais, PREDOMINA em linfócitos T do tipo alfa beta, porém também pode ser identificado em uma subpopulação de linfócitos B, conhecidos como células B-1a.
Essas células são pouco frequentes e estão aumentadas no período neonatal e em doenças autoimunes.
Fora desse contexto, a presença de CD5 em linfócitos B deve ser interpretada como marcador ANÔMALO.
As principais neoplasias de células B que expressam CD5 são:
- Leucemia linfoide crônica; e
- Linfoma de células do manto.
A diferenciação entre essas duas entidades pode ser feita por meio dos marcadores CD23 e CD200, positivos na LLC e negativos no linfoma de células do manto.
Em qual das neoplasias linfoides abaixo NÃO é comum a presença de marcadores para o vírus Epstein-Barr?
A) Linfoma Folicular
B) PTLD
C) Linfoma T/NK extranodal, tipo nasal
D) Linfoma de Hodgkin Clássico, subtipo celularidade mista
LINFOMA FOLICULAR
Várias neoplasias linfoides estão associadas à infecção crônica pelo vírus Epstein-Barr.
Como exemplo clássico temos a forma ENDÊMICA do linfoma de Burkitt, que ocorre em crianças no continente africano (na mesma região endêmica para Plasmodium falciparum) e se caracteriza pela presença de EBV em todos os casos.
Inclusive, o vírus Epstein-Barr foi descoberto em 1964 a partir do estudo de células extraídas do linfoma de Burkitt.
Outro exemplo é o linfoma de Hodgkin clássico, principalmente o subtipo CELULARIDADE MISTA.
Em pacientes com HIV, entretanto, a presença de marcadores para EBV é comum em qualquer subtipo do linfoma de Hodgkin clássico.
A doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) é outra condição associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr e imunossupressão, em pacientes pós-transplante de órgãos sólidos ou transplante alogênico de medula óssea.
O linfoma T/NK extranodal, tipo nasal, também está associado à infecção pelo EBV, podendo-se inclusive utilizar a CARGA VIRAL como marcador de carga tumoral e avaliação de RESPOSTA ao tratamento.
Por fim, os linfomas relacionados ao HIV avançado, como o linfoma primário do sistema nervoso central e o linfoma de efusão primário de serosas também estão associados à infecção pelo EBV.
Key Points:
- O vírus Epstein-Barr está associado a doenças linfoproliferativas, principalmente em indivíduos imunossuprimidos;
- Quando possível, a melhora do estado imunológico é fundamental para controle das doenças linfoproliferativas associadas ao EBV.
A imagem abaixo mostra um corte histológico de biópsia de linfonodo cervical REACIONAL com marcação imunohistoquímica para BCL6. Qual outro marcador apresentaria o MESMO padrão?
A) CD5
B) BCL2
C) MUM1
D) CD10
D) CD10
Nos folículos linfoides SECUNDÁRIOS, as células B naïve entram em contato com o antígeno e sofrem o processo de HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA e TROCA DE CLASSE da imunoglobulina.
Para permitir a ocorrência do processo de SELEÇÃO NEGATIVA das células B cuja afinidade contra o antígeno foi PREJUDICADA após sofrerem hipermutação somática, ocorre DIMINUIÇÃO fisiológica da transcrição de BCL2 (molécula anti-apoptótica) a partir do momento que as células entram no centro germinativo.
Em paralelo, ocorre aumento de expressão das moléculas BCL6 e CD10, típicas dessa fase de maturação.
Portanto, nos folículos linfoides secundários REACIONAIS, a marcação por imunohistoquímica mostra POSITIVIDADE para BCL6 e CD10 e NEGATIVIDADE para BCL2.
Key Points:
- Células B normais dentro do centro germinativo expressam BCL6 e CD10.
No folículo linfoide secundário NORMAL, qual marcador apresenta o seguinte padrão na imunohistoquímica (mostrado abaixo)?
A) CD10
B) BCL2
C) BCL6
D) MUM1/IRF4
B) BCL2
O centro germinativo é a estrutura CENTRAL dos folículos linfoides SECUNDÁRIOS, onde as células B naïve entram em contato pela primeira vez com seus respectivos antígenos, sofrem o processo de expansão clonal e HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA (na zona escura) e TROCA DE CLASSE da cadeia pesada da imunoglobulina (na zona clara).
Após o processo de HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA, a afinidade da célula B por seu antígeno pode melhorar ou piorar.
Caso a hipermutação somática provoque efeito DESFAVORÁVEL na afinidade pelo antígeno, ocorrerá SELEÇÃO NEGATIVA e apoptose da célula.
Para isso ocorrer, é essencial que as vias de apoptose estejam preservadas, o que inclui a inativação da molécula anti-apoptótica BCL2. Qualquer prejuízo nesse processo pode levar à linfomagênese, como é observado no linfoma folicular, que expressa BLC2 inapropriadamente no centro germinativo.
Sendo assim, a pesquisa de BCL2 por imunohistoquímica no linfonodo NORMAL ou REACIONAL mostra padrão típico de coloração POSITIVA nas células da zona do manto (localizada ao redor do centro germinativo e constituídas por células B naïve) e NEGATIVA no interior do centro germinativo.
As poucas células localizadas no interior do centro germinativo que apresentam marcação POSITIVA para BCL2 são na realidade linfócitos T.
Da mesma maneira, as células localizadas no paracórtex e na região interfolicular POSITIVAS para BCL2 também são linfócitos T.
A marcação para CD10 e BCL6 teria padrão inverso, uma vez que ambas são expressas DENTRO do centro germinativo.
Key Points:
- A marcação para BCL2 no linfonodo normal ou reacional marca células B naïve localizadas na zona do manto e células T na região paracortical;
- Células B normais não expressam BCL2 no interior do centro germinativo.
Referências:
- https://www.pathologyoutlines.com/
Qual a alternativa CORRRETA em relação à comparação entre Ibrutinib versus Zanubrutinib no tratamento da macroglobulinemia de Waldenström?
A) Ambos são igualmente eficazes
B) Nenhuma das medicações é eficaz
C) Ibrutinib é mais eficaz
D) Zanubrutinib é mais eficaz
A
A inibição da tirosina quinase de Bruton (BTK) é um tratamento bastante efetivo para a macroglobulinemia de Waldenström (MW).
O estudo randomizado de fase 3 ASPEN comparou a EFICÁCIA e segurança do Ibrutinib (inibidor de BTK de primeira geração) versus Zanubrutinib (inibidor de BTK com maior seletividade) em pacientes portadores de MW sintomática com a mutação do MYD88 L265P.
O desfecho primário foi a taxa de RESPOSTA completa ou resposta parcial muito boa (VGPR).
Como é habitual com o uso de inibidores de BTK, nenhum paciente apresentou resposta completa, apesar de haver melhora importante dos sintomas relacionados à doença.
A taxa de VGPR foi de 28% com uso de Zanubrutinib e 19% com uso de Ibrutinib, sem diferença estatística.
A sobrevida livre de progressão foi de 85% em ambos os grupos, com tempo de seguimento de 18 meses.
A incidência de complicações como fibrilação atrial, diarreia, edema periférico, hemorragia, câimbras, pneumonia e descontinuação da droga por intolerância foi MAIOR no grupo que usou Ibrutinib.
O uso de Zanubrutinib foi associado a maior incidência de NEUTROPENIA, porém sem diferença na incidência de infecções graves.
Para fins diagnósticos, qual a recomendação para pesquisa de rearranjo dos gene MYC, BCL2 e BCL6 no linfoma difuso de grandes células B?
A) Recomenda-se pesquisa somente quando houver expressão de MYC
B) Recomenda-se pesquisa em todos os casos
C) Recomenda-se pesquisa somente no subtipo centro germinativo
D) Recomenda-se pesquisa somente quando houver expressão de MYC ou BLC2
B) RECOMENDA-SE PESQUISA EM TODOS OS CASOS
A presença de rearranjo do gene MYC e BCL2 e/ou BCL6 caracteriza o fenômeno de double hit ou triple hit nos linfomas de células B de alto grau.
A pesquisa dessas alterações citogenéticas é feita por meio de FISH e identifica um grupo de pacientes com PIOR prognóstico, elegível a inclusão em protocolos de pesquisa clínica devido à falta de tratamento padrão adequado.
Conforme a classificação da WHO (Organização Mundial de Saúde), todos os linfomas difusos de grandes células B, linfomas de Burkitt e linfomas de células B de alto grau deveriam ser submetidos à pesquisa desses rearranjos para fins de classificação adequada.
Quando presentes, esses rearranjos definem uma entidade específica denominada “linfoma de células B de alto grau com rearranjo do MYC e BCL2 e/ou BCL6”.
O limitante para realização do FISH é o alto CUSTO.
Além disso, sabe-se que 85% dos linfomas double ou triple hit (DHL/THL) apresentam rearranjo do BCL2 e praticamente todos são do subtipo centro germinativo.
Considerando que cerca de 50% dos casos de linfoma difuso de grandes células B são do tipo centro germinativo, uma estratégia adequada no cenário de limitação de recursos é pesquisar os rearranjos somente neste grupo.
Realizando o FISH exclusivamente no subtipo GCB, podemos identificar 99% dos casos de DHL com rearranjo do MYC e BCL2 e THL (rearranjo do MYC, BCL2 e BCL6).
Entretanto, essa estratégia só consegue identificar 50% dos DHL com rearranjo do MYC e BCL6.
Portanto, sempre que possível, recomenda-se a realização de FISH para todos os casos
Qual situação NÃO é considerada critério de tratamento no linfoma folicular avançado?
A) Derrame cavitário
B) Presença de 3 ou mais lesões >3 cm
C) Massa nodal ou extranodal >7 cm
D) Qualquer lesão extranodal
QUALQUER LESÃO EXTRANODAL
O linfoma folicualr com estadiamento AVANÇADO deve ser tratado somente quando houver doença SINTOMÁTICA ou com ALTA carga tumoral.
Para orientar a decisão clínica, o grupo de estudos francês GELF (Group d’Etude de Lymphoma Folliculaire) validou os seguintes critérios terapêuticos:
- Presença de massa nodal ou extranodal >7 cm;
- Presença de 3 ou mais lesões, cada uma com >3 cm;
- Presença de sintomas B;
- Esplenomegalia volumosa (abaixo da linha umbilical);
- Sintomas compressivos;
- Derrame cavitário (independente do conteúdo celular);
- Presença de >5 mil células neoplásicas circulantes/mm³;
- Presença de citopenias significativas.
A presença de qualquer uma dessas condições indica avaliação quanto a tratamento com terapia sistêmica.
Key Points:
- O linfoma folicular avançado deve ser tratado sempre que houver doença sintomática ou alta carga tumoral, características que frequentemente são observadas de maneira concomitante.
Referências:
- Freedman AR, et al. Initial treatment of stage II to IV follicular lymphoma. Uptodate. 2021.
Qual o gene mutado com MAIOR frequência na micose fungoide?
A) ATM
B) TP53
C) STAT5B
D) STAT3
TP53
Pacientes portadores de micose fungoide/síndrome de Sezary apresentam alta frequência de alterações genéticas complexas, geralmente com aberrações envolvendo os cromossomos 8, 10 e/ou 17 (onde está localizado o TP53).
Também se observam mutações pontuais, sendo a maioria do tipo troca de C por T, que é uma alteração frequentemente provocada pelo dano UVB crônico na pele, mais comum em indivíduos idosos.
Os principais genes alterados, distribuídos conforme o tipo de anormalidade genética são:
- Copy Number Variations (CNV): TP53 (92,5%), seguido pelo ZEB1 (65%) e STAT5B (63%);
- Single Nucleotide Variants (SNV): MLL, seguido pelo TP53, ZEB1 er STAT5B.
Cerca de 92% de todas as driver mutations na MF/SS são desencadeadas pelo mecanismo de CNV, o que torna a mutação do TP53 extremamente frequente. Isso se correlaciona com o comportamento biológico da doença, caracterizado por respostas de curta duração aos esquemas baseados em quimioterapia convencional.
Key Points:
- A elevada frequência de disfunção do TP53 na micose fungoide/síndrome de Sezary se correlaciona com a reduzida eficácia dos tratamentos baseados em quimioterapia citotóxica.
Referências:
- Larocca C, et al. Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome: An Update. Hematol Oncol Clin N Am. 2019.
Qual variedade de linfoma de Hodgkin se beneficia da inclusão de RITUXIMAB no tratamento de primeira linha?
A) Linfoma de Hodgkin com predomínio linfocítico nodular
B) Linfoma de Hodgkin clássico, subtipo celularidade mista
C) Linfoma de Hodgkin clássico, subtipo depleção linfocitária
D) Nenhuma
LINFOMA DE HODGKIN COM PREDOMÍNIO LINFOCÍTICO NODULAR
O linfoma de Hodgkin com predomínio linfocitário nodular é raro e corresponde a cerca de 5% dos linfomas de Hodgkin, geralmente acometendo homens de meia idade.
Histologicamente, apresenta células diferentes das células de Hodgkin e células de Reed-Sternberg típicas do linfoma de Hodgkin clássico.
Suas células são denominadas células LP (Lymphocyte Predominant) e são popularmente conhecida como popcorn cells, por seu aspecto convoluto semelhante a uma pipoca.
Diferente do linfoma de Hodgkin clássico, o linfoma de Hodgkin com predomínio linfocitário nodular apresenta POSITIVIDADE para CD20 e NÃO expressa CD30 ou CD15.
O tratamento dos casos com estadio inicial (IA) pode ser feito com RADIOTERAPIA isolada.
Já nos casos com doença AVANÇADA, recomenda-se quimioterapia sistêmica combinada com anticorpo monoclonal anti-CD20 (Rituximab), como as combinações R-ABVD, R-CHOP ou R-Bendamustina.
Key Points:
- Diferentemente do linfoma de Hodgkin clássico, o linfoma de Hodgkin nodular com predomínio linfocitário expressa CD20 e se beneficia da adição de Rituximab ao esquema de quimioterapia convencional nos casos com doença avançada.
- Pacientes com doença inicial (estadio IA) podem ser tratados exclusivamente com radioterapia.
Referências:
- Eichenauer D, et al. How I treat nodular lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma. Blood. 2020.
Qual fator NÃO está associado a mau prognóstico na micose fungoide?
A) Estadiamento avançado
B) Variante foliculotrópica
C) Elevação de LDH
D) Idade <60 anos ao diagnóstico
IDADE < 60a AO DIAGNÓSTICO
Na micose fungoide/síndrome de Sezary, identificam-se os seguintes marcadores como fatores independentes associados a mau prognóstico:
- Idade avançada ao diagnóstico;
- Estadiamento avançado;
- Variante foliculotrópica;
- Transformação para linfoma de grandes células; e
- Elevação de LDH.
Esses fatores de risco originaram o índice prognóstico recomendado pelo Cutaneous Lymphoma International Consortium study, indicado para avaliação de todos os pacientes com doença avançada.
Neste score, estão contemplados os seguintes fatores:
- Estadio IV;
- Idade maior que 60 anos;
- Transformação para grandes células; e
- LDH aumentado.
Conforme a combinação desses fatores, podemos estratificar os pacientes em três grupos prognósticos, com a respectiva sobrevida mediana em 5 anos:
- Baixo risco: 68%;
- Intermediário: 44%; e
- Alto risco: 28%
Key Points:
- São fatores prognósticos importantes na micose fungoide: idade avançada, estadio avançado, LDH aumentado e transformação para linfoma de grandes células.
Referências:
- Larocca C, et al. Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome: An Update. Hematol Oncol Clin N Am. 2019.
No estudo GOYA, qual foi o efeito da TROCA de Rituximab por Obinutuzumab associado ao esquema CHOP no tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B?
A) R-CHOP foi superior a G-CHOP em relação à sobrevida global
B) G-CHOP foi superior a R-CHOP em relação à sobrevida livre de progressão
C) Não houve diferença entre R-CHOP e G-CHOP
D) G-CHOP foi superior a R-CHOP em relação à sobrevida global
NÃO HOUVE DIFERENÇA
O tratamento padrão para o linfoma difuso de grandes células B é o esquema R-CHOP. Entretanto, até 35-40% dos pacientes podem recair após o tratamento de primeira linha.
Por esse motivo, foi estudada a substituição de Rituximab por OBINUTUZUMAB (identificado pela sigla G, baseada no nome comercial Gazyva®).
O Obinutuzumab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 completamente humanizado e com maior potência de citotoxicidade direta e citotoxicidade celular dependente de anticorpo quando comparado ao Rituximab.
Estudos em outros cenários, como no tratamento do linfoma folicular, identificaram vantagem na substituição de Rituximab por Obinutizumab.
Com base nisso, foi proposto o estudo de fase III GOYA, com a intenção de comparar os esquemas R-CHOP e G-CHOP no tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B.
Foram randomizados 1418 pacientes, com mediana de seguimento de 48 meses.
Comparando R-CHOP versus G-CHOP, o resultado final identificou a MESMA sobrevida livre de progressão (63% versus 64%) e sobrevida global (78% versus 77%) em 5 anos.
A ocorrência de efeitos adversos foi mais frequentes no grupo que recebeu G-CHOP, com destaque para reações infusionais (10% versus 3%), neutropenia (57% versus 47%) e infecções bacterianas (20 versus 16%).
Key Points:
- No tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B, não há diferença em sobrevida livre de progressão ou sobrevida global em 5 anos quando se compara os esquemas R-CHOP e G-CHOP.
- No grupo que recebeu G-CHOP, houve maior incidência de efeitos adversos.
Referências:
- Sehn LH, et al. Final Analysis of GOYA: A Randomized, Open-Label, Phase III Study of Obinutuzumab or Rituximab Plus CHOP in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood. 2019.
