LMC Flashcards
- Um homem de 52 anos com LMC vem para avaliação por causa de dispneia há um mes. Ele foi diagnosticado com LMC fase crônica um ano atras e começou tratamento com Dasatinib. Ele tem sido aderente ao tratamento. Ele também tem histórico de HAS e faz uso de HCTZ. Nunca fumou. Ele atingiu resposta molecular nos últimos exames. Qual dos seguintes é a causa mais provável para a dispneia desse paciente?
A) IC
B) Derrame pleural
C) Pneumocistose
D) TEP
E) Hipertensão pulmonar
B) Derrame pleural
Comentário:
Uma grande toxicidade do tratamento com dasatinib é o desenvolvimento de derrame pleural (“derrametinib” ou “dasaguatinib”). No estudo DASISION, até 28% dos pacientes desenvolveram derrame pleural, embora maioria fossem levem. Dasatinib também pode casusar hipertensão pulmonar, e assim como outros ITKs, pode trazer complicações cardiovasculares (incidencia < 3%). Imunossupressão é improvável e profilaxia de PCP não é necessária.
References
Cortes JE, Jimenez CA, Mauro MJ, et al. Pleural effusion in dasatinib-treated patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: identification and management. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(2):78-82.
Cortes JE, Jimenez CA, Mauro MJ, Geyer A, Pinilla-Ibarz J, Smith BD. Pleural effusion in dasatinib-treated patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: identification and management. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(2):78-82.
Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naïve chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333-2340.
Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30:1648-1671.
- Um homem de 47 anos com LMC vem para avaliação de rotina. Ele foi diagnostica há 2 anos com LM<C fase crônica e vem usando dasatinib 100mg/dia/ Tem uma boa tolerância ao dasatinib e tem sido aderente. Três meses após o diagnostico ele atingiu remissão hematológicas completa. Os níveis de BCR-ABL são os seguintes:
O hemograma permanece normal. Sequencialmente do DNA complementar do BCR-ABL (cDNA) mostra aquisição de mutação do T315I. Qual dos seguintes é a escolha de tratamento mais apropriada para esse paciente?
A) Bosutinib
B) Imatinib
C) Nilotinib
D) Ponatinib
E) Aumentar dasatinib para 140mg
D) Ponatinib
Comentário: Mutação T315I altera o local de ligação o ITK reduz a eficácia de imatinib, dasatinib, nilotinib e bosutinibj. Ponatinib mantem a sua habilidade de se ligar e inibir BCR-ABL1 apesar da presença de mutação do T315I. Omacetaxina também é ativa em LMC com T315I, no entanto é aprovado para uso após falha de 2 ITKs e estudo fase 2 sugere eficácia menor que relatado pelo ponatinib.
Reference
Molica M, Scalzulli E, Colafigli G, et al. Insights into the optimal use of ponatinib in patients with chronic phase chronic myeloid leukaemia. Ther Adv Hematol. 2019: 1-14.
- Um homem de 45 anos é encaminhado para avaliação por causa de uma historia de um mes de diminuição do apetite e saciedade precoce. Ele também vem apresentando sudorese noturna e febre baixa. Ao exame físico, não apresenta esplenomegalia. Estudos laboratoriais estão anexos.
MO mostra celularidade de 100%.
Citogenetica de MO mostra 46XX com t(9;22). Tratamento com hidroxiureia, rasburicase e alopurinol é iniciado.
Qual das seguintes medicações NÃO é iniciada como tratamento inicial nesse paciente?
A) Bosutinib
B) Dasatinib
C) Imatinib
D) Nilotinib
E) Ponatinib
E) Ponatinib
Comentários:
O paciente tem LMC fase crônica. Ponatinib não é aprovado para tratamento inicial em pacientes com LMC. Todas as outras opções são aceitáveis. O paciente tem um score Sokal baixo baseado na idade, plaquetas, tamanho de baço e percentagem de blastos. Pacientes com Sokal mais alto tem melhores prognostico quando tratados inicialmente com ITK de segunda geração.