Qual a alteração genética típica do linfoma Burkitt-like?
A) Aberração do 11q
B) Ganho do 1q
C) t(8;22)
D) t(2,8)
A) Aberração do 11q
O linfoma Burkitt-like com aberração do 11q é um subtipo de linfoma agressivo identificado recentemente, com morfologia e perfil de expressão gênica semelhante ao linfoma de Burkitt, porém SEM rearranjo do gene MYC.
Ao invés disso, essa neoplasia apresenta uma alteração genética característica envolvendo o cromossomo 11q, com GANHO de material genético na região proximal e PERDA na região telomérica.
Esses linfomas NÃO apresentam o típico ganho do cromossomo 1q (frequentemente presente no linfoma de Burkitt clássico), mas apresentam cariótipo complexo com MAIOR frequência.
Morfologicamente, é possível observar maior polimorfismo entre as células e pode haver formação de estruturas semelhantes a folículos linfoides.
Key Points:
- O linfoma Burkitt-like caracteriza-se por aberração do 11q e comportamento clínico agressivo.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Qual linfoma NÃO está relacionado à infecção crônica pelo vírus da hepatite C?
A) Linfoma da zona marginal esplênica
B) Linfoma linfocítico de pequenas células
C) Linfoma difuso de grandes células B
D) Linfoma linfoplasmacítico
LINFOMA LINFOCÍTICO DE PEQUENAS CÉLULAS
Algumas neoplasias linfoides estão associadas à infecção crônica pelo vírus da hepatite C:
- Linfoma linfoplasmacítico;
- Linfoma difuso de grandes células B;
- Linfoma da zona marginal esplênica;
- Linfoma da zona marginal nodal.
É provável que a infecção viral estimule uma resposta imune sustentada por parte das células B, o que favorece a emergência de clones neoplásicos.
No caso do linfoma da zona marginal esplênica, o tratamento da infecção pelo vírus C pode ser capaz de resolver completamente o processo neoplásico, sem necessidade de tratamento específico.
Key Points:
- São neoplasias linfoides relacionadas à infecção crônica pelo vírus da hepatite C: linfoma linfoplasmacítico, linfoma difuso de grandes células B, linfoma da zona marginal esplênica e linfoma da zona marginal nodal.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Conforme o estudo RATHL, qual a alternativa INCORRETA em relação ao reestadiamento com PET-CT interim no linfoma de Hodgkin clássico?
A) Pode-se omitir a consolidação com radioterapia se o resultado for negativo
B) Está indicado somente para pacientes com estadio avançado
C) Permite suspender a Bleomicina nos ciclos subsequentes se o resultado for negativo
D) Deve ser realizado 9 a 13 dias após a última sessão de quimioterapia
B) Está indicado somente para pacientes com estadio avançado
O tratamento do linfoma de Hodgkin clássico com o esquema ABVD está associado a altas taxas de cura (70 a 80%), sendo o esquema terapêutico preferencial.
Outro regime mais intenso, o BEACOPP, também apresenta alta taxa de cura e está associado a maior sobrevida livre de progressão em 5 anos (5 a 10% superior) quando comparado ao ABVD, porém às custas de maior TOXICIDADE.
Esse mesmo ganho de sobrevida livre de progressão também é observado quando se escalona a terapia com ABVD para BEACOPP, caso não ocorra resposta adequada à terapia inicial.
Por isso, o estudo controlado e randomizado RATHL avaliou o papel do PET-CT interim no escalonamento ou desescalonamento do tratamento padrão com ABVD em pacientes portadores de linfoma de hodgkin clássico com estadio inicial DESFAVORÁVEL ou estadio avançado.
No total, foram avaliados 1214 pacientes.
Após 2 ciclos de quimioterapia com ABVD, foi realizado reestadiamento com PET-CT entre o 9⁰ e o 13⁰ dia da última sessão de quimioterapia.
Caso o PET-CT fosse negativo (resposta metabólica completa, definida como 1 a 3 pontos no score de Deauville), o tratamento seria desescalonado para AVD, com realização de 4 ciclos adicionais e sem recomendação de radioterapia ao final do tratamento (podendo ser realizada a critério clínico).
Caso o PET-CT interim fosse positivo (score 4 ou 5 de Deauville), a terapia seria ESCALONADA para BEACOPP.
Enquanto isso, o grupo controle realizou 6 ciclos de ABVD, sem ajuste baseado no resultado do PET-CT interim.
Como resultado final, não houve diferença na sobrevida livre de progressão e sobrevida global nos pacientes que realizaram 6 ciclos de ABVD (tratamento padrão) comparado ao grupo que DESESCALONOU o tratamento para AVD após resposta metabólica completa no PET-CT interim.
Por outro lado, houve maior toxicidade PULMONAR no grupo controle, por consequência da maior exposição à Bleomicina.
Key Points:
- O PET-CT interim negativo realizado entre o 9⁰ e 13⁰ dia após 2 ciclos de ABVD pode ser utilizado para desescalonar o tratamento de ABVD para AVD e dispensar consolidação com radioterapia ao final do tratamendo do linfoma de Hodgkin clássico estadio inicial desfavorável ou estadio avançado.
Referências:
- Johnson P, et al. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin’s Lymphoma. NEJM. 2016.
Qual dos linfomas abaixo EXPRESSA o marcador BCL6?
A) Linfoma da zona marginal
B) Linfoma folicular
C) Linfoma de células do manto
D) Linfoma linfocítico de pequenas células
LINFOMA FOLICULAR
O marcador BCL6 é uma proteína típica do centro germinativo e, portanto, é observado em linfomas cuja célula de origem encontra-se neste estágio de maturação.
Dessa forma, a expressão de BCL6 é típica do linfoma folicular, linfoma de Burkitt e linfoma difuso de grandes células B, subtipo centro germinativo.
Key Points:
- A expressão de BCL6 pode ser observada no linfoma folicular, linfoma de Burkitt e linfoma difuso de grandes células B, subtipo centro germinativo.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Qual neoplasia hematológica apresenta hipercalcemia com MAIOR frequência e gravidade?
A) Leucemia/linfoma de células T do adulto
B) Histiocitose de células de Langerhans
C) Doença de Castleman
D) Mieloma múltiplo
A) LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T DO ADULTO
A leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) é uma neoplasia altamente agressiva originada de linfócitos T helper periféricos e está etiologicamente associada à infecção crônica pelo vírus HTLV-1.
A doença se manifesta com infiltração cutânea, infecções oportunistas (incluindo pneumocistose) e HIPERCALCEMIA da malignidade.
A hipercalcemia ocorre em 70% dos casos e tem a maior frequência quando comparada a outras neoplasias hematológica, incluindo mieloma múltiplo. Além disso, sua gravidade é maior em relação a outras doenças, frequentemente com valores de cálcio total superiores a 20 mg/dl e complicações neurológicas graves, como o coma.
O mecanismo está relacionado ao aumento do número e da função dos osteoclastos, levando a reabsorção óssea acelerada. Várias citocinas, como IL-1 e TGF-beta, PTHrP e RANK-L fazem parte desse processo.
Key Points:
- A neoplasia hematológica com hipercalcemia mais frequente e mais grave é a leucemia/linfoma de células T do adulto.
Referências:
- Nosaka K, et al. Mechanism of hypercalcemia in adult T-cell leukemia: overexpression of receptor activator of nuclear factor kappaB ligand on adult T-cell leukemia cells. Blood. 2002.
Homem, 25 anos, diagnosticado com linfoma de Hodgkin clássico, subtipo esclerose nodular. Refere febre e sudorese noturna. Estadiamento com PET-CT identificou hipermetabolismo glicolítico superior ao fígado em linfonodo cervical direito (3,0 cm) e linfonodo supraclavicular direito (5,0 cm). Hb 12,0 g/dl, GB 12.000/mm³, Plq 180 mil/mm³ e VHS 25 mm/H. Neste caso, qual o tratamento recomendado?
A) 6 ciclos de ABVD
B) 2 ciclos de ABVD + Radioterapia com 20 Gy
C) 4 ciclos de ABVD + Radioterapia com 30 Gy
D) 4 ciclos de AVD
B) 2 ciclos de ABVD + RT com 20Gy
O tratamento do linfoma de Hodgkin clássico varia conforme o estadiamento inicial e os fatores de risco.
Na doença localizada (estadio I ou II), há preferência por quimioterapia LIMITADA seguida de consolidação com Radioterapia ao final do tratamento, desde que seja possível englobar todas as lesões nodais no mesmo campo de irradiação.
Conforme os critérios utilizados pelo estudo GHSG HD10, que avaliou a elegibilidade a tratamento quimioterápico menos intenso, considera-se como estadio inicial FAVORÁVEL todos os casos com estadio I ou II conforme o estadiamento de Ann Arbor e que NÃO apresentem nenhum dos marcadores de risco adverso:
- VHS maior ou igual a 50 mm/h (ou maior ou igual a 30 mm/h na presença de sintomas B);
- Massa bulky ou grande massa mediastinal (mais de ⅓ do diâmetro torácico);
- Acometimento de >2 regiões nodais;
- Doença extranodal.
O tratamento recomendado para o estadio inicial favorável é 2 ciclos de ABVD seguido de Radioterapia com 20 Gy.
Para o estadio inicial desfavorável, o tratamento recomendado é 3 a 4 ciclos de ABVD seguido de Radioterapia com dose de 30 Gy.
Na doença avançada, o tratamento é feito com 6 ciclos de ABVD, acrescentando-se Radioterapia nos casos com massa bulky conforme avaliação clínica de custo e benefício.
Key Points:
- O tratamento do linfoma de Hodgkin clássico estadio inicial favorável pode ser limitado a 2 ciclos de ABVD seguido de radioterapia na dose de 20 Gy.
Referências:
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin lymphoma. NCCN. 2020.
Qual marcador NÃO é típico do linfoma de células T angioimunoblástico?
A) PD1
B) CD10
C) CD8
D) BCL6
C) CD8
O linfoma de células T angioimunoblástico é uma neoplasia derivada de células T com fenótipo “follicular helper” maduras.
Manifesta-se com quadro sistêmico proeminente, infiltrado linfonodal polimórfico, proliferação das vênulas de endotélio alto e expansão da rede de células dendríticas foliculares.
Caracteriza-se pela expressão de marcadores pan-T (como CD3, CD2 e CD5) e expressão de CD4.
É comum infiltrado reacional rico em linfócitos T CD8, porém este componente celular não deve ser confundido com a neoplasia em si.
Uma característica importante é a expressão de marcadores de células T “follicular helper” (CD10, CXCL13, ICOS, BCL6 e PD1), presentes em 60 a 100% dos casos.
Dentre esses, os mais SENSÍVEIS para o diagnóstico são PD1 e ICOS; e os mais ESPECÍFICOS, CD10 e CXCL13.
Células B EBV positivas estão sempre presentes e constituem parte significativa do infiltrado celular.
Key Points;
- O linfoma de células T angioimunoblástico é um linfoma de células T do tipo CD4 com fenótipo “follicular helper”;
- São marcadores de células T “follicular helper”: CD10, CXCL13, ICOS, BCL6 e PD1.
- É frequente a presença de células B reacionais EBV positivas.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Homem, 30 anos, usuário de drogas ilícitas, diagnosticado com HIV há 1 ano, porém com recusa terapêutica. Última quantificação de linfócitos T CD4: 32/mm³. Comparece para avaliação devido lesão dolorosa em palato duro com crescimento rápido há 1 mês associada à febre diária, sudorese noturna e perda ponderal. Exame físico e biópsia incisional da lesão mostrados abaixo. Imunohistoquímica: CD45 negativo, CD20 negativo, CD5 negativo, CD10 negativo, CD30 positivo, MUM1 positivo, CD38 positivo, CD138 positivo, CD56 negativo, kappa positivo, lambda negativo, BCL2 negativo, BCL6 negativo, cMYC negativo e Ki67 95%. Pesquisa de EBV por hibridização in situ: positiva. Neste caso, qual o diagnóstico mais provável?
A) Linfoma de Burkitt
B) Mieloma múltiplo
C) Linfoma plasmablástico
D) Linfoma linfoplasmacítico
O linfoma plasmablástico é um linfoma extremamente agressivo caracterizado pela proliferação difusa de grandes células, semelhantes a imunoblastos, porém com marcação NEGATIVA para CD20.
Está relacionado à IMUNODEFICIÊNCIA e tem apresentação tradicionalmente EXTRANODAL, acometendo com frequência a região de cabeça e pescoço e o trato gastrointestinal.
Lesões nodais podem estar presentes em <10% dos casos.
O quadro típico é caracterizado por massa de crescimento rápido em cavidade oral em paciente portador de HIV não tratado e com linfócitos T CD4 abaixo de 50-100/mm³. A presença de doença disseminada (estadio III/IV) é comum ao diagnóstico.
Devido à origem plasmablástica, pode haver componente monoclonal sérico, ainda que não seja obrigatório.
No histopatológico, observa-se infiltrado difuso contituído por células grandes (imunoblastos-like) e células com diferenciação plasmocitária. Figuras de mitose são frequentes.
A presença de EBV pode ser identificada por hibridização in situ e favorece o diagnóstico.
Observa-se expressão de marcadores plasmocitários como CD38, CD138, IRF4/MUM1 e BLIMP1, enquanto os marcadores CD45, CD20 e PAX5 são negativos ou fracos.
Pode haver presença de CD79a em até 40% dos casos.
O marcador anômalo CD56, frequente no mieloma múltiplo, é positivo na MINORIA dos casos (25%) e geralmente está AUSENTE nas lesões da cavidade oral.
Os marcadores EMA e CD30 são POSITIVOS e o índice de proliferação avaliado pelo Ki67 é extremamente alto (>90%), compatível com o comportamento clínico agressivo.
BCL2 e BCL6 são negativos.
Key Points:
- O linfoma plasmablástico é um linfoma agressivo relacionado a imunodeficiência grave e tem apresentação habitualmente extranodal;
- O quadro típico é caracterizado por massa de crescimento rápido em cavidade oral em paciente portador de HIV não tratado;
- CD45, CD20 e PAX5 são negativos. CD38, CD138 e MUM1 são positivos e o Ki67 é >90%;
- A pesquisa para EBV por hibridização in situ é positiva.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Homem, 49 anos, encaminhado para investigação devido lesão de crescimento rápido em base de língua há 4 meses. Ressonância magnética de cabeça e pescoço confirmou lesão infiltrativa, sem plano de clivagem com as estruturas adjacentes. PET/CT evidenciou hipermetabolismo glicolítico (SUVmáx 16) restrito à cavidade oral. Biópsia incisional foi compatível com SARCOMA HISTIOCÍTICO. Neste caso, qual marcador imunohistoquímico deve estar AUSENTE?
A) CD4
B) CD163
C) CD1a
D) CD68
C) CD1a
O CD1a é uma molécula relacionada ao complexo maior de histocompatibilidade, forma um heterodímero com a beta-2 microglobulina e participa da apresentação de antígenos lipídicos e glicolipídicos para as células T.
A presença de CD1a é típica da histiocitose de células de LANGERHANS, que também expressa a proteína LANGERINA.
Outra doença que também apresenta expressa CD1a é a leucemia linfoblástica de células T com imunofenótipo CORTICAL, que coexpressa CD4 e CD8.
O perfil histoquímico típico do sarcoma histiocítico é CD45 positivo, CD163 positivo, CD68 positivo, lisozima positiva e CD4 positivo.
NÃO há presença de marcadores relacionados à histiocitose de células de Langerhans, como CD1a e langerina.
Key Points:
- CD1a é um marcador típico da histiocitose de células de Langerhans.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Referências da imagem:
- Ebozue ZL, et al. Histiocytic sarcoma of the base of tongue treated with radical radiotherapy: A case report and review of the literature. Clinical and Translational Radiation Oncology. 2020.
Homem, 52 anos, portador de linfoma folicular grau 1, em seguimento clínico há 4 anos, sem necessidade de tratamento até o momento. Procura atendimento devido surgimento de nódulo de crescimento rápido em parede torácica, febre e perda ponderal. Biópsia da lesão mostrada abaixo. Imunohistoquímica: CD45 positivo, CD19 negativo, CD20 negativo, CD10 negativo, CD3 negativo, CD7 negativo, CD2 negativo, CD5 negativo, CD4 positivo, CD8 negativo, MPO negativo, CD13 negativo, CD33 negativo, CD34 negativo, TdT negativo, HLA-DR positivo, CD163 positivo, CD68 positivo, lisozima positiva, CD1a negativo, CD21 negativo e Ki67 80%. Neste caso, qual a principal hipótese diagnóstica?
A) Linfomas de células T periférico
B) Sarcoma histiocítico
C) Histiocitose de células de Langerhans
D) Linfoma Difuso de grandes células B, rico em células T e histiócitos
B) SACROMA HISTIOCÍTICO
O sarcoma histiocítico é uma neoplasia derivada de células histiocitárias teciduais maduras.
Ocorre geralmente em adultos e pode estar associado a neoplasias linfoides, principalmente linfoma folicular e leucemia linfoide crônica, correspondendo a fenômeno de transdiferenciação.
No anatomopatológico, observa-se infiltrado difuso constituído por grandes células, podendo ser indistinguível do linfoma difuso de grandes células B.
Tem localização EXTRANODAL, mais comum no trato gastrointestinal, pele e partes moles, podendo se manifestar como lesão única ou múltiplas lesões.
Sintomas constitucionais são frequentes e pode haver hepatoesplenomegalia.
O infiltrado é constituído por grandes células, algumas fusiformes, e tem aspecto bastante POLIMÓRFICO.
O citoplasma é eosinofílico, o núcleo excêntrico e a presença de células multinucleadas é comum.
Pode haver infiltrado inflamatório proeminente, podendo inclusive ocultar as células neoplásicas.
Na imunohistoquímica, deve haver expressão de um ou mais marcadores histiocíticos: CD163, CD68 e lisozima.
Devem estar ausentes marcadores de células de Langerhans (CD1a e langerina), células dendríticas foliculares (CD21 e CD35) e células mieloides (MPO e CD13).
Pode haver expressão fraca de CD15.
CD45, CD45RO e HLA-DR também são POSITIVOS.
S100 costuma ser positivo fraco e focal.
CD4 é frequentemente positivo.
Key Points:
- O sarcoma histiocítico é uma neoplasia agressiva caracterizada por células polimórficas;
- A imunohistoquímica tipicamente mostra expressão de CD163, CD68, lisozima e CD4;
- Marcadores definidores de linhagem linfoide e mieloide, células de langerhans e células dendríticas foliculares devem estar ausentes.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Mulher, 67 anos, internada para investigação de febre de origem indeterminada e perda ponderal. Evoluiu com surgimento de múltiplas telangiectasias e foi submetida a biópsia de pele (mostrada abaixo). Avaliação por imunohistoquímica identificou o seguinte resultado: CD20 positivo, CD5 positivo, CD10 negativo, MUM1 positivo, CD23 negativo, Ciclina D1 negativa, SOX11 negativo, TdT negativo e Ki67 70%. Estadiamento com PET-CT: sem sinais de captação anômala. Baseando-se no diagnóstico mais provável, qual a principal complicação associada?
A) Sindrome Hemofagocítica
B) Infiltração de SNC
C) AHAI
D) Eritrodermia
B) INFILTRAÇÃO DE SNC
O linfoma de grandes células intravascular é uma variante extranodal do LDGCB que cresce dentro de pequenos vasos, principalmente nos capilares, manifestando-se como TELANGIECTASIAS quando acomete a pele.
Ocorre principalmente em idosos (mediana de idade 67 anos) e sua apresentação varia conforme a localização geográfica (Ocidente x Ásia).
A forma clássica, predominante no Ocidente, acomete frequentemente a pele e o sistema nervoso central, responsável pela maior gravidade da doença.
Na Ásia, é comum manifestar-se como síndrome hemofagocítica, SEM lesões cutâneas associadas.
Em ambas as apresentações, febre é o sintoma predominante.
Muitas vezes o estadiamento subestima a carga tumoral pela ausência de massas nodais e o PET-CT pode ser falsamente NEGATIVO.
A realização de biópsia randômica de pele e/ou transbrônquica (pelo acometimento frequente dos capilares pulmonares) é útil para o diagnóstico, um vez que infiltração do tecido subcutâneo é comum mesmo na ausência de lesão visível.
As células linfoides tem tamanho grande e estão localizadas no lumen vascular de diversos órgãos (pele, pulmão, SNC, fígado e baço). Na medula óssea, o padrão de infiltração é intrasinusoidal.
Como todo linfoma difuso de grandes células B, não existe imunofenótipo específico.
O prognóstico é ruim e a principal causa de mortalidade é recaída em SNC, observada em 25% dos casos.
Key Points:
- O linfoma de grandes células intravascular manifesta-se classicamente com febre persistente e telangiectasias;
- O diagnóstico exige alta suspeita clínica e pode ser feito com biópsia randômica de pele e/ou biópsia transbrôquica;
- A infiltração de sistema nervoso central é o principal fator de mau prognóstico da doença.
Referências:
- Freedman AS, et al. Intravascular large cell lymphoma. Uptodate. 2020.
Homem, 62 anos, foi avaliado pela urologia devido aumento indolor de testículo esquerdo e submetido a orquiectomia diagnóstica. Anatomopatológico mostrado abaixo. Imunohistoquímica: CD20 positivo, CD5 negativo, CD10 negativo, BCL6 negativo, BCL2 negativo, MUM1 positivo e Ki67 60%. Hemograma, LDH e bioquímica normal. Estadiamento com PET-CT (realizado após o procedimento cirúrgico): score 2 de Deauville. Avaliação de líquor por citometria de fluxo: ausência de infiltração neoplásica. Foi indicado tratamento com 6 ciclos de R-CHOP. Neste caso, qual terapia complementar deve ser recomendada?
A) Nenhum tratamento adicional
B) Somente radioterapia do testículo contralateral
C) Radioterapia do testículo contralateral + quimioprofilaxia para sistema nervoso central
D) Somente quimioprofilaxia para sistema nervoso central
C) Radioterapia do testículo contralateral + quimioprofilaxia para sistema nervoso central
O LINFOMA PRIMÁRIO DE TESTÍCULO é uma apresentação extranodal RARA, representando 1 a 2 % dos linfomas não-Hodgkin.
A idade mediana é a sétima década de vida e o tipo histológico MAIS COMUM é o linfoma difuso de grandes células B (90% dos casos), seguido do linfoma de Burkitt e do linfoma de Burkitt-like (5 a 10%), geralmente em portadores de HIV.
Nos casos de LDGCB, o subtipo ABC é mais frequente e a presença de mutação do CD79b e/ou do MYD88 são frequentes, o que é um incentivo para ensaios clínicos com Lenalidomida e Ibrutinib no futuro.
Além disso, é comum a amplificação do locus 9p24.1, responsável pela expressão de PD1, sugerindo possível utilidade de inibidores de check-point imunoklógico no tratamento de resgate desses casos.
A apresentação clínica típica é como massa testicular unilateral indolor, podendo haver tumor sincrônico (10% dos casos) ou metacrônico (30%) no testículo contralateral.
Habitualmente, o testículo acometido é RETIRADO para permitir o diagnóstico.
Independente do estadiamento, recomenda-se tratamento SISTÊMICO baseado em R-CHOP (6 ciclos) associado a PROFILAXIA para sistema nervoso central (com quimioterapia intratecal e/ou sistêmica) e RADIOTERAPIA do testículo contralateral
Mesmo com realização de profilaxia adequada, a taxa de RECIDIVA em sistema nervoso central é elevada.
Key Points;
- O linfoma primário de testículo tem como principal histologia o linfoma difuso de grandes células B, subtipo ABC;
- Mutações no CD79b e no MYD88 são frequentes, assim como a amplificação do 9p24.1 (PD1);
- O tratamento é baseado em orquiectomia diagnóstica, quimioterapia sistêmica (6 ciclos de R-CHOP), quimioprofilaxia para sistema nervoso central (intratecal e/ou sistêmica) e irradiação testicular contralateral.
Referências:
- Educational Updates in Hematology Book. 25th Congress of the European Hematology Association. 2020.
Homem, 58 anos, encaminhado para avaliação após realizar biópsia incisional de nódulo ulcerado em região axilar esquerda. Anatomopatológico mostrado abaixo (A, H&E; B, CD3; C, CD30; e D, ALK). FISH para pesquisa de t(2;5) resultou positivo. Hemograma, LDH e demais exames laboratoriais normais. Estadiamento com PET-CT identificou hipermetabolismo glicolítico restrito à região axilar esquerda. Neste caso, qual o diagnóstico mais provável e o tratamento indicado?
A) Linfoma anaplásico de grandes células primário cutâneo; Observação clínica
B) Linfoma anaplásico de grandes células primário cutâneo; Radioterapia local
C) Linfoma anaplásico de grandes células; Tratamento com CHOEP
D) Linfoma anaplásico de grandes células; Tratamento com BV-CHP
D) Linfoma anaplásico de grandes células; Tratamento com BV-CHP
O linfoma anaplásico de grandes células é um tipo de neoplasia T nodal constituída por células grandes, com citoplasma abundante e núcleo irregular, assumindo formatos bizarros muitas vezes semelhantes a ferradura ou rim.
A principal característica desse linfoma é a expressão homogênea e forte de CD30, com marcação em citoplasma e complexo de Golgi.
Outra característica importante (mas nem sempre presente) é a hiperexpressão do gene ALK por consequência de rearranjos envolvendo o cromossomo 2, sendo a t(2;5) a mais frequente (75% dos casos). Quando presente, correlaciona-se com melhor prognóstico.
Marcadores associados à linhagem T como CD2, CD5 e/ou CD4 costumam estar presentes, assim como TIA1, granzima B, perforina, CD45, CD45RO, CD61 e CD25.
Em até 25% dos casos, pode haver perda de expressão de CD3, o que pode gerar dificuldade no diagnóstico inicial.
A ausência de PAX5 e CD15 é um dado importante no diagnóstico diferencial com linfoma de Hodgkin, uma vez que podem estar presentes células Reed-Sternberg-like.
Existe uma variante do linfoma anaplásico de grandes células restrito à pele (primário cutâneo) cujo prognóstico é bom e muitas vezes não exige tratamento sistêmico. O diagnóstico é confirmado após estadiamento completo, com exclusão de lesões extracutâneas. Nessa entidade, porém, raramente se observa rearranjo do gene ALK.
Conforme os dados do estudo ECHELON-2, o esquema baseado em Brentuximab vedotina é superior ao tratamento tradicional com CHOP para pacientes com linfoma T e expressão de CD30 maior ou igual a 10%.
Portanto, o melhor tratamento disponível seria a combinação BV-CHP (Brentuximab + Ciclofosfamida + Doxorrubicina + Prednisona), lembrando que a vincristina não deve ser combinada com Brentuximab vedotina pelo efeito aditivo de neuropatia periférica.
Key Points:
- O linfoma anaplásico de grandes células caracteriza-se pela expressão forte e homogênea de CD30;
- A principal translocação associada à hiperexpressão do ALK é a t(2;5);
- A variante do linfoma anaplásico de grandes células primário cutâneo raramente apresenta hiperexpressão do gene ALK;
- Nos linfomas T CD30 positivos, a combinação BV-CHP é superior ao tradicional CHOP.
Referências:
- Jacobsen E, et al. Treatment of systemic anaplastic large cell lymphoma. Uptodate. 2020.
Mulher, 55 anos, avaliada pela mastologia devido aumento de volume em mama esquerda. Possui prótese mamária de silicone implantada há 11 anos. Exame de ultrassonografia identificou coleção retromamária compatível com seroma, que foi puncionado para investigação. Citologia do líquido mostrada abaixo. Imunofenotipagem por citometria de fluxo mostrou o seguinte resultado: CD45 positivo, CD19 negativo, CD20 negativo, CD10 negativo, sCD3 negativo, CD7 positivo, CD2 positivo, CD5 positivo, CD4 positivo, CD8 negativo, CD30 positivo forte e ALK negativo. Neste caso, qual o tratamento recomendado?
A) Quimioterapia sistêmica com BV-CHP
B) Excisão da lesão e da prótese mamária
C) Excisão da lesão e da prótese mamária + radioterapia local
D) Quimioterapia sistêmica com CHOEP
B) Excisão da lesão e da prótese mamária
O linfoma anaplásico de grandes células associado a implante mamário é uma entidade provisória definida pela última classificação da Organização Mundial da Saúde e tem incidência anual de 1 caso para cada 0,5 a 3 milhões de mulheres com prótese mamária.
A maioria das pacientes se apresenta com doença localizada, estadio I, manifestando-se como seroma ao redor da prótese. Com menor frequência, pode haver formação de lesão expansiva.
As células neoplásicas localizam-se na cavidade do seroma ou no tecido fibroso pericapsular.
A latência média entre o implante mamário e o surgimento do linfoma é de 11 anos, mas pode ser bastante variável.
Parece não haver correlação entre o risco de desenvolvimento de linfoma e o tipo de conteúdo do implante (silicone versus solução salina) ou a textura da prótese (lisa versus texturizada).
Em geral, as células neoplásicas são identificadas por meio da análise do aspirado do seroma. Tipicamente, apresentam tamanho grande e morfologia pleomórfica, podendo-se identificar “hallmark cells”.
O imunofenótipo é semelhante ao linfoma anaplásico de grandes células ALK negativo sistêmico, com marcação forte e homogênea para CD30 e perda de marcadores pan-T.
A maior parte das pacientes tem bom prognóstico após excisão completa da lesão e da prótese.
Casos com acometimento restrito à cavidade do seroma NÃO se beneficiam de quimioterapia sistêmica ou radioterapia local.
Key Points:
- O linfoma anaplásico de grandes células associado a implante mamário é uma entidade provisória, rara e, em geral, ocorre tardiamente após o implante da prótese;
- A maioria dos casos tem acometimento localizado manifestado como seroma ao redor da prótese;
- O diagnóstico é feito por análise do líquido do seroma por citologia e imunofenotipagem, que identifica expressão forte e homogênea de CD30, ausência de expresão de ALK e perda de marcadores pan-T;
- A doença localizada pode ser tratada exclusivamente com excisão cirúrgica.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Qual das neoplasias linfoides abaixo tem sua célula de origem correspondente a estágio de maturação ANTERIOR ao centro germinativo?
A) Linfoma difuso de grandes células B, subtipo ABC
B) Linfoma de células do manto, variante nodal
C) Linfoma de células do manto, variante leucêmica
D) Leucemia linfoide crônica com IGHV mutada
B) LINFOMA DE CÉLULAS NO MANTO VARIANTE NODAL
A entrada do linfócito no centro germinativo é uma etapa crítica na linfomagênese devido à elevada taxa de mutações espontâneas que ocorrem nesse processo, como a hipermutação somática e a troca de classe da imunoglobulina.
Em geral, quanto mais PRECOCE a origem da neoplasia, mas AGRESSIVO é o seu comportamento biológico.
Além disso, algumas neoplasias linfoides podem apresentar mais de um tipo de célula de origem, o que determina diferentes comportamentos biológicos. Como exemplo, temos:
- Leucemia linfoide crônica: (1) origem pré-centro-germinativo: identificada por IGHV não mutada. Tem pior prognóstico; (2) origem pós-centro germinativo: apresenta IGHV mutada.
- Linfoma de células do manto: (1) origem pré-centro germinativo: identificada por IGHV não mutada e expressão de SOX11. Apresenta-se como variante nodal (ou clássica) e tem comportamento mais agressivo; (2) origem pós-centro germinativo: IGHV mutada e ausência de SOX11. Apresenta-se como variante leucêmica (não-nodal) e tem comportamento indolente;
Key Points:
- A presença de IGHV não mutada é uma marcador de origem ANTERIOR ao centro germinativo;
- A expressão de SOX11 no linfoma de células do manto é típica da forma clássica (nodal) e está associada à origem pré-centro germinativo.
Referências:
- Mlynarczyk C, et al. Germinal center-derived lymphomas: The darkest side of humoral immunity. Immunol Rev. 2019.
Homem, 64 anos, encaminhado para avaliação devido astenia, hepatoesplenomegalia e lesões cutâneas. Hb 9,2 g/dl, GB 140.000/mm³, Neu 2.000/mm³, Ly 135.000/mm³ e Plq 140 mil/mm³. Esfregaço de sangue periférico mostrado abaixo. Imunofenotipagem de sangue periférico por citometria de fluxo mostrou predomínio de população linfoide com cCD3 positivo forte, sCD3 positivo fraco, CD2 positivo, CD5 positivo, CD7 positivo forte, CD4 positivo, CD8 positivo, CD52 positivo forte, CD1a negativo, TdT negativo e CD34 negativo. Neste caso, qual a alteração genética mais provável?
A) t(v;11q23)
B) Mutação do CCR4
C) del(6q)
D) inv(14)
D) inv(14)
A leucemia prolinfocítica T é uma neoplasia de comportamento agressivo, com sobrevida mediana 1-2 anos.
A idade mediana ao diagnóstico é 65 anos e raramente ocorre antes dos 30 anos.
Manifesta-se com quadro de evolução rápida com linfonodomegalia generalizada, hepatoesplenomegalia e infiltração cutânea em até 20% dos casos.
Anemia e trombocitopenia são comuns e a maioria dos pacientes apresenta LINFOCITOSE EXTREMA (>100 mil/mm³) ao diagnóstico.
Diferente da leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL), a sorologia para HTLV-1 é obrigatoriamente NEGATIVA.
No sangue periférico, observam-se linfócitos de tamanho pequeno a intermediário, com citoplasma basofílico e PROTUSÕES citoplasmáticas (típicas da doença).
O núcleo pode ser redondo, oval ou irregular, eventualmente com aspecto ceribriforme.
Diferente da leucemia prolinfocítica B, o nucléolo nem sempre é visível e pode, inclusive, estar ausente (variante de pequenas células)
A medula óssea encontra-se difusamente infiltrada e não contribui para o diagnóstico diferencial.
O imunofenótipo clássico é:
- cCD3 positivo;
- sCD3 positivo (podendo ser fraco);
- CD2 positivo;
- CD5 positivo;
- CD7 positivo forte;
- CD4 positivo em 60% dos casos; ou
- CD4 e CD8 positivo em 25% dos casos, que é uma característica quase exclusiva da leucemia prolinfocítica T dentre as demais neoplasias de células T pós-tímicas; ou
- CD8 positivo em 15% dos casos; e
- TdT negativo;
- CD34 negativo;
- CD1a negativo;
- S100 positivo em 30% dos casos; e
- CD52 positivo forte (o que permite o uso de Alemtuzumab como parte do tratamento).
A alteração genética mais comum (80% dos casos) é a inversão do cromossomo 14, com quebra no braço longo entre as regiões q11 e q32: inv(14)(q11q32).
Key Points:
- A leucemia prolinfocítica T é uma doença agressiva, caracterizada pela inversão do cromossomo 14;
- O imunofenótipo típico é cCD3 positivo; sCD3 positivo, CD2 positivo, CD5 positivo, CD7 positivo forte, CD4 positivo e CD52 positivo forte.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Qual o linfoma de células T expressa CD10?