Reference
Kahl KL. FDA approves ponatinib to treat adult patients with resistant/intolerant chronic-phase CML. Cancer Network. 18 December 2020. Available at: www.cancernetwork.com/view/fda-approves-ponatinib-to-treat-adult-patients-with-resistant-intolerant-chronic-
phase-cml. Accessed 14 November 2021.
- Uma mulher de 35 anos com LMC e 6 semanas de gestação deseja manter a gestação. Ela foi diagnosticada com LMC fase crônica há um ano e atingiu MMR3,5 com nilotinib. Qual dos seguintes é a recomendação mais apropriada para o tratamento dessa paciente durante a gestação?
A) Continuar nilotinib
B) Mudar para dasatinib
C) Mudar para imatinib
D) Mudar para interferon
E) Mudar para ponatinib
D) Mudar para interferon
Comentário:
Todos os ITKs tem potencial efeito teratogenico e devem ser evitados precocemente na gestação. Descontinuação de nilotinib é recomendado apenas em pacientes que atingiram remissão mais profunda e a mantiveram por pelo menos 2 anos. Interferon, embora não curativo, não atravessa a placenta, e deve manter a LMC sob controle até o paciente poder retornar ITK no por parto.
Reference
Bhandari A, Rolen K, Shah BK. Management of chronic myelogenous leukemia in pregnancy. Anticancer Res. 2015;35(1):1-11.
Um homem de 50 anos é encaminhado para avaliação por causa de historia de sudorese noturna e saciedade precoce há 3 meses. Ao exame fisico, a ponta do baco é palpável a 10cm do rebordo costal. Os exames são o seguinte;
Avaliação da MO mostra celularidade de 100% com maturação mieloide normal> Analise citogenética mostra 46 XY com t(9;22). Qual das seguintes alteraçoes laboratoriais nesse paciente indica que ele tem uma LMC fase acelerada?
A) Contagem basofilos
B) Contagem blastos
C) Leucocitos
D) Plaquetas
E) Nenhum
E) Nenhum
Comentarios:
Esse paciente tem LMC fase crônica. O critério para LMC acelerada varia dentre ELN, WHO, CIBMTR e MDACC. No entanto, todos requerem pelo menos um dos seguintes critérios:
- Blastos < 10%
- Basofilia > 20%
- Trombocitose > 1.000.000
- Não responder a terapia
- Esplenomegalia sem melhora com terapia
- Alterações cromossômicas adicionais
Embora esse paciente preencha critério para Sokal de alto risco, ele não preenche critério para fase acelerada.
- Uma mulher de 53 anos de idade com LMC fase crônica vem para avaliação. Ela vem sendo tratada com nilotinib pelos últimos 5 anos e gostaria de parar de tomar seu ITK. Exame fisico normal e hemograma normal. Teste molecular com RT-PCR mostra BCR-ABL de 0,1%IS que se permaneceu estável nos últimos 2 anos. Para guiar a decisão de para nilotinib, qual dos seguintes é a maior resposta atingida por esse paciente?
A) Resposta citogenetica completa
B) Resposta citogenetica miro
C) Resposta molecular maior (MMR) 3.0
D) MMR 3.5
E) MMR 4.0
C) Resposta molecular maior (MMR) 3.0
Comentário:
Esse paciente atingiu uma redução de 3-log no transcrito abaixo de 100%, definido como resposta molecular maior 3.0 (MMR 3.0). Uma MMR de 3.5 seria um transcrito abaixo de 0,031%. Uma MMR 4.0 seria menor que 0,01%. Embora pacientes com MMR 3.0 tenham taxas de sobrevida comparáveis-vos aqueles com respostas moleculares mais profundas, maioria dos estudos avaliando pacientes que pararam de tomar ITK tinham como requisito uma MMR de 4 ou mais profunda. Dessa forma, os dados indicam que a LMC dessa paciente iria persistir se ela parasse o ITK.
Reference
Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966-984.