A) Linfoma de células T angioimunoblástico
B) Síndrome de Sézary
C) Linfoma de células T gama delta hepatoesplênico
D) Linfoma anaplásico de grandes células
A) LINFOMA DE CÉLULAS T ANGIOIMUNOBLÁSTICO
O linfoma de células T angioimunoblástico é uma neoplasia derivada de células T “follicular helper” e se manifesta com quadro sistêmico grave.
O infiltrado linfoide é bastante polimórfico e está associado à proliferação proeminente das vênulas de endotélio alto (responsável pelo nome angioimunoblástico).
A imunohistoquímica identifica expressão de marcadores pan-T (CD3, CD2 e CD5), CD4 e marcadores do fenótipo T “follicular helper”: CD10, BCL6, CXCL13, ICOS e PD1.
Dentre eles, os marcadores mais específicos são CD10 e CXCL13.
Key Points;
- O linfoma de células T angioimunoblástico é um linfoma de células T CD4 com fenótipo “follicular helper”;
- São marcadores de células T “follicular helper”: CD10, BCL6, CXCL13, ICOS e PD1.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Qual alteração genética está relacionada a BOM prognóstico no linfoma anaplásico de grandes células ALK negativo?
A) Perda do PRDM1 (BLIMP1)
B) Rearranjo do DUSP22
C) Perda do TP53
D) Rearranjo do TP63
B) REARRANJO DO DUSP22
O linfoma anaplásico de grandes células ALK negativo tem PIOR prognóstico quando comparado à variante ALK positiva.
Entretanto, pacientes com rearranjo do DUSP22 (sendo mais frequente a translocação DUSP22-IRF4) apresentam prognóstico muito semelhante aos casos com ALK positivo.
Outras alterações genéticas conferem pior prognóstico e tem efeito aditivo ao status ALK negativo: rearranjo do TP63, perda do TP53 e perda do PRDM1 (também chamado de BLIMP1).
Key Points:
- A presença de rearranjo do DUSP22 compensa o status negativo do ALK no linfoma anaplásico de grandes células e confere bom prognóstico;
- Rearranjo do TP63, perda do TP53 e perda do PRDM1 estão associados à pior prognóstico e tem efeito aditivo à ausência do rearranjo do gene ALK.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Homem, 58 anos, encaminhado para avaliação devido pancitopenia. Hb 7,5 g/dl, Neu 700/mm³, Linfócitos 300/mm³, monócitos 100/mm³ e Plq 60 mil/mm³. Exame físico identificou esplenomegalia volumosa. Tentativa de punção de medula óssea para mielograma sem sucesso devido aspirado seco. Esfregaço de sangue periférico mostrado abaixo. Neste caso, qual a alteração genética mais provável?
A) Mutação do NOTCH1
B) Mutação do MYD88 L265P
C) Mutação do BRAF V600E
D) Mutação do CD79
C) MUTAÇÃO DO BRAF V600E
A tricoleucemia clássica é uma neoplasia linfoide B caracterizada por pancitopenia, monocitopenia, esplenomegalia volumosa e infiltração da medula óssea associada à FIBROSE reacional.
Tem fenótipo correspondente a uma célula B de memória ativada que adquiriu a mutação patogênica V600E do gene BRAF, levando à hiperativação da via de sinalização celular RAF-MEK-ERK.
Virtualmente todos os casos de tricoleucemia clássica apresentam mutação do BRAF (isoforma B do gene RAF), que é uma molécula com função de serina/treonina quinase associada à proliferação e sobrevivência celular.
Outras neoplasias, como o melanoma, também podem apresentar essa mesma mutação.
Além disso, existem drogas alvo (como o Vemurafenib) que são capazes de inibir o BRAF mutado e podem ser utilizadas no tratamento de resgate dessas doenças.
A mutação do BRAF V600E NÃO está presente na forma VARIANTE da tricoleucemia.
Key Points:
- A tricoleucemia clássica está associada à mutação V600E do BRAF;
- Drogas alvo, como o Vemurafenib, são inibidoras do BRAF;
- A tricoleucemia variante não apresenta mutação do BRAF.
Referências:
- Tallman MS, et al. Clinical features and diagnosis of hairy cell leukemia. Uptodate. 2020.
Em qual neoplasia linfoide o valor do índice proliferativo estimado pelo Ki67 é utilizado como marcador prognóstico INDEPENDENTE das características clínicas?
A) Linfoma de Burkitt
B) Linfoma de Hodgkin
C) Linfoma de células do manto
D) Linfoma difuso de grandes células B
C) LINFOMAS DE CÉLULAS DO MANTO
Fatores clínicos e laboratoriais associados a pior prognóstico no linfoma de células do manto incluem idade, performancestatus, estágio avançado da doença ao diagnóstico (estágio III ou IV), esplenomegalia, anemia, aumento de β2 ‐ microglobulina e desidrogenase láctica, citologia blastóide, doença extranodal e presença de sintomas constitucionais.
Considerando várias dessas variáveis, foi desenvolvido o escore prognóstico MIPI (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index), baseado em quatro fatores prognósticos independentes: idade, performance status, LDH e contagem de leucócitos.
No entanto, os marcadores prognósticos ainda MAIS importantes, independentemente das características clínicas, são a taxa de proliferação avaliada pela expressão de Ki-67 e a expressão de p53. Esses dois fatores (p53 alto e Ki67> 30%), associados à morfologia blastoide, indicam um comportamento biológico de alto risco, com baixa sobrevida livre de progressão e menor sobrevida global.
A determinação imunohistoquímica da expressão de Ki ‐ 67 é confiável e deve ser combinada com a avaliação pelo MIPI (MIPI ‐ c).
Key Points:
- A avaliação do índice proliferativo pela expressão de Ki67 na imunohistoquímica é um fator prognóstico independente no linfoma de células do manto, sendo adverso quando apresentar valor maior que 30%.
Referências:
- Silkenstedt E, Linton K, Dreyling M. Mantle cell lymphoma - advances in molecular biology, prognostication and treatment approaches. Br J Haematol. 2021 Mar 30. doi: 10.1111/bjh.17419. Epub ahead of print. PMID: 33783838.
Uma mulher de 22 anos é avaliada por causa de uma história de adenopatia há 7 semanas na região cervical. Ela não tem histórico recente de infecções e não tem relato de febre, sudorese noturna ou perda de peso inexplicada. Ao exame físico ela possui uma linfadenomegalia palpável de 3cm bilateral nas regiões cervical e axilar. TC confirmou as alterações e mostrou outras adenomegalias abaixo do diafragma. Avaliação da patologia por amostra de biópsia excisional mostra células binucleadas de Reed Sternberg circundadas por um background de células inflamatórias. Qual dos seguintes achados diagnósticos é mais provavelmente visto na amostra de biópsia desse paciente?.
A) CD15, CD30, CD79a, and CD20 positive by immunohistochemistry
B) Aumento do número de cópias no cromossomo contendo o loco para PDL1 e PDL2
C) RNA de EBV por imunocoloração
D) PAX-5 negativo por IHQ
E) Coloração positiva para fatores de transcrição de células B OCT-2 e BOB.1
B) Aumento do número de cópias no cromossomo contendo o loco para PDL1 e PDL2
Testagem molecular das células de Reed-Sternberg mostra que quase todas expressam PDL1 e PDL2 (Programmed Cell Death Ligand) e existem alterações genéticas frequentes como ganho do número de cópias, polissomia e amplificação. A célula maligna do LH é derivada de células B de centro germinativo apesar da ausência de expressão de receptor de células B e outros genes associados a células B. A células RS expressa CD15, CD30 e PAX-5, distinguindo de linfoma anaplástico de grandes células, que são positivos para CD30 mas negativos para PAX-5 (por se tratar de um linfoma T). Células de RS geralmente são negativas para diversos marcadores de células B, incluindo CD19, CD20 e CD79a. Adicionalmente os fatores de transcrição de células B OCT-2 e BOB.1 são tipicamente reduzidos em linfoma de Hodgkin clássico. Aproximadamente 30-40% de todos os casos de LH são positivos por EBV, identificado através de imunohistoquímica pela positividade de LMP-1 (latent membrana Protein) ou RNA de EBV. A maior porcentagem de casos EBV relacionados são em pacientes com < 10 anos e > 55 anos.
Um homem previamente saudável de 19 anos foi avaliado por causa de uma história de 6 semanas com dispneia aos esforços e perda ponderal. Ao exame físico não existe adenopatia palpável. TC de tórax, abdome e pelve mostram massa mediastinal de 5,1cm e nenhuma outra adenopatia. A avaliação do anatomopatológico mostrou células multinucleadas com olhos de coruja” circundada de faixas fibróticas. PET/CT mostra avidez na massa mediastinal e em nenhuma outra área. Qual das seguintes alterações laboratoriais é mais provável que ajude na estratificação desse paciente?
A) Contagem absoluta de linfócitos
B) ß2-Microglobulina
C) VHS
D) Hemoglobina
E) DHL
C) VHS
Comentário:
A imagem do paciente o caracteriza como estadio clínico de Ann-Arbor I, caracterizando como doença de estadio limitado (early stage) de acordo com os critérios de Lugano. O VHS é um componente importante para estratificação de risco de paciente com linfoma de Hodgkin com doença limitada de acordo com o grupo alemão (GHSH) e grupo europeu (VHS > 30 com sintomas B ou VHS > 50 sem sintomas B sendo um indicador de pior prognóstico). Dessa forma, a presença de um VHS alterado indica uma doença de estadio limitado (ou precoce) desfavorável. Nenhum dos outros parâmetros é importante para estratificar pacientes com doença limitada, mas podem ser úteis na avaliação prognóstica de pacientes com doença com estádio avançado utilizando o IPS (International Prognostic Score). Fatores de risco identificados pelo IPS são: Idade > 45 anos, Sexo masculino, Hb < 10,5, Leuco > 15.000, linfócitos < 600, albumina < 4 e doença estádio IV.
Uma mulher de 35 anos é avaliada durante o tratamento de LH clássico. Ela inicialmente notou um abaulamento indolor n cv axila que estava presente há vários meses. Uma TC solicitada pelo médico da UBS mostrou dois linfonodos (3,4 e 2,4 cm) na axila D. Resultados de uma biópsia excisional mostraram células ocasionais, binucleadas, com expressão de CD15 e CD30, com expressão fraca de PAX-5. VHS era 20. Sem outros sintomas associado. PET/CT não mostrou outros locais de envolvimento de doença. Dois meses atras a paciente iniciou tratamento com ABVD por 2 ciclos de terapia. Hoje, um PET interim traz resultado de Deuville 2. Qual dos seguintes é o próximo passo mais adequado no tratamento?
A) 2 ciclos de Bv-AVD
B) 2 ciclos de ABVD seguido de 2 ciclos de BEACOPPesc
C) 4 ciclos de AVD (omitindo bleomicina)
D) Radioterapia de campo envolvido 20Gy
E) Irradiação nodal subtotal
D) Radioterapia de campo envolvido 20Gy
Essa paciente possui uma doença de Hodgkin estádio limitado favorável de acordo com os critérios de estratificação. O grupo alemão (GHSG) estudou 4 x 2 ciclos de ABVD em pacientes com doença limitada favorável e 20 x 30 Gy de IFRT (estudo HD10). Com uma mediana de seguimento por 7,5 anos, não houve diferença em FFTF e OS em qualquer um dos 4 braços, sem muita diferença em toxicidade. Dessa forma, o tratamento ideal envolve apenas 2 ciclos de ABVD seguido de IFRT de 20Gy, tendo este se tornado standard nessa população
Uma mulher de 75 anos com antecedente de infecção por COVID complicada com SARA 1 ano antes é avaliada por causa de perda ponderal não intencionada. Exame físico mostra adenopatia palpável cervical e alteração em ausculta pulmonar. Ela se tornou dependente de O2 e mantem saturação de 93% com 2L/min no CNO2. VHS é de 35. DHL 380. TC mostra adenopatia bilateral envolvendo região cervical e mediastinal. Biópsia excisional de um desses linfonodos mostra diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Avaliação posterior com PET/CT mostra uma massa de 5cm hipercaptante no mediastino e confirma adenopatia na região cervical e retroperitoneal. Existe uma captação irregular em áreas de medula óssea. Espirometria realizada antes do tratamento mostra VEF1 55% do predito e DLCO 52% do predito. ECOTT mostrou FE 50-55% sem alterações valvares. Qual dos seguintes é o tratamento mais apropriado para essa paciente?
A) 3 ciclos de Bv-AVD
B) 6 ciclos de AVD
C) 6 ciclos de ABV
D) 6 ciclos de ABVD
E) 6 ciclos de BEACOPP escalonado
B) 6 ciclos de AVD
Comentários:
Essa paciente tem doença com estádio avançado de doença de Hodgkin (EC IV) juntamente com comorbidades e uma contraindicação ao tratamento com Bleomicina baseado na história de doença pulmonar, dependência de O2 e alterações em exames de função pulmonar. Omissão de bleomicina no RATHL trial e no HD13 mostraram menor incidência de fadiga e eventos respiratórios e mostrou melhor preservação de DLCO. A incidencia de toxicidade pulmonar por Bleomicina é mais evidente em pacientes mais velhos. Levando em consideração a idade da paciente e suas comorbidades pulmonares ela se beneficiaria da omissão de bleomicina. Baseado no estudo HD13 do grupo alemão, a omissão de dacarbazina (ABV) resultou em uma significante perda de eficácia. Embora a paciente seja maior que 60 anos a doença da paciente é agressiva e o seu PS é adequado, sugerindo que ela seria capaz de tolerar quimioterapia com múltiplas drogas. BEACOPP escalonado não seria recomendado para uma paciente idosa com comorbidades pulmonares. Bv-AVD poderia ser considerado nessa paciente com o Bv substituindo a bleomicina. No entanto, essa combinação é associada com maiores taxas de neutropenia e neuropatia periférica comparado com ABVD sem melhoras em PFS ou OS no grupo de pacientes com mais de 60 anos.
Um homem de 21 anos é trazida para o departamento de emergência por desconforto respiratório. Ele refere uma história de 2 meses de sudorese noturna, perda inexplorada de 7kg e dificuldade progressiva em respirar aos esforços. AO exame físico, ele possui turgência jugular e veias proeminentes na parede torácica. A TC mostra uma massa em mediastino anterior de 14cm com compressão de veia cava superior, veia braquicefálica direita, artéria subclávia e bronquio superior D. A biópsia guiada por TC dessa massa mediastinal é consistente com linfoma de Hodgkin. Maior estancamento com TC de abdome e pelve mostra outros diversos linfonodo periódicos, retroperitoneais e inguinais. Qual dos seguintes tratamentos é. Ais provável em resultar em melhor PFS de 2 anos após tratamento com esse paciente?
A) Bv-AVD por 6 ciclos
B) ABVD por 6 ciclos
C) AVD por 6 ciclos
D) R-CHOP por 6 ciclos
E) R-ABVD por 6 ciclos
A) Bv-AVD por 6 ciclos
Comentários:
Esse paciente possui linfoma de Hodgkin em estádio avançado com vários indicadores de pior prognóstico. Existem diversas opções para tratamento inicial em pacientes com doença em estádio avançado, incluindo ABVD, escBEACOPP ou Bv-AVD. Bv-AVD foi aprovado em um estudo fase III (ECHELON-1) que randomizou pacientes com doença estádio III ou IV virgens de tratamento para Bv-AVD ou ABVD. As taxas de PFS modificado em 2 anos foram de 82% e 77% respectivamente, resultando em um benefício de aproximadamente 5% em PFS no grupo de Bv-AVD. Adicionalmente, o Guidelines do NCCN recomenda considerar Bv-AVD para pacientes com menos de 60 anos e LH estádio avançado com um IPS 3. Tratamento adaptado por PET com ABVD permanece uma opção aceitável baseado em terapia guiada por resposta no estudo RATHL. A adição de Rituximab ao ABVD não traduz benefício em PFS em estudos randomizamos, até porque na maioria dos casos de linfoma de Hodgkin clássico a célula de RS é CD20 negativo. R-CHOP é um tratamento para pacientes com linfoma não-hodgkin. AVD não seria recomendado pois o estudo alemão HD13 resultou em discreta pior PFS comparado com ABVD
Uma mulher de 55 anos retorna para follow-up por uma linfonodomegalia inguinal D. Três meses atras o linfonodo era de aproximadamente 2cm e hoje ao exame físico a massa cresceu para 5 cm. Exame do material pela biópsia mostra células grandes, atípicas, caracterizadas como “popcorn cells” positivas para CD19, CD20, CD45 e CD79a e negativas para CD15 e CD30. Nenhuma outra linfonodomegalia ou doença extranodal foi identificada. Qual dos seguintes é o próximo passo mais apropriado para manejo da malignidade desta paciente?
A) ABVD por 2 ciclos seguido de IFRT 20Gy
B) ABVD por 4 ciclos
C) Bv
D) Bv-AVD
E) IFRT 30-36Gy
E) IFRT 30-36Gy
Comentário:
Linfoma de Hodgkin de predomínio linfocitárir nodular é um subtipo incomum de linfoma de Hodgkin representando aproximadamente 5% dos casos com características patológicas únicas que o distinguem de linfoma de Hodgkin clássico. As células neoclássicas são grandes, conhecidas como popcorn cells, que expressam CD19, CD20, CD45 e CD79a e é comumente negativa para CD15 e CD30. Tendo em vista a negatividade de CD30, não faz sentido envolver Bv no tratamento de NLPHL. Cerca de 5% desses pacientes são transformados para linfomas não-Hodgkin. NLPHL é uma doença indolente. Ao contrário de LH clássico, pacientes com NLPHL tipicamente possuem adenopatia periférica ao diagnóstico ao invés de acometimento mediastinal. O acometimento linfonodal não é contíguo e envolvimento extradonal é incomum. Cura é possível para pacientes com doença limitada com IFRT com uma dose recomenda de 30-36Gy. Para pacientes com doença mais avançada, opções de tratamento incluem Rituximab ou R-quimio. No entanto, para pacientes com doença limitada, tratamento combinado QT+RT não melhora PFS ou OS comparado com RT apenas.
Uma mulher de 28 anos com história de remissão de 10 anos por linfoma de Hodgkin clássico bulky retorna para avaliação de rotina. Ela não tem evidencia de recorrência e é seguida de forma regular. Ela não é fumante e tem vontade de ter filhos. Ela recebeu 6 ciclos de ABVD seguido de IFRT de 36Gy para a massa mediastinal. Hoje ela se apresenta bem, sem alterações no exame fisico. Qual dos seguintes é a recomendação mais apropriada para essa paciente?
A) Avaliação de FSH
B) Mamografia
C) PET/CT
D) Teste de função pulmonar
E) USG de tireoide
B) Mamografia
Comentário:
A probabilidade de recorrência de LH decai rapidamente após 3 anos, enquanto que a incidencia de outras malignidade e doença cardiovascular continuamente aumenta, começando 10-15 anos do início de tratamento e continua até depois de 40 anos. Portanto, com o baixo risco de recaída na maioria dos pacientes com LH e sem benefício demonstrado em sobrevida com TC de rotina ou PET/CT, o follow up deve consistir de anamnese e exame físico com avaliação guiada por sintomas e exames de imagem se suspeita de recaída. Pacientes que recebem radioterapia com envolvimento de tireoide devem receber rastreio anual com TSH. No entanto, não existe indicação de USG de rotina. Essa paciente tem um risco aumentado de desenvolver câncer de mama pela exposição a radiação mediastinal e sua idade jovem no momento da radiação. Mulheres com menos de 30 anos tem risco aumentado de câncer de mama secundário. Mamografia anual é recomendada iniciando 8-10 anos após o término do tratamento em mulheres com radiação de tórax ou axilar. Pacientes com história de tabagismo que receberam radiação mediastinal tem risco aumentado de desenvolver cancer de pulmão. Esses pacientes devem ser monitorados com imagem anual de tórax. ABVD tem um impacto limitado em fertilidade, particularmente em mulheres com menos de 25 anos, sem diferença em gravidez quando comparado com população controle da mesma idade. Não existe indicação de avaliação hormonal a não ser que a paciente apresente sintomas de menopausa precoce ou infertilidade comprovada. Bleomicina tem uma baixa incidencia de toxicidade pulmonar (aproximadamente 3% ao ano) em pacientes e não tem necessidade de repetir testes de função pulmonar em pacientes assintomáticos.
Um homem de 32 anos com história de LH clássico estádio III vem para avaliação de sudorese noturna e perda de peso. Ele completou terapia com 6 ciclos de ABVD 10 meses atras e imagem ao fim de tratamento mostrou resposta completa. Hoje, o PET mostra uma nova massa no mediastino e adenomagelia axilar bilateral, além de acometimento irregular em medula óssea. Laboratório mostra DHL 412 sem outras alterações. ECO e espirometria sem alterações. Avaliação do linfonodo mostra células grandes, multinucleadas, com expressão de CD15, CD30 e PAX-5. Ele recebe ifosfamida, carboplatina e etoposídeo (ICE) seguido de transplante alogênico. Qual dos seguintes é o passo mais apropriado para o tratamento deste paciente?
A) TMO alogênico
B) Bv
C) IFRT 36Gy
D) Nivolumab
E) Nenhuma terapia adicional
B) Bv
Comentário:
Pacientes com LH recaído que são elegíveis para transplante devem ser tratados com quimioterapia de altas doses seguido de TMO autólogo. Essa abordagem resulta em remissão em aproximadamente 60% dos pacientes recaídos. Pacientes com LH recaídos que recebem QT de alta dose e autoTMO no estudo prospectivo fase III, AETHERA, foram randomizamos entre tratamento consolidativo com Bv ou placebo. Pacientes foram incluídos se eles tivesses pelo menos um dos seguintes fatores de risco para progressão pós transplante: LH primariamente refratário, LH recaído com remissão inicial < 1 meses ou envolvimento extranodal desde o início da quimioterapia de resgate. Bv foi administrado em doses de 1,8mg/kh em intervalos de 3 semanas por até 16 ciclos. A taxa de PFS no grupo de Bv foi de 42,9 meses comparado com 24 meses no grupo placebo. Portanto, a consolidação com Bv foi estabelecida como standard of care para pacientes com maior risco de recaída após TMO autólogo. Esse paciente do caso preenche os critérios de risco aumentado de recaída baseado na sua recaída precoce e portanto o tratamento de consolidação estaria indicado. Novos agentes como nivolumab, pembrolizumab ou Bv em monoterapia ou em combinação podem ser usados como ponte para quimioterapia de alta dose e resgate com TMO em alguns casos. TMO alogênico pode ser considerado em pacientes selecionados que recaíram após transplante autólogo, mas não devem ser considerados antes disso.
Um homem de 38 anos com linfoma de Hodgkin recaído vem para avaliação. Há 4 anos ele foi tratado com 6 ciclos de ABVD mas recaiu um ano após e foi tratado com quimioterapia de resgate e TMO autólogo. Ele ficou em remissão por 2 anos após o transplante, mas agora se apresenta para avaliação de dor abdominal e perda de peso inexplicada. Estudos laboratoriais mostram DHL 372. O restante dos estudos sem alterações. TC de abdome mostra linfadenopatia retroperitoneal e novas massas em fígado e baço. Sem anormalidades em função cardíaca e pulmonar. Biópsia da massa comprovou diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Qual das seguintes opções de tratamento é associada com maior PFS nesse paciente?
A) Bv
B) Gemcitabina
C) Lenalidomida
D) Pembrolizumab
E) Radioterapia
D) Pembrolizumab
Comentário:
Varias novas terapias alvo tem sido aprovadas para pacientes com HL recaído, incluindo Bv, nivolumab e pembrolizumab. Para esse paciente que não havia sido tratado previamente com essas novas drogas, qualquer uma dessas opções seria razoável. No entanto, pembrolizumab é associado com a maior PFS. No estudo fase III KEYNOTE-204 pembrolizumab monoterapia vs Bv foi avaliado em pacientes com linfoma de Hodgkin clássico recaído/refratário. PFS foi significativamente melhor no braço do pembrolizumab (13,2 meses) comparado com Bv (8,3 meses p=0,0027). Bv é um anticorpo anti-CD30 que ;e aprovado para o contexto de pacientes recaídos. Em um estudo fase II multicentrico, Bv teve uma OR de 75% em pacientes recaídos após TMO autólogo. Lenalidomida tem uma certa atividade em linfoma de Hodgkin mas essa atividade geralmente não se mantem. Quimioterapia em monoterapia não é recomendado antes de administrar um novo agente nesse contexto. Radioterapia não é apropriado para paciente com doença sistêmica.
Um homem de 44 anos foi diagnosticado com linfoma de Hodgkin clássico 2 meses atras com desenvolvimento de prurido e adenomegalia. Ele tinha um PET hipercaptante em linfonodos abaixo do diafragma, incluindo cervical, supraclavicular e retroperitoenal. Tratamento com ABVD foi iniciado. Agora ele já recebeu 2 ciclos de terapia e um novo PET mostra que sua adenopatia cervical tem uma captação com SUV 2,3, enquanto o mediastino em SUV 2,0 e o fígado um SUV 3,0. Descontinuação de qual das seguintes drogas é mais apropriada como tratamento deste paciente?
A) Bleomicina
B) Dacarbazina
C) Doxorrubicina
D) Vinblastina
E) Nenhuma mudança em terapia
A) Bleomicina
Comentário:
Descalonamento de tratamento de pacientes com PET interim negativo durante o tratamento com ABVD. Esse paciente tem um Deuville 3 no PET interim após 2 ciclos de ABVD, como evidenciado por um SUV maior que o mediastino mas menor que o fígado. Com um PET negativo, o estado RATHL demonstra controle de doença equivalente com a omissão de Bleomicina dos ciclos 3-6. Continuar ABVD foi associado a maior frequência de complicações pulmonares comparado com AVD.
- Um homem de 64 anos é avaliado por causa de queixa de 5 meses de tosse e fadiga. Na última semana, um raio X de tórax não mostrou anormalidades, mas exames laboratoriais iniciais mostraram anemia. Ao exame físico ele tem adenomegalia palpável em região cervical, supraclavicular e axilar, medindo 2-3 cm em tamanho. Não existe esplenomegalia. Exames laboratoriais são os seguintes:
Qual a mutação mais provável de ser encontrada nesse paciente?
A) BCR-ABL
B) BRAF
C) MYC
D) MYD-88
E) TP53
D) MYD-88
Comentário:
Esse paciente se apresenta com adenopatia e citopenia leve, com uma elevação evidente em IgM, mais consistente com Macroglobulinemia de Walderstrom. Mutações no MYD88 são encontradas em cerca de 95% dos pacientes com MW, enquanto que mutações no BRAF são comuns em tricoleucemia. Mutações no TP53 podem ocorrer em malignidade linfoides mas geralmente com uma ocorrência tardia, relacionada a resistência a tratamento e pior sobrevida, não sendo comum em pacientes com MW, assim como MYC e mutações envolvendo ABL. Outras mutações somáticas na MW incluem CXCR4 (30-40%), ARID1A (17%) e CD79b (8-15%)
Uma mulher de 52 anos é encaminhada para avaliação por causa de uma história de 2 meses de dispneia progressiva. Ela é transplantada renal de 8 anos atras e continuar a tomar doses estáveis de terapia imunossupressor. Ela refere que a sua dispneia tem te trazido prejuízo aos pequenos esforços. Na ausculta pulmonar percebe-se redução de MMV em bases. O raio-X de tórax mostra aumento de silhueta cardíaca e derrame pleural bilateral. TC confirma derrame pleural e pericárdico, sem adenopatia ou outras massas. Uma análise de líquido pleural mostra células grandes com núcleos e nucleolos proeminentes. As células são CD45 positivas e CD30 positivas, mas negativas para CD19, CD20 e CD79a. Qual dos seguintes vírus é um contribuinte significante para desenvolvimento da entidade dessa paciente?
A) CMV
B) EBV
C) HBV
D) HSV-2
E) HSV-8
E) HSV-8
Comentário:
Linfoma primário de efusão é uma entidade fortemente relacionada ao herpesvirus humano 8 (kaposi sarcoma-associated herpesvirus) e geralmente ocorre no contexto de imunossupressão como pós transplante de órgãos sólidos ou em pessoas vivendo com HIV. O PEL geralmente se apresenta como derrames neoclássicos sem linfadenomegalia ou massas evidentes. As células não tem antígenos B comuns e aproximadamente 70% são positivas para CD30. Enquanto que EBV é associado com outros linfomas, não é comumente associado com PEL. HBV pode predispor levemente para linfoma difuso de grandes células B. CMV e HSV-2 não são contribuintes significantes para desenvolvimento de linfomas não Hodgkin.
- Uma mulher de 73 anos com adenopatia difusa é encaminhada para avaliação adicional. Ela não tem nenhuma queixa. Exames laboratoriais são os seguintes:
Um PET mostra avidez por adenomegalias acima e abaixo do diafragma. Uma biópsia de linfonodos mostra evidencia de linfoma anaplástico de grandes células. Qual das seguintes translocações nessa paciente estaria associada a uma maior probabilidade de resposta a quimioterapia.
A) t(2;5)
B) t(8;14)
C) t(8;22)
D) t(11;14)
E) t(14;18)
A) T(2;5)
Comentário:
Linfoma Anaplásico de Grandes Células é um linfoma de células T que é definido pela positividade ou negatividade de ALK. A translocação (2;5) é a translocação mais comum em paciente ALCL ALK+. A positividade do ALK é associada com um prognóstico mais favorável e maiores taxas de resposta quando comparado com linfoma ALK negativo. A t(14;18) é comumente encontrada em linfoma folicular. A t(11;14) é comumente encontrada no linfoma da zona do manto. A t(8;14) é comumente encontrada em linfoma de Burkitt.
Um homem de 64 anos está sendo avaliado por causa de linfadenomegalia em região axilar e no pescoço. Ele não tem nenhum sintoma. Ao exame físico, ele tem linfadenomegalia em região cervical bilateral. Supraclavicular e axilar. Uma biópsia incisional mostra centrócitos e centroblastos que são positivos para CD19, CD20, CD10 e negativos para CD5 e CD23. Existem alguns folículos com quebra de arquitetura. FISH mostra translocação (14;18). A translocação desse paciente coloca o gene BCL2 em contato com qual outro gene?
A) BCL6
B) BCR
C) CCND1
D) IGH
E) MYC
D) IGH
Comentário:
A t(14;18) é encontrada em aproximadamente 90% dos pacientes com LF e leva a superexpressão do gene anti-apoptótico BCL2 causado pela fusão com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14. CCND1 (cíclica D1) no cromossomo 11 também costuma se combinar com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no linfoma do manto, assim como o cromossomo 8 no linfoma de Burkitt. O gene BCR no cromossomo 22 se liga com o ABL no cromossomo 9 na LMC.
Uma mulher de 58 anos recém diagnosticada com linfoma folicular grau I/II vem para avaliação. Ela não tem sintomas evidentes a não ser de adenomegalia. Estudo de imagem mostram a cinco áreas de linfonodos com nódulos medindo 3-4 cm cada e conglomerados em região retroperitoneal medindo 8cm. Não possui historia de doença cardiopulmonar previa ou outras comorbidades. Ela não tem limitação a atividades de vida diária. Estudos laboratoriais são os seguintes:
Qual dos seguintes tratamentos é o mais apropriado para essa paciente?\
A) Benda-R
B) R-CHOP
C) R-CVP
D) R-FM (Rituxi + Fludarabina + Mitoxantrone)
E) Nenhuma terapia neste momento
B) R-CHOP
Comentário:
Dois estudos principais (StIL e BRIGHT) investigaram a terapia de primeira linha para LF estádio avançado. O StIL mostrou que Benda-R foi superior a R-CHOP com maiores taxas de CR e PFS, além de menor toxicidade para maioria das categorias. O estudo BRIGHT randomizou pacientes para Benda-R ou RCHOP/R-CVP com o endopoint primário de não inferioridade de Bonda-R com relação a taxa de CR. O endpoint primário foi atingido com taxas de CR de 30% vs 25%. Um estudo separado comparando R-CHOP, R-CVP E R-FM mostrou que R-CHOP é mais ativo que R-CVP e menos tóxico que R-FM. Já que essa paciente possui uma grande carga tumoral, terapia é apropriada, mesmo na ausência de sintomas.
Obs.: Esse é o gabarito oficial da questão do ASH, apesar de não concordar muito.
- Um homem de 62 anos com LF estádio avançado grau I/II vem para avaliação. No momento do diagnóstico sua Hb era 10,8 g/dL e DHL era de 300. TC de abdome mostrava massa retroperitoneal de 11cm e 5 cadeias linfonodais envolvidas pela doença. Ele foi tratado com Benda-R, seguindo de manutenção com Rituximab. 16 meses depois do tratamento com Benda-R, enquanto ainda estava em manutenção com Rituximab, o paciente tevenova adenopatia progressiva acima e abaixo do diafragma. Nova biópsia confirma LF recaído sem evidencia de transformação. Qual dos seguintes fatores de risco tem o maior impacto no prognostico desse paciente?
A) Idade
B) Anemia
C) Doença Bulky
D) DHL aumentado
E) Recaída com menos de 2 anos
E) Recaída com menos de 2 anos
Comentário:
O score prognóstico FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Índex) incorpora critérios como idade, estádio, hemoglobina, DHL e número de sitios nodais para avaliar prognostico inicial. No entanto, a diferença em OS vista em pacientes que tiveram recaída com FL dentro de dois anos com QT+Imuno é muito mais significante (POD24). De acordo com estudo LymphoCare, pacientes que tem recaída precoce tem uma taxa de OS de 5 anos de apenas 50%, muito menor que o resto de pacientes com FL.
- Um homem de 44 anos foi encaminhado para avaliação após ser diagnosticado com anemia e linfadenomegalia. Ele afirma duetem se sentido um pouco mais cansado que o habitual, mas sem nenhum outro sintoma notável. Exame físico mostra linfonodos de 2-2,5cm em região cervical e supraclavicular. A ponta do baço é palpável a 2cm do rebordo costal E. Os exames laboratoriais são os seguintes:
Não foi detectado nenhum pico monoclonal na EFP. Avaliação de um linfonodo por biópsia excisional mostra um infiltrado de células pequenas e clivadas, além de pequenos linfócitos que são positivos para CD20 e negativos para CD10 e CD5. Mutação de MYD88 foi negativo. Qual dos seguintes tipos de linfoma é o mais provável de ser o diagnóstico?
A) Linfoma folicular
B) Linfoplasmacítico
C) Linfoma de células do manto
D) Linfoma de zona marginal
E) Linfoma linfocítico de pequenas células
B) Linfoplasmacítico
Comentários:
Linfoma de zona marginal pode ser diferenciado de outros tipos de linfoma indolente pelo seu imunofenótipo. Especialmente, linfoma de zona marginal é negativo para CD5 e CD10, enquanto que linfoma linfocítico de pequenas células e linfoma de células do manto geralmente é positivo para CD5. Linfoma folicular é geralmente positivo CD10. Linfoma linfoplasmacítico é geralmente negativo para CD5 e CD10, mas maioria dos casos é associado com paraproteinemia monoclonal IgM como parte de macroglobulinemia de Walderstrom. Além disso, o linfoma linfoplasmacítico em mais de 95% dos casos possui a mutação do MYD88 detectável por FISH. Paraproteinemia monoclonal IgM pode ser vista em aproximadamente 10% dos casos de linfoma de zona marginal, menos comum do que na MW.