- Uma mulher de 36 anos com LMC vem para discussão de opções de tratamento. Ela vinha sendo tratada com nilotinib e atingiu uma MMR > 4,5 por 3 anos, sendo descontinuado o tratamento com ITK. Ela vem sendo mantida sob observação depois de parar o ITK há 2 anos. Os seus níveis de BCR-ABL são os seguintes:
Qual dos seguintes é o próximo passo mais adequado no tratamento deste paciente?
A) TMO alogênico
B) Reiniciar nilotinib
C) Começar dasatiib
D) Começar interferon
E) Observação apenas
E) Observação apenas
Comentarios:
Embora os níveis de trasncritos estejam aumentando lentamente, eles permanecem abaixo de MMR 3 e atualmente permanece abaixo de MMR 4,5. O critério para reiniciar ITK pelo ultimo guideloine da ELN é aumentar o nível de transcrito para uma MMR 3.0.
(HIAE 2022) Masculino, 64 anos, em seguimento de LMC há 10 anos com resposta molecular maior ao ITK de perimira linha e primeira geração há 9 anos. Paciente vai a consulta para avaliar suspensão do tratamento por decisão compartilhada. Para suspensão do tratamento nessa situação é necessário:
(A) Concordar com monitoramento molecular bimensal nos primeiros 12 meses e trimestralmente a partir de então indefinidamente, baseado no NCCN
(B) Saber que uma perda de resposta molecular (MMR; BCR-ABL1 > 1%IS) é estabelecida como gatilho para reiniciar a terapia
(C) Estar em remissão molecular maior (MR4.5) há no mínimo 4 anos
(D) Aprofundar resposta com ITK de 2 ou 3 geração por 1-2 anos e, então, suspender a medicação
(B) Saber que uma perda de resposta molecular (MMR; BCR-ABL1 > 1%IS) é estabelecida como gatilho para reiniciar a terapia
Pacientes podem buscar uma remissão livre de tratamento, seja por efeitos colaterais de ITK, toxicidade, conveniência ou desejo de gestação.
Aproximadamente metade dos pacientes que preenchem critérios para descontinuação de ITK mantem uma remissão duradoura sem ITK.
Os critérios exigidos são:
- Idade > 18 anos
- Uso confiável e correto de ITK por mais de 3 anos
- Sem resistencia documentada por ITK de 2 geração que necessitou troca para outro agente
- Evidencia anterior de transcrito BCR-ABL confiável
- Reposta molecular estável (MR4; BCR-ABL1 < 0,01% IS) por mais de 2 anos, documentado por pelo menos.4 testes separados por 3 meses cada - Letra C incorreta
O monitoramento é feito mensalmente nos primeiros 6 meses por qPCR BCR-ABL e posteriormente bimensal nos próximos 18 meses (letra A incorreta)
Os pacientes que apresentam perda de MR3 (MMR) - BCR-ABL < 1% indica repetir o exame e se persistente, retornar o tratamento
Quais são os critérios de LMC fase acelerada?
WHO
- Blastos SP ou MO: 10-19%
- Basófilos > 20%
- Plaquetas < 100.000 não atribuível ao tratamento ou > 1.000.000 não controladas com tratamento
- Geralmente associado a alterações cromossômicas adicionais durante o tratamento
- Leucocitose e esplenomegalia descontroladas
ELN
- Blastos + Promielocitos em SP ou MO > 30% (com menos de 30% de blastos)
- Basófilos > 20%
- Plaquetas < 100.000 não atribuível ao tratamento
Quais os critérios de LMC crise blástica?
WHO
- Blastos > 20% SP ou MO
- Infiltração extramedular (exceto baço)
ELN
- Blastos > 30% SP ou MO
- Infiltração extramedular (exceto baço)
Descreva 5 achados que sugerem pior prognóstico em pacientes com crise plástica de LMC?
- > 50% de blastos circulantes
- Plaquetose descontrolada
- Doença extramedular
- Curta duração de fase crônica
- Resposta insatisfatória a terapia inicial
Quando considerar ITK de segunda geração em primeira linha no tratamento de LMC fase crônica?