- Uma mulher e 64 anos vem para avaliação de dor epigástrica, dispneia e fadiga. Ela afirma que os sintomas são mais notáveis após alimentação. Ela não tem adenopatia, sudorese noturna, febre ou perda de peso. EDA mostra eritema e erosão de mucosa gástrica associada a massa focal. Biópsias são consistentes com MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) no contexto de infecção por H. pylori. Qual das seguintes translocações é mais provavelmente associada a menor taxa de resposta a terapia direcionada a H. Pylori nesse paciente?
A) t(3;14)
B) t(8;14)
C) t(11;14)
D) t(11;18)
E) t(14;18)
D) t(11;18)
Comentário:
Linfoma MALT gástrico é associado com infecção por H. pylori em aproximadamente 90% dos casos. 78% dos pacientes com MALT tem uma resposta durável ao tratamento com erradicação do H. pylori com (Clarotromixina, amoxicilina e Omeprazol). No entanto, a presença de t(11;18) prediz uma menor probabilidade de resposta com aproximadamente 10% de resposta, sugerindo necessidade para follow up mais atento e terapia adicional como IFRT. Nenhuma das outras translocações são comuns em linfoma de zona marginal ou associados a predição de resposta.
Um homem de 55 anos é encaminhado para avaliação de fadiga, plenitude abdominal e infecções recorrentes de vias aéreas superiores. Ele não possui adenopatia palpável. A ponta do baço é palpável 3cm abaixo do rebordo costal E. Exames laboratoriais são os seguintes:
Uma biópsia de MO mostra positividade nos linfócitos para CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25 e CD103. Um mielograma não pode ser obtido.
Uma mutação em qual dos seguintes genes é mais provável de ser encontrada nesse paciente?
A) BCL2
B) BRAF
C) MYC
D) MYD88
E) TP53
B)BRAF
Comentários:
Esse paciente se apresenta com pancitopenia, esplenomegalia e infecções recorrentes. Avaliação da MO desse paciente é consistente com imunofenótipo de tricoleucemia. Histologia de MO mostra uma aparência de “ovo frito” dos linfócitos anormais. Quase todos os pacientes com tricoleucemia tem mutação no BRAF. MYD88 caracteriza linfoma linfoplasmacítico/MW, enquanto que os outros genes podem ser anormais em LDGCB ou outros linfomas B.
Um homem de 58 anos é avaliado por conta de linfoma T cutâneo recaído e aumento de rash e prurido depois de uma linha de tratamento. NO exame físico tem evidencia de estágio de placas envolvendo aproximadamente 40% de superfície corpórea. Ele não possui adenopatia significante ou citopenias, e revisão do esfregaço de sangue periférico não identifica nenhuma célula circulante anormal. Terapia com bexaroteno está sendo planejada. Com base nessa terapia, esse paciente deve ser monitorado para qual das seguintes complicações?
A) Colite
B) Hemólise
C) Hipotireoidismo
D) Neuropatia
E) Pneumonite
C) Hipotireoidismo
Comentário:
Bexaroteno é uma medicação aprovado para linfomas T cutâneos, com um ORR de 45% (com 2% de resposta completa). Ele tem um perfil de toxicidade diferente de que outros agentes usados nessa doença, com 82% dos pacientes desenvolvendo hipertrigliceridemia e 29% desenvolvendo hipotireoidismo central. Portanto, monitorização laboratorial desses parÂmetros é essencial para uso seguro dessa terapia. Bexaroteno não é associada com eventos imunes como colite ou pneumonite, nem neuropatia que pode ser vista com brentuximab.
Um homem de 68 anos com HAS e obesidade é encaminhado para avaliação após linfocitose que foi notada em exame de rotina. Ele relata não apresentar sudorese noturna, perda de peso ou fadiga. Exames laboratoriais são os seguintes:
Uma TC de pescoço, tórax, abdome e pelve mostra linfadenomegalia proeminente axilar bilateral e inguinal. O baço está aumentado medindo 16cm. Avaliação de MO e biópsia mostra que 50% da celularidade é comp[osta por linfocitose B monoclonal expressando CD20, CD19 e CD5, mas negativo para CD23. FISH mostra t(11;14) mas nenhuma alteração significante no cromossomo 11,12,13 e 17. IHQ para SOX11 negativo. Qual os seguintes é o passo mais apropriado para tratamento?
A) Watch and Wait
B) Benda-R
C) VR-CAP
D) R-CHOP
E) R-DHAP + Auto-TMO
A) Watch and Wait
Comentário:
Esse paciente posso linfoma de zona do manto indolente, sem sintomas B, citopenias ou adenopatia sintomática. Portanto, não necessita de terapia
Uma mulher de 72 anos com LDGCB subtipo centro germinativo ECIII com 3 anos de história, vem para avaliação de follow up. Possui antecedentes de HAS, DLP e DAC. A paciente recebeu inicialmente R-CHOP e teve CR. Dentro de um ano ela desenvolveu nova linfadenopatia. A biópsia excisional mostrou LDGCB subtipo centro germinativo. Ela então recebeu esquema de resgate com quimioterapia baseada em platina e obteve uma segunda CR. Ela foi submetida a autoTMO e permaneceu em remissão por 3 meses. Ela recaiu novamente e desenvolveu linfadenomegalia abdominal e hipercalcemia. Foi recomendada terapia com CAR-T. Ela recebeu linfodepleção seguido de CAR-T e obteve uma terceira CR. Hoje ela está em follow up 6 meses após a terapia celular. Estudos laboratoriais são o seguinte:
TC não mostra evidencia de linfoma. Não foi necessário transfusão desde a alta hospitalar 6 meses atras. Qual dos seguintes é o diagnóstico mais provável para esta paciente?
A) Linfohistiocitose Hemofagocítica
B) SMD
C) Infecção parvovírus
D) Linfoma B recaído
E) Deficiência de vitamina B12
B) SMD
Comentário:
A paciente foi submetida a subsequentes linhas de tratamento e agora possui citopenias graves e dependência transfusional. TC não mostra recaída ou atividade de linfoma. Infecção por parvovirus teria mais impacto em linhagem eritroide. Nenhum outro comemorativo HLH estão presentes nessa paciente para sugerir o diagnóstico.
Uma mulher de 68 anos com LES é avaliada por causa de uma história de 2 semanas de rash maculopapular em tórax e nos braços. O LES está bem controlado sem nenhum tratamento ativo. Exame físico mostra linfadenopatia axilar e cervical bilateral. Estudos laboratoriais são os seguintes:
Uma TC de corpo inteiro mostra linfadenomegalia difusa e esplenomegalia. Biópsia mostra envolvimento de linfócitos T CD4+ e CD8- com expansão de células dendríticas foliculares CD21+. Essas células também são positivas para CD10 e PD-L1. Qual dos seguintes é o diagnóstico mais provável para esta paciente?
A) Linfoma T angioimunoblástico
B) Linfoma de Hodgkin nodular de predomínio linfocitárir
C) Linfoma T-NOS
D) Linfoma de grandes células B rico em histiócitos T
E) Leucemia granulocítica de grandes células T
A) Linfoma T angioimunoblástico
Comentário:
O fenótipo apresentado (CD4+, CD8-, com expansão de células dendríticos foliculares CD21+, CD10 e PD-L1+) é o fenótipo clássico de AITL. Pacientes comumente tem AHAI, provável causa da anemia da paciente.
Um homem de 66 anos é avaliado por causa de uma história de 6 semanas de fadiga, sudorese noturna e perda ponderal de 11kg. Ao exame físico possui linfadenopatia axilar e inguinal. TC de corpo inteiro mostra linfadenopatia difusa. O paciente submetido a biópsia excisional que mostra evidencia de Linfoma T anaplásico de grandes células, ALK negativo. Avaliação adicional mostra rearranjo envolvendo DUSP22-IRF4 no cromossomo 6p25.3. Qual dos seguintes é mais apropriado para tratamento inicial do paciente?
A) Bv
B) Bv-CHP
C) Crizotinib
D) CHOP
E) Romidepsin + CHOP
B) Bv-CHP
Comentário:
Objetivo da questão - Reconhecer a importância do rearranjo DUSP22-IRF4 no tratamento de pacientes com ALCL ALK negativo.
O paciente possui o rearranjo do DUSP22-IRF4. Esse rearranjo em pacientes com ALCL linfoma ALK-negativo é um marcador de prognostico favorável. O desfecho desses pacientes é semelhante aos pacientes com ALCL ALK+. O tratamento mais apropriado de primeira linha é Bv-CHP. Terapia de consolidação com transplante autólogo é recomendado para maioria dos pacientes.
Uma mulher de 54 anos é encaminhada para avaliação por causa de linfadenopatia progressiva. Ela notou que os linfonodos tem aumentado em tamanho no pescoço e axilas no ultimo mes. Ela notou aumento de fadiga. Ao exame físico, os linfonodos cervicais medem aproximadamente 5cm. O PET mostra avidez de adenopatia acima e abaixo do diafragma. A biópsia confirma o diagnóstico de LDGCB.
A presença de qual marcador na IHQ é mais consistente com o subtipo de células B ativadas?
A) BCL6
B) CD5
C) CD10
D) CD20
E) MUM1
E) MUM-1
Comentário:
O linfoma LDGCB subtipo células B ativadas é caracterizada por positividade de MUM1 e assinatura proeminente de assinatura NFKB. O centro germinativo é geralmente CD10+ e BCL-6+. CD20 está presente em ambos os subtipos de LDGCB enquanto que CD5+ é apenas presente em um subgrupo pequeno de pacientes, em aproximadamente 10% dos casos.
- Um homem de 52 anos é encaminhado para avaliação após o desenvolvimento de adenopatia palpável. Ele tem linfonodomegalias axilares e inguinais, confirmado por PET, que demonstra avidez em linfonodos acima e abaixo do diafragma. Resultado de biópsia mostra diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B positivo para BCL6 e CD10, negativo para MUM1. É negativo para translocações em MYC, BCL2 e BCL6. Qual dos seguintes é o próximo passo mais apropriado para este paciente?
A) Bortezomib + R-CHOP
B) R-DA-EPOCH
C) G-CHOP
D) R-CHOP
E) Lena + R-CHOP
**D) R-CHOP **
Comentário:
R-CHOP permanece o tratamento padrão para pacientes com linfoma LDGCL de risco padrão recém diagnosticados. Não existe nenhuma vantagem na adição de lenalidomida, obinuntuzumab, Bortezomib ou R-DA-EPOCH. Esse paciente não tem achados sugestivos de células B ativadas, o que confirma a ausência de benefício na inclusão de lenalidomida
Uma mulher de 63 anos com LMA vem para avaliação de follow up 4 meses aptos transplante alogênico de MO. Ela desenvolveu dor abdominal progressivamente maior. TC de abdome mostra massa retroperitonial de 6cm com adenopatia ao redor. A bispai da massa mostra população monomorfica de células B, consistente com LDGCB. Qual dos seguintes vírus é o mais provável por causar o linfoma deste paciente?
A) CMV
B) EBV
C) Herpes 6
D) Herpes 8
E) HPV
B) EBV
Comentário:
PTLD é associado ao vírus EBV na maioria dos casos. Pacientes com EBV+ PTLD se apresentam mais precocemtne após o transplante quando comparado com pacientes com PTLD EBV negativos. Herpes vírus humano 8 (HHV8) pode ser associado com linfoma primário de efusão e papilomavírus podem estar associados com malignidade de cabeça e pescoço.
Um homem de 64 anos vem para avaliação de 3 meses após transplante autólogo para linfoma de celulas do manto. Ele obteve CR com terapia inicial e teve uma boa recuperação pós TMO até então. Exame físico não mostra adenopatia palpável. Estudos laboratoriais são os seguintes:
O PET-CT é negative para adenopatias. Qual dos seguintes é o próximo mais passo mais adequado na terapia deste paciente?
A) Bortezomib
B) Ibrutinib
C) Lenalidomida
D) Rituximab
E) Observação apenas
D) Rituximab
Comentário:
Um estudo fase III francês randomizou pacientes após transplante autólogo para rituximab vs observação e mostrou benefício significativo em PFS e OS em 4 anos suportando o benefício de rituximab. Apesar dos outros agentes terem atividades no linfoma do manto, nenhum demonstrou benefício significativo no contexto de pós autólogo para manutenção.
- Uma mulher de 56 anos é avaliada por causa de desequilíbrio com queda em casa. Ela também queixa-se de cefaleias e alterações visuais. RNM de crânio mostra grande massa craniana. Biópsia por agulha fina confirma a evidencia de linfoma difuso de grandes células B.
Como parte de terapia inicial, a adição de qual das seguintes medicações a MTX de alta dose e citarabina vai melhorar a PFS desse paciente?
A) Carboplatina
B) Ciclofosfamida
C) Doxorrubicina
D) Tiotepa
D) Tiotepa
Comentário:
Um estudo randomizado mostrou que a combinação de MTX alta dose, citarabina, tiotepa e rituximab (MATRix) levou a maior PFS e OS comparado com MTX, citarabinja e rituximab. Outros agentes ativos no SNC como procarbazina, vincristina e temozolamida também podem trazer benefício, mas nenhum deles melhorou desfecho de forma significante em paciente com linfoma primário de sistema nervoso central.
- Um homem de 64 anos sem comorbidades é encaminhado para avaliação de linfocitose de adenomegalias. Ele não tem antecedentes médicos significantes. Ao exame físico ele tem linfonodos de 3cm em região cervical, axilar e região inguinal. A ponta do baço é palpável 3 cm abaixo do rebordo costal E. Estudos laboratoriais são os seguintes:
Citometria de fluxo de SP mostra uma população de linfócitos B com CD20 fraco e coexpressão de CD5 e CD23. FISH e citogenética mostram Del11q22.3. Qual dos seguintes genes é mais provavelmente ausente nesse paciente?
A) ATM
B) BCL2
C) MCL1
D) miR15
E) TP53
A) ATM
Comentário:
Quebra das vias de reparo de DNA é um dos maiores contribuintes para a fisiopatologia da LLC. Embora seja raro ao diagnostico, eles aumentam em frequência de acordo com a progressão da doença. Deleção do 11q22.3, o local do gene ATM, é um dos mecanismos levando a prejuízo no reparo de DNA. Perda completa de função no gene ATM pode ocorrer por perda de mutação no alelo remanescente. Embora TP53 também esteja relacionado com defeito no reparo do DNA, sua localização encontra-se no cromossomo 17. miR15 é um micro-RNA inibitório resultado de um gene localizado no cromossomo 13q14 que diminui a expressão do BCL2. BCL2 é localizado no cromossomo 18q21 e MCL1 no cromossomo 1q, ambos genes anti-apoptóticos envolvidos na patogênese de LLC.
References
Cimmino A, Calin GA, Fabbri M, et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(39):13944-13949.
Seifert M, Sellmann L, Bloehdorn J, et al. Cellular origin and pathophysiology of chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2012;209(12):2183-2198.
Uma mulher de 82 anos é encaminhada para avaliação por causa de um aumento de contagem linfocitária. Ela é assintomática. Exame físico sem adenomegalia ou esplenomegalia. Exames laboratoriais são os seguintes:
A presença de qual dos seguintes marcadores em citometria de fluxo é mais útil em distinguir LLC de linfoma do manto neste paciente?
A) CD5
B) CD10
C) CD20
D) CD23
E) CD103
D) CD23
Comentário:
Existe um overlap significante na citometria de fluxo em pacientes com LLC e linfoma de células do manto. Também existe um overlap significante na apresentação clinica de LLC e linfoma do manto indolente, tornando a interpretação de citometria de fluxo importante para diagnostico acurado. Ambos tem CD20+ (embora costume ser fraco em LLC), CD5+, CD10- e CD103-. No entanto CD23 é positivo em LLC e negativo em linfoma do manto (embora alguns casos podem ser CD23 positivos). Para esclarecer o diagnostico, FISG para t(11;14) é recomendado.
Reference
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;131(25):2745-2760.
Uma mulher de 74 anos é encaminhada para avaliação por causa de linfocitose. Ela não tem sintomas. Exame físico mostra ausência de adenopatia ou esplenomegalia. Qual dos seguintes ESP é mais consistente com LLC nesse paciente?
A) A
B) B
C) C
D) D
E) E
A) A
Comentário:
A imagem A mostra diversos linfócitos maduros, achado compatível com LLC. A imagem B é um esfregaço de um paciente com ATLL e algumas flower cells características. Imagem C é de um paciente com infecção por Bordetella Pertussis mostrando células clivadas em linfócitos maduros. Imagem D é de um paciente com sindrome de Sezary com linfócitos maduros próximos a linfócitos maiores com núcleo cerebriforme. Imagem E é de um paciente com leucemia linfoblástica aguda, com nucléolo e cromada mais frouxa mostrando uma célula mais imatura e não um linfócito maduro.
Um homem de 47 anos diagnosticado com LLC apps evidencia de linfocitose de adenomegalia. Ele não tem nenhum sintoma. Exame físico confirma alguns linfonodos com 1,5cm de tamanho. Sem evidencia de esplenomegalia palpável. Estudos laboratoriais são os seguintes:
Citometria de fluxo de sangue periférico confirma o diagnóstico de LLC e FISH para LLC é encaminhado para sangue periférico. Qual dos seguintes achados é associado ao menor risco de progressão desse paciente?
A) del11q
B) del13q
C) del17p
D) Trissomia do 12
B) del13q
Comentário:
Del13q14 é associado com o menor risco de progressão de doença seguido de trissomia do 12 e del11q11.3 (ATM). Del 17p (TP53) é associado ao maior risco.
80% dos pacientes vão ter pelo menos uma das 4 alterações citogenéticas mais comuns. Del13q é a alteração mais comum (aproximadamente 50%) dos casos e costuma ter um curso benigno. Del17p está presente em 5-8% dos pacientes QT naive, com maior incidencia em pacientes com recaída de tratamento. Está associado a mutação e deleção no gene supressor tumoral TP53 e baixa resposta ao tratamento quimioterápico. Del11q também é uma alteração de prgnostico ruim e é associado com mutação no gene ATM e BIRC, ambos relacionados a regulação do ciclo celular. A del11q geralmente se apresenta com doença bulky e rápida progressão. Trissomia do 12 está presente em 10-20% dos pacientes e está relacionada a prognostico intermediário.
Reference
Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343(26):1910-1916.
Uma mulher de 66 anos de idade com LLC vem para discutir monitoramento e tratamento depois do recente diagnostico. Ela não tem sintomas B, mas tem adenopatia difusa no exame físico com o maio linfonodo de 6cm de tamanho palpado na região cervical D. Ela também tem esplenomegalia. Exames laboratoriais são os seguintes:
A paciente apresenta mutação no TP53 e FISH de sangue periférico confirma deleção do 17p. Qual dos seguintes fatores de risco é o que mais impacta na OS desse paciente por LLC?
A) Idade > 65 anos
B) B2 microglobulina > 3,5
C) Estado clínico
D) del17p
E) IGHV não mutado
D) DEL 17p
Comentário:
O CLL-IPI é uma ferramenta validade de estratificação de risco que incorpora alterações clínicas e laboratoriais em pacientes com LLC. Ela pontua 1 para idade > 65 anos e estádio clínico (Rai 0 ou Binet A ou Rai I-IV ou Binet B/C), 2 pontos para IGHV não nutado e B2 microglobulina > 3,5 e 4 pontos para mutação de TP53 ou del17p.
References
International CLL-IPI Working Group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-790.
Rossi D, Khiabanian H, Spina V, et al. Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;123(14):2139-2147.
Um homem de 41 anos recem diagnosticado com LLC vem para avaliação. Ele não apresenta nenhum sintoma e não notou nenhuma adenopatia. Ao exame, não apresenta esplenomegalia. Exames laboratoriais são os seguintes:
A TC mostra adenopatia difusa em região cervical, axilar, mediastinal, retroperitoneal e inguinal, com maior diâmetro de 1,7cm. Apresenta esplenomegalia de 12cm. FISH de sangue periférico é positivo para del17p em 30% das células analisadas. Qual das seguintes terapias é mais apropriada para este paciente nesse momento?
A) Acalabrutinib
B) Ibrutinib
C) FCR
D) Venetoclax
E) Nenhuma terapia
E) Nenhuma terapia
Comentário:
Esse paciente possui características de alto risco, incluindo del17p, IGHV não mutado e B2 microglobulina aumentada, mas não possui nenhuma indicação de tratamento inicial, visto que ele é assintomático, sem citopenias e sem linfonodomegalias que te tragam algum prejuízo. Embora triplas atuais estejam investigando o potencial benefício dessa abordagem,, tratamento não é recomendado. Embora muitos pacientes com mutação no TP53 progridem rapidamente para doença sintomática, aproximadamente 20% dos pacientes não vão apresentar mutação no alelo restante vão ter um tempo mais prolongado até o primeiro tratamento. Por isso, o mais ideal é so pesquisar status de mutação do IGHV e TP53 se houver indicação de tratamento.
References
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-2760.
Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019;381(5):432-443.
Uma mulher de 69 anos com LLC e del17p vem para avaliação de follow up. Ela vem recebendo tratamento com ibrutinib no ultimo mes. Ela fala que se sente bem com o tratamento, sem efeitos colaterais limitantes. Ao exame físico não existem linfonodomegalias. Sem hepato/esplenomegalia. Exames laboratoriais são os seguintes:
Qual dos seguintes é próximo passo mais apropriado no tratamento deste paciente?
A) Acalabrutinib
B) Adicionar Rituximab
C) Transplante alogênico
D) Venetoclax
E) Nenhuma mudança em tratamento
E) Nenhuma mudança em tratamento
Comentários:
Pacientes tratados com IBTK (ibrutinib ou acalabrutinib) comumente tem um aumento em linfocitose durante a terapia inicial. Isso não prediz uma pior resposta ao tratamento. O paciente geralmente tem um pico aproximadamente 1 mes após inicio de tratamento e gradualmente melhora, embora o tempo médio para resolução seja 19 semanas. Dessa forma, não é necessária nenhuma mudança do tratamento.
Reference
Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-2528.
Uma mulher de 79 anos recém diagnosticada com LLC que não iniciou tratamento é encaminhada para avaliação. Ela inicialmente foi diagnosticada com início de febre, urina escura e fadiga. Hoje ela refere dispneia aos mínimos esforços, com limitação de atividades. Ela não apresenta sangramento. Ela não iniciou qualquer tratamento. Ao exame físico, não existem linfonodos palpáveis. Não apresenta hepato ou esplenomegalia. Os exames são os seguintes:
Avaliação de MO mostra medula normocelular com envolvimento de LLC de 10%, hiperplasia eritroide e não apresentando displasia significante. Qual dos seguintes é o estadio Rai nesse momento?
A) 0
B) 1
C) 2
D) 3
E) 4
A) 0
Comentário:
A paciente em icterícia, DHL elevado, esferocitose e anemia, com reticulócitos elevados. Isso é compatível com AHAI associada a LLC. A MO ajuda a confirma que a causa da anemia não é infiltração pelo LLC e falência medular. Quando estadiamos pacientes com LLC, alterações secundárias a eventos autoimunes não devem levar a aumentar o estadio para quadros avançados, a não ser que esteja relacionado também a falência medular. Já que essa paciente possui apenas linfocitose, ela deve ser caracterizada como RAI 0
Reference
Kyasa MJ, Parrish RS, Schichman SA, Zent CS. Autoimmune cytopenia does not predict poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 2003;74(1):1-8.
Um homem de 62 anos vem para avaliação por causa de uma história de 3 meses de plenitude abdominal, fraqueza e fadiga. Ao exame físico não existe adenopatia palpável, embora o baço seja palpável 15cm abaixo do RCE. Exames laboratoriais são os seguintes:
Citometria de sangue periférico mostra que essas células são clonais com restrição de cadeia leve kappa e CD20+, com CD5 e CD23 negativos. FISH mostra que t(11;14) é negativa.
Esse paciente tem maior probabilidade de qual alteração citogenética?
A) del13q
B) del 11q
C) del17p
D) Ganho 1q
E) Trissomia 12
D) Del17p
Comentário:
Esse paciente possui esplenomegalia evidente sem adenopatia, início rápido de sintomas, com CD20+ e CD23 negativo com achados sugestivos de imaturidade na avaliação de sangue periférico. Isso é consistente com o diagnostico de leucemia prolinfocítica B (B-PLL). B-PLL é associada com del17p/TP53 em aproximadamente 50% dos casos. Identificação dessa anormalidade tem impacto na recomendação de tratamento.
Reference
Dearden C. How I treat prolymphocytic leukemia. Blood. 2012;120(3):538-551.
(DASA 2022) Uma paciente com 45 anos de idade apresenta quadro crônico de pancitopenia e esplenomegalia. A avaliação da MO revela infiltração por células linfóides com a seguinte imunofenotipagem: CD19+, CD20+, CD5-, CD10-, FMC&-, CD11c+, CD23+, CD25-, CD103+, CD123+, CD200-. As células estudadas continham a seguinte morfologia:
Qual a principal hipótese diagnóstica?
A) Linfoma linfoplasmocítica
B) Tricoleucemia
C) Linfoma de zona marginal esplênico
D) Leucemias de células pilosas variante
D) Leucemia de células pilosas variante
Comentário:
O perfil imunofenotípico de tricoleucemia é caracterizado pela expansão clonar de células B com CD19+, CD20+, CD22+, CD200+. Geralmente são negativas para CD5, CD10, CD79a, CD27. Outros marcadores muito importantes são: CD11c+, CD103+, CD123+, CD25+. Um score imunológico foi proposto com esses últimos marcadores, com um ponto atribuível para cada. Um score de 3-4 é observado em cerca de 98% dos casos de tricoleucemia. Enquanto que outros distúrbios tricoleucemia-like geralmente apresentam escore entre 0-1.
A tricoleucemia variante é uma entidade provisória representando aproximadamente 10% dos casos de tricoleucemia. Os linfócitos circulantes nesses casos tem uma morfologia intermediária entre tricolinfócitos e prolinfócitos (núcleo redondo com cromatina menos condensada e um nucléolo evidente). E score imunofenotípico proposto com os 4 marcadores (CD11c, CD103, CD123 e CD25) geralmente é entre 0-1. Geralmente CD200 e CD25 são negativos, como ocorre na questão. Portanto, trata-se de uma entidade variante.
As outras alternativas também possuem CD5 e CD10 negativos, no entanto a morfologia do linfócito claramente mostra tricolinfócitos. No caso de ambos a expressão de CD11c tende a ser negativa, podendo ser positiva em raros casos. Classicamente estaria descrito a presença de MYD88 no caso de linfoplasmocítico.
(DASA 2022) Homem, 71 anos, comparece ao consultório com quadro de astenia, hiporexia e perda ponderal de 15% do peso em 4 meses. Ao exame físico apresenta-se hipocorado ++/4+ e baço palpável à 8 cm do rebordo costal esquerdo. Hb 5,7 g/dL, VCM 90 fL, leucócitos 1890/mm³, neutrófilos 730/mm³, linfócitos 840/mm³, monócitos 10/mm3, e plaquetas 63.000/mm³, realizado esfregaço de sangue periférico (apresentado na imagem). Qual a opção terapêutica, que bloqueia a mutação que originou a doença do paciente em questão?
(A) Rituximab
(B) Pentostatina
(C) Idelalisib
(D) Vemurafenib
(E) Cladribina
(D) Vemurafenib
Trata-se de um paciente evoluindo com pancitopenia e monocitopenia evidente, com perda ponderal e esplenomegalia. No ESP é possível identificar claramente a presença de tricolinfócitos. Portanto, quadro compatível com tricoleucemia. Por se tratar de um linfoma indolente, o tratamento deve ser indicado apenas em pacientes sintomáticos. Quando optado por iniciar o tratamento, indica-se em primeira linha o tratamento com Cladribina, que é um análogo de Purina (sendo pentostatina uma opção), sendo que mais de 90% dos pacientes tem uma resposta durável, com mediana de PFS de quase 10 anos. Esplenomegalia pode ser realizada para alívio de sintomas refratários em alguns pacientes (esplenomegalia maciça com dor, infarto esplênico…). Em pacientes com doença R/R podemos usar alguns tratamentos com droga alvo, como Rituxi, Veneto, Ibrutinib ou INIBIDORES DE BRAF COMO O VEMURAFENIB.
LETRA A - Anti-CD20
LETRA B - Analogo purina
LETRA C - Inibidor PI3K
LETRA D - Inibidor BRAF
LETRA E - Análogo purina
(HIAE 2018) Mulher de 60 anos foi diagnosticada com linfoma folicular grau 1-2. O estadiamento mostra adenomegalias cervicais, axilar esquerda, mesentérica, retroperitoneal e inguinal esquerda com o maior gânglio medindo 7 cm, além de acometimento de MO. A hemoglobina é de 13 g/dL e o LDH está três vezes maior que o valor normal. De acordo com o Índice de Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular − FLIPI, o risco deste paciente é:
(A) Risco muito baixo.
(B) Risco Baixo.
(C) Risco alto.
(D) Risco intermediário.
(E) Risco muito alto
(C) Risco alto
O Linfoma Folicular é um tipo de linfoma não Hodgkin caracterizado pelo seu comportamento indolente. No entanto, seu curso clinico é variável, com alguns pacientes possuindo doença assintomática com linfonodomegalia por mais de 5 anos sem tratamento e outros pacientes podem ter um curso mais agressivo com doença disseminada. Lembrar que a grande maioria dos pacientes são diagnosticados em estádios mais avançados, especialmente pela natureza indolente, sendo detectado apenas quando doença mais ativa.
Para tentar predizer a agressividade da doença podemos usar alguns critérios, como scores desenvolvidos para serem usados ao diagnostico. Dentre eles, os mais conhecidos são:
- FLIPI (Folicular Lymphoma International Prognostic Index)
- PRIMA-PI
Entretanto, apesar de disponíveis, o melhor preditor de agressividade é a duração de resposta a terapia inicial (POD24)
O FLIPI foi desenvolvido em estudo antigo (1992) na era pré-rituximab, sendo que alguns estudos já validaram seu uso em pacientes tratados com anti-CD20.
Ele leva em conta 5 fatores associados a pior prognóstico:
- Idade > 60 anos
- EC III-IV
- Hb < 12
- > 4 áreas nodais envolvidas
- DHL elevado
O calculo é baseado na quantidade de fatores de risco envolvidos:
- 0-1: Baixo risco
- 2: Risco intermediario
- 3 ou mais: Alto risco
Essa paciente possui, portanto, 4 desses critérios, sendo caracterizada como alto risco.
Além disso, em pacientes tratados com anti-CD20, foi criado o FLIPI2, com outros critérios:
- B2 microglobulina alta
- Maior linfonodo > 6cm
- Envolvimento MO
- Hb < 12
- Idade > 60 anos
Se levarmos em conta esses aspectos, também temos 3 critérios, sendo assim classificado como alto risco.
(ASCO 2020) Um homem de 68 anos apresenta perda ponderal e fadiga com piora progressiva nos ultimos meses. Ele perdeu 10kg nos ultimos 3 meses. Também notou sintomas compatíveis com saciedade precoce. Ao exame fisico apresenta esplenomegalia e hemograma com:
- Hb 7 Ht 22%
- Leuco 1500 (80% linfocitos com projeções atípicas)
- Plaq 60.000
O estudo de MO confirmou o achado de mutação BRAFV600E. Qual das seguintes é a terapia mais adequada para esse paciente?
(A) Esplenectomia
(B) Vemurafenib
(C) Cladribina monoterapia
(D) R-CHOP
(C) Cladribina monoterapia
Tricoleucemia é uma doença rara caracterizada por seu curso indolente na maioria das vezes e pela presença de infócitos com vilosidades em sangue periférico. Costuma se apresetnar, quando sintomático, com citopenias (principalmente monocitopenia) e esplenomegalia. Na avaliação diagnóstica, o imunofenótipo demonstra positividade para CD19, CD20, CD22, CD200, CD11c, CD25, CD103 e CD123. Geralmente é negativo para: CD79b, CD10, CD5.
O grande marcador molecular dessa doença é a mutação do BRAF600E, presente em 80-90% dos pacientes.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de tricoleucemia, devemos avaliar a indicação de tratamento, por se tratar de uma entidade indolente. O tratamento, portanto, só deve ser indicado em pacientes sintomáticos ou com repercussões clínicas.
Caso seja indicado, o tratamento de primeira linha deve ser realizado com análogos de purina, conferindo boas taxas de resposta e aumento de OS. Dentre os análogos de purina mais utilizados estão a CLADRIBINA e a pentostatina - LETRA C CORRETA
Quando os pacientes apresentam alguma recaída, caso seja confirmado o diagnóstico e mantida a indicação de tratamento, a escolha de terapia vai depender do tempo de duração da primeira resposta, podendo repetir o tratamento com análogos de purina (olhar fluxograma).
Os inibidores de BRAF600E (Vemurafenib) são uma opção para tratamento de pacientes com recaída precoce (<2 anos de resposta), ainda não sendo indicados em primeira linha - LETRA B INCORRETA
LETRA A INCORRETA: Esplenectomia não faz parte do tratamento de primeira linha de tricoleucemia, sendo indicado para pacientes com linfoma esplênico difuso de polpa vermelha, que muitas das vezes pode se manifestar de forma semelhante.
REFERENCIA
Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Hairy Cell Leukemia, Version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2017;15(11):1414.
(ASCO 2019) Homem de 50 anos com história de um es de massa cervical de crescimento progressivo. Ele nega presença de sintomas B ou outras adenopatias palpáveis. Exame físico com massa cervical anterior de 7cm e esplenomegalia palpável a 3cm do RCE. Sem outros linfonodos palpáveis. PET-CT mostra aumento de captação na massa cervical, nódulos bilaterais no ilíaco, no fígado e esplenomegalia. Biopsia da massa cervical confirma o diagnostico de LDGCB. O paciente recebe 6 ciclos de R-CHOP, atingindo CR. No entanto, 6 meses depois ele retorna com novos nodulos bilaterais axilares. Nova biopsia confirma o diagnostico de LDGCB recaido. Qual deve ser a abordagem desse paciente?
(A) 6x ICE
(B) 2-3x ICE + TMO autologo
(C) 2-3x ICE + TMO alogênico
(D) CAR-T
(B) 2-3x ICE + TMO autologo
A questão aborda um paciente de 50 anos com LDGCB recaído após 6 meses da terapia inicial.
Dentre os pacientes com LDGCB inicialmente tratados com R-CHOP, cerca de 10-15% vão apresentar doença refratária ou recaída dentro de 6 meses e um adicional de 20-25% dos pacientes vão apresentar recaída dentro de 2 anos. Portanto, maioria dos pacientes que recaem, essa recaída ocorre nos primeiros 2 anos (até 40% dos pacientes tratados em primeira linha).
Sabemos que esses pacientes possuem um desfecho bastante ruim, sendo que os refratários ou com recaída dentro de 6 meses possuem uma mediana de OS de aproximadamente 6 meses.