Duas principais situações:
- Pacientes com maior risco de progressão (Sokal alto ou alterações citogenéticas adicionais ao diagnóstico)
- Mulheres jovens que podem querer respostas profundas mais rápido com planejamento de suspender ITK e engravidar
Racional:
Follow up mais duradouros de ITK de segunda geração em primeira linha de pacientes com LMC fase crônica não mostrou diferença em OS ou PFS comparado com imatinib nesse cenário. Apesar disso, ITK de segunda geração em primeira linha trazem benefício de menor resistência, menor progressão para fase acelerada ou crise blástica e MMR mais rapidamente.
Mesmo com esses benefícios, devemos considerar o perfil de toxicidade dos ITK de segunda geração e que imatinib é uma opção segura e eficaz. Dessa forma, em algumas situações específicas que devemos considerar ITK de 2 geração em primeira linha (situações descritas acima)
Descreva os critérios de resposta hematológica completa (CHR) de pacientes com LMC em tratamento com ITK
**RESOLUÇÃO DE SINAIS E SINTOMAS DA DOENÇA”
- Resolução esplenomegalia
- Leuco < 10.000 sem formas imaturas
- Plaquetas < 450.000
Defina os critérios de resposta citogenética de pacientes com LMC em tratamento com ITK
- CCyR
- PCyR
- MCyR
- mCyR
- Complete Cytogenetic Response (CCyR): Ausência de metáteses analisadas com Ph+ (equivalente a BCR::ABL < 1%)
- Partial Cytogenetic Response (PCyR): 1-35% das metáteses com Ph+
- Major Cytogenetic Response (MCyR): 0-35% das metáteses com Ph+ (PCyR + CCyR)
- Minor Cytogenetic Response (mCyR): >35% das metáteses com Ph+
Defina os critérios de reposta molecular maior e respostas moleculares profundas em pacientes com LMC em tratamento com ITK
- MMR (MR3)
- MR4
- MR4.5
- As respostas moleculares são referentes a razão do BCR::ABL em relação ao gene controle (geralmente ABL)
- A coleta pode ser feita em SP (ao contrário de resposta citogenética que é avaliada por cariótipo e estudo medular)
- Major Molecular Response MMR (MR3): BCR::ABL< 0,1% IS
- MR4: BCR::ABL < 0,01% IS
- MR4.5: BCR::ABL < 0,0032% IS
Mulher, 68 anos, portadora de LMC, em segunda linha terapêutica devido a falha de resposta com uso de Imatinib. Procura atendimento devido dor e redução de temperatura em membro inferior direito (mostrado abaixo). Quais TKIs estão MAIS relacionados a este efeito adverso?
(A) Bosutinib e Nilotinib
(B) Dasatinib e Ponatinib
(C) Nilotinib e Dasatinib
(D) Ponatinib e Nilotinib
(D) Ponatinib e Nilotinib
O uso de Ponatinib e Nilotinib (em segundo lugar) está associado à ocorrência de eventos vasculares como AVC, IAM e doença arterial periférica.
O mecanismo está relacionado à inibição de outras enzimas tirosina quinase associadas à regulação da função plaquetária e do endotélio vascular.
Portanto, devem ser evitados, sempre que possível, em pacientes com fatores de risco adicionais para essas complicações.
Apesar de sua potência e resistência à mutação T315I, o uso de Ponatinib em primeira linha para tratamento de LMC NÃO foi autorizado devido à alta taxa de eventos arteriais (até 30%).
Durante o tratamento com esses agentes, deve-se monitorizar regularmente o pulso em extremidades por meio do índice tornozelo-braquial e controlar fatores de risco modificáveis como hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, diabetes e tabagismo.
Key Points:
- O uso de Ponatinib e Nilotinib está associado a eventos vasculares;
- Recomenda-se o controle rigoroso dos fatores de risco modificáveis durante o tratamento.
Referências:
- Schiffer CA, et al. Overview of the treatment of chronic myeloid leukemia. Uptodate. 2020.
- Merkulova A, et al. Ponatinib treatment promotes arterial thrombosis and hyperactive platelets. Blood Adv. 2019.
- Hamadi A, et al. Ponatinib Tyrosine Kinase Inhibitor Induces a Thromboinflammatory Response. Thromb Haemost. 2019.