No estudo PARMA Trial, pacientes com LDGCB quimiossensiveis recaídos foram randomizados para esquemas de resgate baseados em platina ou citarabina apenas ou em combinação com TMO autologo. Ambos EFS e OS foram significativamente melhores no grupo de pacientes submetidos ao transplante. Esse estudo foi realizado na era pré-rituximab. Outro estudo (CORAL) foi realizado de forma semelhante com resgates com R-ICE ou R-DHAP e resgate com TMO vs nenhuma terapia adicional e ainda mostrou benefício, mesmo que menos discrepantes.
Baseado nesses estudos, resgate com quimio intensiva e TMO autologo se tornaram tratamento padrão para pacientes jovens e candidatos com linfomas agressivos R/R. Dentre os esquemas de resgate mais usados, estão esquemas baseados em platina:
- R-DHAP
- R-ICE
- R-GDP
Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam resposta a terapia de resgate, com uma taxa de cura de 30-35% após TMO autologo.
O transplante alogênico também pode ser curativo, mas o pouco beneficio de GVL associado a elevadas taxas de TRM desencoraja o seu uso. Além disso, tendo em vista novas terapias disponíveis, o papel do TMO alogênico em pacientes que recaem após TMO autologo se tornou incerto.
Já o CAR-T pode ser indicado em estudos clínicos ou em pacientes com linfoma B agressivo R/R que já tenha feito uso de 2 linhas de terapia prévias
Quais pacientes com linfomas agressivos devem ser testados com FISH para MYC, BLC2/BCL6?
Alguns autores sugerem que todos os pacientes com linfomas B sejam testados. No entanto, não existe nenhuma orientação formal e bem elaborada quanto a isso. Sabendo que em alguns contextos de serviços de saúde, esses testes não são amplamente disponíveis, podemos limitar a alguns pacientes:
- Linfoma B agressivo centro germinativo
- Linfoma B agressivo com alto potencial proliferativo (Ki67 alto)
- Linfoma B agressivo com expressão de MYC em IHQ
Essas orientações são baseadas em alguns dados que mostram maior incidencia do achado de double/triple hit nessas situações. Porém, deve-se saber que essas orientações possuem suas limitações:
- Lembrar que BCL2 e BCL6 são marcadores de centro germinativo, e isso teoricamente justifica a pesquisa nesses pacientes. No entanto, na prática nós utilizamos um algoritmo (Hans) baseado em achados da IHQ para definir os subtipos CG e não-CG (ABC). O estudo original que separou esses subtipos foi feito atráves de análise de expressão gênica, com outros métodos, mas que guardam alguma correlação com o modelo adaptado de Hans para a prática, pela sua facilidade. Só que essas tecnicas não são 100% compatíveis e alguns pacientes podem ser CG pela analise genica e não pela analise IHQ.
- Existem limitações semelhantes ao uso de Ji67 e MYC na prática para limitar a pesquisa de FISH. Principalmente pelo corte da porcentagem de expressão dessas proteínas na IHQ, que não é padronizado.
(DASA TMO 2021) Paciente de 60 anos vai iniciar o tratamento de um linfoma agressivo com quimioterapia. Seu estadiamento é avançado. A biópsia linfonodal tem um HE com presença maciça de células grandes, características de imunoblastos e por vezes blastoides, com infiltração difusa da arquitetura linfonodal. IHQ mostra o seguinte perfil:
- CD10+, CD20 +
- CD3 -, CD5 -, TdT -
- Ki67 90%
- Myc + (50%), BCL2 + (60%), BCL6-.
- FISH veio com mutação do MYC e BCL-2.
Sobre a terapia desse paciente acima, marque a alternativa correta:
(A) É obrigatório realizar esquema intensivo como DA-EPOCH-R e HyperCVAD e não realizar esquema RCHOP.
(B) Caso feita opção por esquemas agressivos, como DA-EPOCH-R e CODOX-mIVAC, não parece ter benefício consolidar com TCTH autólogo.
(C) Independente do esquema escolhido o paciente deve ter terapia de consolidação com TCTH autólogo, em 1a CR
(D) Independente do esquema escolhido, não há nenhum benefício de realizar terapia de consolidação com TCTH autólogo em 1a CR
(B) Caso feita opção por esquemas agressivos, como DA-EPOCH-R e CODOX-mIVAC, não parece ter benefício consolidar com TCTH autólogo
Trata-se de um paciente com linfoma B agressivo estadio avançado e durante a investigação etiológica, percebemos que se trata de um linfoma B de alto grau (Double expressor e Double Hit).
Essas informações são uteis para programar o esquema terapeutico, já que esses pacientes possuem um maior risco de recaída.
O desfecho de pacientes com linfoma double/triple hit tratados com terapia padrão de DLBCL (R-CHOP) é ruim. Maioria desses pacientes apresentam altas taxas de recaída ou até progressão de doença em vigencia do tratamento. Dessa forma, alguns outros esquemas podem ser utilizados:
- R-DA-EPOCH
- R-CODOX-M/IVAC
- HyperCVAD
Temos que tem em mente que a mediana de idade desses pacientes é 70 anos e que pacientes mais idosos tem piores desfechos com R-CODOX-M/IVAC (esquema desenhado para crianças com Burkitt) ou HyperCVAD e toleram melhor R-DA-EPOCH.
Em geral, TMO autólogo para consolidação em primeira remissão não mostram benefício em OS e apenas alguns mostram benefício em PFS nesses pacientes. Maioria dos estudos foram em pacientes com DLBCL, sem um foco específico em linfomas de alto grau, mas pela incerteza do dado, não existe evidencia do benefício de TMO nesses pacientes com esquemas intensivos como R-DA-EPOCH (LETRA B CORRETA e LETRA C INCORRETA)
Apesar das baixas taxas de resposta com R-CHOP e frequentes recaídas, talvez nesses pacientes exista algum benefício de consolidar com TMO autologo. Um estudo de análise multicentrica de linfomas Double-Hit em primeira CR, taxas de resposta e sobrevida foram semelhantes entre pacientes tratados com esquemas mais intensivas e pacientes com R-CHOP seguido de TMO autólogo. No entanto, esse estudo foi com um n muito pequeno de pacientes no grupo R-CHOP. Dessa forma, um estudo maior publicado em 2022 pela ASCTC confirmou que essa estratégia pode ser eficaz (**LETRA A e D INCORRETAS)
Existem outras situações que podemos usar R-CHOP sem TMO?
Existem. Nos pacientes que se apresentam com linfoma de alto grau em estadios iniciais (que são a minoria dos casos), não existe diferença no tratamento com R-CHOP e esquemas mais intensivos. Dessa forma, é uma estratégia que pode ser usada. Além disso, em pacientes idosos e mais frágeis, R-mini-CHOP pode ser uma alternativa.
Outra situação é em pacientes jovens e candidatos a TMO.
EORTC H10
- População: Pacientes com linfoma de Hodgkin clássico estadio precoce favorável e desfavorável
- Hipótese: Avaliar possibilidade de tratamento sem radioterapia em pacientes com linfoma de Hodgkin estadio precoce
-
Esquemas: Os pacientes eram divididos em grupo favorável e desfavorável.
(A) No grupo favorável eram submetidos a 2xABVD e PET2. Os pacientes com PET2 negativos eram randomizados para 1xABVD + IFRT VS 2xABVD (sem RT - completar 4xABVD).
(B) No grupo favorável eram submetidos a 2xABVD e PET2. Os pacientes com PET2 negativos eram randomizados para 2xABVD + IFRT VS 4x ABVD (Sem RT - completar 6) - Desfechos e conclusões: O estudo confirmou dados de outros como o RAPID trial de que a omissão de radioterapia traz menor controle de doença, com 5y PFS levemente menor nos grupos sem radioterapia. Mesmo assim, o estudo mostra que 4xABVD para early favourable e 6xABVD para early unfavourable são opções de tratamento que pode ser feito de forma individualizada.
RATHL TRIAL
- População: Pacientes com linfoma de Hodgkin estadio avançado (incluiu pacientes com ECII A ou B com massa Bulky)
- Hipótese: É possível descalonar terapia com segurança e omitir Bleomicina, com redução de toxicidade pulmonar?
- Esquemas: Pacientes eram submetidos a 2xABVD e PET2 interim. Se PET negativo os pacientes eram randomizados para 4xABVD ou 4xAVD.
- Desfechos: O estudo demonstrou que o PFS em 3 anos foi semelhante entre os dois grupos com PET negativo, de modo que a Bleomicina poderia ser omitida nos ultimos 4 ciclos de forma segura.
(DASA TMO 2022) Homem, 50 anos, HAS, procura o PS devido a história de 1 mês de astenia, perda ponderal, adenomegalia inguinal bilateral medindo até 3cm, baço a 4cm do RCE e fígado a 3cm do RCD.
Hemograma:
- Hb 10.5; Leuco 50.000 (mielócitos 1000, metamielócitos 1000, bastão 1000, neutro 2500, linfo 3500, Mono 1500, Baso 1500, células atípicas 75%), Plaquetas 176.000.
- Esfregaço de sangue periférico (vide imagem).
- IFSP: CD19+, CD20+, CD79a+, CD23-, CD10-, CD200-, Tdt-, CD34-, CD15-, CD33-, CD13-, CD5+
- Cariótipo e exames de biologia molecular ainda em processamento.
Qual a melhor conduta?
(A) GMALL seguido de TMO alogênico.
(B) Iniciar ciclofosfamida e vincristina até resultados de exames complementares.
(C) R-DHAP seguido de TMO autólogo.
(D) BRALL e a terapia de consolidação dependerá da avaliação de risco inicial.
(C) R-DHAP seguido de TMO autólogo
Trata-se de um paciente com linfadenomegalias e esplenomegalia associada a leucocitose com presença de 75% de células atípicas em sangue periférico. Na avaliação de imunofenótipo dessas células, percebe-se que apesar de morfologicamente serem parecidos com blastos (cromatina frouxa e presença de nucléolos), o fenótipo não compreende achados de imaturidade (CD34- TdT-) e mostra população B (antígenos pan-B como CD19, CD20, CD79a) e CD5+ com CD10-. A presença de células CD5+ e CD10- nos faz pensar em 3 principais hipóteses: Manto, leucemia prolinfocítica e LLC. A ausência de CD23 e CD200 fala contra o diagnóstico de LLC, e a morfologia não é compatível com prolinfócitos. Dessa forma, a hipótese mais provável é de linfoma do Manto com variante blastoide. Esse diagnóstico seria confirmado com estudo citogenético e molecular com t(11;14), ciclina D1 positiva, podendo ou não apresentar SOX11.
Pacientes com linfoma do manto podem se apresentar de diversas maneiras no quadro clinico. Podem se manifesar com linfocitose monoclonal assintomática ou linfonodomegalias.
- 10-20% se apresentam com a forma smouldering nodal ou assintomáticos com a forma leucêmica não nodal. Esses pacientes podem ser observados com estratégia watch and wait
- 80% se apresenta com linfadenomegalia sintomática e rápida progressão, sendo necessário tratamento sistemico.
Nos pacientes jovens e fit com indicação de tratamento para linfoma do manto não existe um consenso em relação ao melhor esquema. Alguns autores sugerem a estratégia de R-HCVAD/R-MA que tem altas taxas de resposta e não requer consolidacão com TMO autólogo, sendo essa uma grande vantagem. Uma outra estratégia comumente usada é com quimioterapia intensiva com alta dose de araC e consolidação com TMO autólogo. Exemplos de esquemas são:
- R-maxi CHOP + R e HDAC
- 3xRCHOP + 3x RDHAP
- BR + R e HDAC
Dessa forma, a melhor alternativa da questão é a letra C, já que todas as outras falam de esquemas usados no contexto de LLA.
(DASA TMO 2021) Homem, 72 anos, com dispepsia há 6 meses. A EDA identificou lesão ulcerativa cuja biópsia revelou um infiltrado de células linfoides neoplásicas pequenas e médias (CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- e ciclina D1-). Exames complementares não mostraram presença de linfonodomegalias em abdome e tórax. A citogenética mostrou t(11;18)(q21;q21). Com relação à principal hipótese diagnóstica, pode-se afirmar que:
(A) A inflamação crônica causada pelo H. Pylori é crucial para a evolução desta neoplasia.
(B) O tratamento de erradicação de H. Pylori, neste caso, está associado a uma ótima resposta terapêutica.
(C) Há alta probabilidade de transformação para um linfoma difuso agressivo pelo tipo de translocação apresentada.
(D) A taxa de resposta à primeira linha de tratamento é alta, especialmente pela presença da translocação indicada
(A) A inflamação crônica causada pelo H. Pylori é crucial para a evolução desta neoplasia
Trata-se de um paciente idoso com quadro prévio de dispepsia e evidencia de infiltração gástrica de tecido linfoide caracterizado por linfócitos B (CD20+ e CD79a+), com perfil CD5- e CD10-.
Dentre os diagnósticos diferenciais de doenças linfoproliferativas CD5- e CD10- temos 3 principais hipóteses:
- Linfoma de zona Marginal
- Linfoma linfoplasmocítico (Walderstrom)
- Tricoleucemia
O mais compatível com esse quadro é o linfoma de zona marginal extranodal (MALT) de acometimento gástrico. O linfoma de zona marginal pode ser dividido em:
- Linfoma de zona marginal nodal
- Linfoma de zona marginal extranodal
- Linfoma de zona marginal esplênico
Dentre esses 3 subtipos, o linfoma de zona marginal extranodal é o mais comum, compreendendo 2/3 dos casos e pode surgir em qualquer local, geralmente no contexto de estimulação antigênica crônica por infecções ou doenças autoimunes. O estomago é o sítio mais atingido (MALT - Mucosa associated limphoid tissue), seguido de região periorbitária e glandulas submandibulares.
Essa entidade é uma doença linfoproliferativa com comportamento indolente e não é comum a transformação para linfomas agressivos (LETRA C INCORRETA).
No caso de MALT gástrico é clássica a associação com infecção crônica pelo H. pylori (LETRA A CORRETA). Essa relação pode ser demonstrada pela IHQ, sorologia, teste da urease ou antígeno nas fezes. Além dessa evidencia, é importante nesses pacientes a pesquisa de t(11;18) que é util em identificar pacientes com MALT gástrico que tem pouca probabilidade de responder a terapia com antibioticos - LETRAS B e D INCORRETAS.
O tratamento empírico para H. pylori deve ser realizado nesses pacientes e é parte fundamental no tratamento, independente do estadiamento. Inclusive um trial de tratamento com antibióticos pode ser realizado mesmo que os testes sejam negativos para presença de H. pylori ou mesmo se o paciente apresentar a t(11;18) que prevê piores taxas de resposta.
Geralmente indica-se um tratamento triplo (IBP por 4 semanas e Amoxicilina + Claritromicina por 10-14 dias). Após 5 semanas e 2 semanas do término do IBP devemos avaliar a resposta através do teste da urease ou antígeno nas fezes, objetivando a erradicação do H. pylori.
No caso de persistencia outro ciclo de antibióticos podem ser tentados em conjunto com IBP.
Em pacientes com doença localizada (I/II) como parece ser o caso do paciente, o tratamento com antibióticos é capaz de levar a remissões prolongadas. O ideal é repetir uma EDA com 3-6 meses após o tratamento para reavaliação e nova pesquisa por H. pylori. Caso o paciente apresente lesão residual mas assintomático, basta monitorização com EDA e biópsia a cada 3-6 meses. Se sintomático, IFRT é uma opção eficaz.
No caso de pacientes com doença avançada (III/IV), se após o tratamento de H. pylori o paciente permanecer sintomático, opções incluem R-Clorambucil, R-Benda, R2 ou rituximab monoterapia.
Qual a porcentagem de acometimento ocular nos pacientes com linfoma primário de SNC?
15-25%
Podem acometer isoladamente ou junto de acometimento cerebral. Além disso, pode ser um local de recaída em pacientes que tinham acometimento em outro lugar do SNC.
O linfoma primário vitreorretiniano refere ao subgrupo de pacientes com LPSNC que apresentam acometimento isolado ocular. Essa apresentação contabliza aproximadamente 5% dos casos de LPSNC. Em geral o acometimento é bilateral
O acometimento ocular consiste em infiltração celular do humor vítreo. As células também podem infiltrar a retina e causar áreas de deslocamento focal. Infiltração de nervo óptico é rara.
Os sintomas mais comuns de acometimento ocular são:
- Escotomas (comumente confundidos com uveite)
- Visão turva (pela infiltração vitrea)
Em geral a acuidade visual é preservada, a não ser que haja infiltração macular.
Geralmente esses pacientes com acometimento ocular isolado são oligossintomáticos. Além disso, muitos são incorretamente diagnosticados com uveíte e o uso de corticoides pode abrandar a apresentação clínica, atrasando o diagnóstico.
A avaliação do humor vítreo pela lampada de fenda é necessário para identificar a infiltração celular.
Em pacientes com possível envolvimento vitrorretiniano, imagens como a angiografia com fluoresceína e TC com coerência optica são usadas por oftalmologistas para suplementar o exame de lamina de fenda e auxiliar no diagnóstico diferencial, além de definir o compartimento de acometimento.
Qual o melhor exame de imagem para identificar lesões de linfoma primário de SNC e como elas costumam se apresentar?
RM de crânio com constraste é o exame mais sensível e infomativo de imagem para pacientes com LPSNC com acometimento cerebral
A TC com contraste pode ajudar a idenficar lesões em pacientes com contraindicações para RM, mas não demonstram a mesma qualidade.
As lesões costumam ter captação hipointensa em T1 e hiperintensa em T2 ou FLAIR.
As lesões são tipicamente irregulares, com captação homogenea de gadolíneo, principalmente em pacientes imunocompetentes. Edema peritumoral pode ser visto. Ocasionalmente também podemos ver captação leptomeningea.
No caso de pacientes imunocomprometidos, podemos observar multiplas lesões com captação anelar de contraste, com sangramento e necrose
